Halaman 1

ARTHRITIS & RHEUMATOLOGI

Vol. 67, No. 7, Juli 2015, hlm. 1848–1857
DOI 10.1002 / art.39108
V C 2015, American College of Rheumatology

Uji Acak, Double-Blind, Controlled-Controlled of the

Efek Vitamin D 3 pada Interferon Signature pada Pasien
Dengan Systemic Lupus Erythematosus
Cynthia Aranow, 1 Diane L. Kamen, 2 Maria Dall'Era, 3 Elena M. Massarotti, 4
Meggan C. Mackay, 1 Fotios Koumpouras, 5 Andreea Coca, 6 W. Winn Chatham, 7
Megan EB Clowse, 8 Lisa G. Criscione-Schreiber, 8 Sherri Callahan, 9 Ellen A. Goldmuntz, 9
Lynette Keyes-Elstein, 10 Michaela Oswald, 1 Peter K. Gregersen, 1 dan Betty Diamond 1
Objektif. Vitamin D memodulasi kekebalan tubuh
respon dan menghalangi induksi sinyal interferon (IFN)
mendatangi serum sistemik lupus erythematosus (SLE). Ini
Penelitian dilakukan untuk menyelidiki efek vitamin D
suplementasi pada tanda tangan IFN pada pasien dengan SLE.
Metode Pasien SLE (n 5 57) dengan stabil, tidak aktif
penyakit tive, serum 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) level
£ 20 ng / ml, DNA anti-untai ganda yang ditinggikan
tingkat tubuh, dan tanda tangan IFN (sebagaimana ditentukan oleh
mengukur tingkat ekspresi 3 gen respons IFN)
secara acak menjadi 12 minggu double-blind, plasebo-
uji coba terkontrol vitamin D 3 pada dosis 2.000 IU atau 4.000
IU. Respons tanda tangan IFN didefinisikan sebagai pengurangan 50%
tion dalam ekspresi 1 dari 3 gen atau pengurangan 25%
dalam ekspresi 2 dari 3 gen. Aktivitas penyakit,
efek samping, dan efek endokrin dinilai.
Hasil. Karakteristik dasar pasien di
3 kelompok perlakuan (plasebo, dosis rendah vitamin D 3 , atau
dosis tinggi vitamin D 3 ) adalah serupa. Replesi 25 (OH) D
(yaitu, level ‡ 30 ng / ml) tidak diamati di salah satu
pasien yang menerima plasebo, sementara kenyang itu
diamati pada 16 dari 33 pasien yang menerima vitamin D 3 . Per-
persentase pasien dengan respons tanda tangan IFN tidak
berbeda di antara kelompok perlakuan. Apalagi tidak ada
perbedaan dalam persentase pasien dengan tanda IFN
tanggapan yang jelas antara mereka yang tetap defisiensi vitamin D
cient dan mereka yang menunjukkan peningkatan vitamin D.
Analisis microarray modular dari sebagian pasien
(n 5 40) tidak mengungkapkan perubahan dari baseline dalam mod
ules (termasuk modul yang dapat diinduksi IFN) di salah satu
kelompok perlakuan, dan tidak ada perbedaan ekspresi
ditemukan antara pasien yang menunjukkan penggantian vitamin D
dan pasien yang kekurangan vitamin D secara terus-menerus.
Vitamin D 3 ditoleransi dengan baik, dan tidak ada keamanan
keprihatinan.
Kesimpulan. Suplementasi vitamin D 3 hingga
4.000 IU setiap hari aman dan ditoleransi dengan baik tetapi gagal
mengurangi tanda tangan IFN pada SLE yang kekurangan vitamin D
pasien. Level 25 (OH) D yang lebih tinggi dipertahankan lebih lama
Durasi mungkin diperlukan untuk mempengaruhi hasil imunologis.
Vitamin D dikonversi secara enzimatis ke hormon
mone 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 [OH] 2 D), yang
memiliki efek yang diketahui pada homeostasis kalsium dan tulang.
Identifikasi ClinicalTrials.gov: NCT00710021.
Didukung oleh Pusat Keunggulan Autoimunitas (hibah
U19-AI-056363 dan U19-AI-0563626), sebuah konsorsium yang didanai oleh
Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular, NIH. Tambahan
dukungan diberikan oleh NIH (National Center for Advancing)
Ilmu Penerjemahan memberikan UL1-TR-00165 ke Universitas Alabama
di Birmingham, Pusat Nasional untuk Sumber Daya Penelitian memberikan UL1-
RR-029882 ke Universitas Kedokteran Carolina Selatan, dan Nasional
Hibah Institute of Arthritis dan Musculoskeletal and Skin Diseases
K23-AR-052364 ke Universitas Kedokteran Carolina Selatan).
1 Cynthia Aranow, MD, Meggan C. Mackay, MD, Michaela

Oswald, PhD, Peter K. Gregersen, MD, Betty Diamond, MD: Fein-

stein Institute for Medical Research, Manhasset, New York; 2 Diane
L. Kamen, MD, MSCR: Universitas Kedokteran Carolina Selatan,
Charleston; 3 Maria Dall'Era, MD: University of California, San Fran-
cisco; 4 Elena M. Massarotti, MD: Brigham and Women's Hospital
dan Sekolah Kedokteran Harvard, Boston, Massachusetts; 5 Fotios Koum-
pouras, MD: Rumah Sakit Penn Barat, Pittsburgh, Pennsylvania;
6 Andreea Coca, MD: Universitas Rochester, Rochester, Baru

York; 7 W. Winn Chatham, MD: Universitas Alabama di Birming-

daging; 8 Megan EB Clowse, MD, MPH, Lisa G. Criscione-Schreiber,
MD: Pusat Medis Universitas Duke, Durham, Carolina Utara;
9 Sherri Callahan, RN, Ellen A. Goldmuntz, MD, PhD: Nasional

Institut Alergi dan Penyakit Menular, NIH, Bethesda,

Maryland; 10 Lynette Keyes-Elstein, DrPH: Sistem Federal Rho,
Chapel Hill, North Carolina.
Alamat korespondensi dengan Cynthia Aranow, MD, Feinstein
Institute for Medical Research, 350 Community Drive, Manhasset,
NY 11030. E-mail: caranow@nshs.edu.
Diserahkan untuk publikasi 3 Oktober 2014; diterima di
formulir revisi 5 Maret 2015.
1848

Halaman 2
Kehadiran reseptor vitamin D pada sel-sel kekebalan tubuh,
termasuk sel B, sel T, dan sel penyaji antigen,
telah mendorong penyelidikan ke dalam potensi imunologis
fungsi vitamin D. Sel-sel kekebalan ini mengekspresikan
enzim yang dibutuhkan untuk mengubah vitamin D menjadi biologinya
bentuk aktif aktif, 1,25 (OH) 2 D, bertindak dalam parakrin atau
cara autokrin di lingkungan imunologis lokal (1). Di
vitro, vitamin D memodulasi imun bawaan dan adaptif
tanggapan, menghambat proliferasi dan diferensiasi sel B,
dan menekan produksi imunoglobulin (2-5). Addi
pada akhirnya, ini mengurangi proliferasi sel T dan bergeser menjadi dewasa.
sel T menjauh dari fenotip Th1 atau Th17 menuju
Fenotip sel Th2 dan Treg (6). Mungkin juga menipiskan
ekspresi sitokin inflamasi yang diinduksi oleh
stimulasi reseptor seperti Toll 3 (TLR-3), TLR-4, dan
TLR-7 / TLR-8 (7).
Vitamin D juga membatasi diferensiasi dan
urasi sel dendritik (DC) (8). Pengamatan ini adalah
penting dalam konteks autoimunitas karena kekebalan
mendatang DC mempertahankan toleransi, sementara DC dewasa bisa
hadir antigen diri secara imunogenik. Serum
dari pasien dengan systemic lupus erythematosus (SLE)
mempromosikan pematangan DC, mungkin karena kebal
aktivasi kompleks TLR dan interferon-a yang berlebihan
(IFNa) aktivitas (9). Tanda tangan IFN (yaitu, kelebihan
penekanan gen yang diinduksi IFN) diamati pada; 50% dari
Pasien SLE dan lebih sering terdeteksi pada pasien
dengan penyakit aktif (10-13). Studi sebelumnya menunjukkan
onstrated peningkatan ekspresi gen yang diinduksi IFN di
sel-sel polimorfonuklear berasal dari kekurangan vitamin D
pasien dengan lupus (25-hydroxyvitamin D [25 (OH) D], 20)
ng / ml) dibandingkan dengan pasien dengan kadar normal
vitamin D ($ 30 ng / ml) (4) dan korelasi negatif
antara 25 (OH) D level dan plasma dan gen
ekspresi IFNa (14). Selain itu, transfer
tanda tangan IFN dilemahkan oleh vitamin D (15). Kita
berhipotesis bahwa kekurangan vitamin D pada pasien SLE
berkontribusi terhadap kelanjutan penyakit dan penderitaan
mempertahankan kehadiran berlebih dari IFN-diinduksi
gen. Studi percontohan label terbuka telah menunjukkan hal itu
suplemen vitamin D mengurangi tanda tangan IFN
pada 3 pasien dengan SLE (4). Karena itu kami prospektif
mengevaluasi efek suplementasi vitamin D (pada 2
dosis berbeda) pada tanda tangan IFN dalam vitamin, stabil
Penderita SLE yang defisiensi D secara acak, ganda
buta, uji klinis terkontrol plasebo.
PASIEN DAN METODE
Desain studi. Penelitian ini dirancang untuk menyelidiki
efek dari vitamin D 3 suplementasi pada IFNa-inducible
gen dalam SLE. Untuk penelitian ini, tanda tangan IFN ditentukan
ditambang berdasarkan level 3 gen yang diinduksi IFNa: MX1 (myxo-
resistensi virus 1; Hs00182073 m1), IFIT1 (diinduksi interferon
protein dengan tetratricopeptide mengulangi 1; Hs01675197 m1), dan
IFI44 (protein yang diinduksi interferon 44; Hs00197427m1). Sebuah
“Respons tanda tangan IFN” didefinisikan sebagai $ 50%
pengurangan ekspresi dasar 1 dari 3 gen atau a
Pengurangan $ 25% dalam ekspresi 2 dari 3 gen, dengan
ekspresi gen yang tersisa meningkat sebesar # 25%.
Ini adalah multicenter 12 minggu, acak, ganda
studi buta, terkontrol plasebo (ClinicalTrials.gov identifier:
NCT00710021). Dua penulis (CA dan DLK) dirancang
uji coba bekerja sama dengan tim pengembangan klinis di
Institut Nasional Alergi dan Penyakit Menular
(NIAID) dan Rho, yang mengelola pengumpulan dan kualitas data
mengendalikan dan melakukan analisis statistik. NIAID
Data Autoimun dan Dewan Pemantau Keamanan disediakan
pengawasan belajar. Pasien yang memenuhi syarat secara acak 1: 1: 1 hingga
menerima plasebo atau vitamin D 3 oral (BioTech Pharmacal) di
dosis harian 2.000 IU (kelompok perlakuan dosis rendah) atau 4.000
IU (kelompok perlakuan dosis tinggi) selama 12 minggu. Ekspresi gen-
Sion, kadar vitamin D, dan rasio kalsium terhadap kreatinin urin
diukur pada awal, minggu 6, dan minggu 12. Paratiroid
hormon (PTH) diukur pada awal dan minggu 12. Dis-
kemudahan kegiatan dinilai pada setiap kunjungan menggunakan Keselamatan
Estrogen dalam Penilaian Nasional Lupus Erythematosus
(SELENA) versi Systemic Lupus Erythematosus Dis-
kemudahan Activity Index (SLEDAI) (16), dimodifikasi untuk memungkinkan penggunaan a
rasio protein terhadap kreatinin (dalam spesimen urin spot) untuk esti
mation proteinuria, dan British Isles Lupus Assessment
Indeks Grup (BILAG) (17,18). Kejadian buruk dinilai
sepanjang penelitian.
Tujuan Tujuan utama adalah untuk mengeksplorasi
Dampak dari vitamin D 3 suplementasi pada ekspresi
IFNa-inducible gen, khususnya, apakah suplementasi
akan menginduksi respon tanda tangan IFN pada kekurangan vitamin D,
pasien SLE yang stabil secara klinis dengan tanda tangan IFN. Kami juga
mengevaluasi hubungan potensial antara 25 (OH) D level dan
respons tanda tangan IFN. Hubungan tambahan antara
25 (OH) D level dan titik akhir ekspresi gen sekunder (the
kehadiran tanda tangan IFN dan perubahan ekspresi
masing-masing gen yang diinduksi IFN) dan kelompok perlakuan
dieksplorasi.
Tujuan sekunder termasuk mengevaluasi dampak
vitamin D 3 pada aktivitas penyakit, tingkat komplemen, dan anti–
tingkat DNA ganda-untai (anti-dsDNA) dan menentukan
keamanan dan tolerabilitas terkait dengan vitamin D 3 suplemen.
Kriteria masuk. Pasien yang bertemu dengan American Col-
leg kriteria Rematologi untuk SLE (19) sebagaimana diperbarui pada tahun 1997
(20) dan yang berusia $ 18 tahun dan memiliki serum
25 (OH) D level # 20 ng / ml direkrut untuk penelitian ini. Itu
kehadiran tanda tangan IFN, didefinisikan sebagai ekspresi dari
1 dari 3 Gen yang diinduksi IFNa (MX1, IFIT1, atau IFI44) pada level $ 4
SD di atas rata-rata dalam kontrol normal atau ekspresi 2 dari
3 gen pada level .2 SD di atas rata-rata dalam kondisi normal
trol, diperlukan. Pasien memiliki penyakit yang stabil dan tidak aktif dengan a
skor # 4 pada SELENA – SLEDAI, dan mereka tidak bisa
memiliki skor BILAG A atau B dalam sistem organ apa pun, dengan
pengecualian sistem mukokutan (di mana skor BILAG
B diizinkan). Kriteria inklusi lainnya termasuk anti-dsDNA
positif dan penggunaan stabil imunosupresif latar belakang
obat-obatan; pasien tidak dapat menerima prednison pada dosis
usia $ 20 mg / hari.
UJI VITAMIN D 3 DI SLE
1849

Halaman 3
Pasien dikeluarkan jika mereka telah menerima vitamin
Suplemen D sebesar 0,800 IU setiap hari dalam 3 bulan pemutaran.
Pasien yang mengalami hiperkalsemia (kadar kalsium serum .10.4
mg / dl), hiperkalsiuria (rasio kalsium terhadap kreatinin urin
$ 0,8), riwayat batu ginjal, atau hiperparatiroidisme di
skrining dikeluarkan. Kriteria eksklusi terkait tambahan
termasuk keengganan untuk menghentikan penggunaan agen yang mengganggu
dengan penyerapan lemak, riwayat infeksi virus kronis, aktif
TBC, alanine aminotransferase atau aspartate aminotrans-
tingkat ferase $ 2 kali batas atas normal, dialisis, atau a
tingkat kreatinin, 1,5 mg / dl, pengobatan dengan agen biologis atau
dengan siklofosfamid dalam 3 bulan skrining, pengobatan
dengan rituximab dalam waktu 12 bulan skrining, kehamilan, lakta-
tion, pengobatan dengan digoxin, atau pengobatan dengan teriparatide
(Forteo).
Persetujuan penelitian ini diperoleh dari institusi
papan ulasan nasional dari setiap situs klinis, dan persetujuan tertulis
diperoleh dari semua peserta sebelum skrining studi.
Penilaian laboratorium. Penilaian laboratorium klinis
KASIH, termasuk skrining 25 (OH) D tingkat untuk menentukan
kelayakan studi, dilakukan oleh laboratorium lokal di masing-masing
situs studi. Pengukuran 25 (OH) D dan PTH untuk semua acak-
pasien yang telah dirawat dilakukan secara terpusat di Universitas Kedokteran
dari Carolina Selatan. Tingkat serum 25 (OH) D diukur menggunakan
radioimmunoassay (DiaSorin) seperti yang dijelaskan sebelumnya (21).
Konsentrasi PTH diukur dengan imunoradiometrik
pengujian (DiaSorin). Ekspresi MX1, IFIT1, IFI44, dan hypo-
xanthine guanine phosphoribosyltransferase (rumah tangga
gen) ditentukan dalam darah lengkap yang dikumpulkan dengan PAXgene
tabung, menggunakan reaksi berantai polimerase real-time (TaqMan
assay) di Institut Penelitian Medis Feinstein. Ekspresi-
Sion dari setiap gen yang diinduksi IFNa dihitung relatif terhadap hal itu
ekspresi rata-rata gen dalam satu set 20 subyek kontrol normal
yang tidak memiliki riwayat keluarga dengan penyakit autoimun, menggunakan
C perbandingan t metode (22).
Ekspresi gen juga ditentukan dengan menggunakan a
microarray modular dalam analisis post hoc dari subset 40
peserta studi yang dipilih secara acak dan kelompok kontrol dari 23
individu normal yang memiliki usia yang sama dan demo serupa
karakteristik grafis (23). 28 gen terkait kekebalan
modul ekspresi termasuk modul IFN, serta plasma
modul sel, garis turunan myeloid, dan peradangan. Kami menggunakan
Platform Illumina HT-12 v4. Modul asli ditentukan
ditambang pada platform Affymetrix; dengan demikian, probe Affymetrix
dipetakan ke probe Illumina melalui korespondensi mereka
Identifikasi gen Entrez.
Ukuran sampel dan analisis statistik. Ukuran sampel cal-
kation didasarkan pada asumsi 70% sinyal IFN
tingkat respon mendatang di kelompok yang menerima vitamin D 3 dan
tingkat respons # 25% pada kelompok plasebo. Dengan demikian, a
ukuran sampel 17 pada masing-masing kelompok perlakuan diperkirakan
memberikan daya 80% untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan antara
kelompok yang menerima plasebo dan kelompok yang menerima vitamin D 3 .
Ukuran sampel ditingkatkan menjadi 19 pasien per kelompok penelitian
menjelaskan potensi kehilangan pasien.
Uji pasti Fisher atau Cochran-Mantel-Haenszel
Tes digunakan untuk membandingkan hasil kategori antara
kelompok ment. Uji chi-square Pearson digunakan untuk mengevaluasi
hubungan antara 25 (OH) D status repletion dan kategori-
hasil akhir atau karakteristik dasar. Analisis varian
(ANOVA) atau analisis kovarians (ANCOVA) digunakan untuk
hasil yang berkelanjutan. Koefisien korelasi parsial Pearson
digunakan untuk menguji hubungan antara 25 (OH) D dan
Tingkat PTH.
Untuk menguji perubahan dalam ekspresi relatif dari
gen yang dapat diinduksi IFNa dari awal hingga 12 minggu, the
log 2 dari rasio ekspresi gen pada minggu ke 12
ekspresi gen pada awal dihitung untuk masing-masing
sabar. Nilai positif mewakili jumlah penggandaan
ekspresi gen dalam 12 minggu, sedangkan nilai-nilai negatif mewakili
jumlah separuh ekspresi. ANOVA atau ANCOVA
model digunakan untuk mengevaluasi hubungan antara
perubahan ekspresi gen dan kadar vitamin D, serta
hubungan antara perubahan dalam ekspresi gen dan pengobatan
kelompok ment.
Untuk analisis microarray modular, dimoderasi
t -test dari paket R / Bioconductor Limma pertama kali digunakan
untuk mengidentifikasi probe yang secara signifikan naik atau turun diatur
dalam kelompok tertentu dibandingkan dengan kelompok lain. Hypergeometrik
tes digunakan untuk menentukan signifikansi statistik
seluruh modul dalam daftar probe yang diatur naik atau turun yang diberikan
dan dari jumlah total probe pada chip.
HASIL
Seratus dua puluh lima pasien diperiksa
di 8 pusat antara 3 Desember 2008 dan 19 April,
2011, dan 57 dari mereka diacak untuk dimasukkan.
Tiga pasien tidak pernah menerima dosis media penelitian.
kation, dan dengan demikian, pop-up intention-to-treat (ITT) yang dimodifikasi
ulasi terdiri dari 54 pasien (7 di antaranya tidak memiliki
Gambar 1. Diagram alir yang menunjukkan disposisi pasien penelitian. Tiga
pasien dikeluarkan dari populasi yang termodifikasi untuk diobati (mITT)
karena mereka tidak pernah menerima dosis obat studi. Itu
analisis per-protokol (PP) termasuk 31 pasien, dengan perawatan keseluruhan
Kepatuhan 80-120% dan tidak ada penyimpangan protokol substantif.
Kriteria eksklusi adalah ketidakpatuhan (n5 6), sebuah interferon negatif
(IFN) tanda tangan pada awal (n5 7), minum obat terlarang di
baseline (n 5 3), peningkatan penggunaan obat imunosupresif
selama masa studi (n 5 5), atau data yang hilang pada tingkat vitamin D
(n5 2) atau status tanda tangan IFN (n 5 5) pada minggu ke 12.
1850
ARANOW ET AL

Halaman 4
tanda tangan IFN). Analisis per protokol disertakan
hanya 31 pasien (Gambar 1).
Karakteristik dasar. Karakter dasar
tics dari pasien dalam 3 kelompok perlakuan
serupa (Tabel 1). Berarti usia, kebiasaan tubuh, penyakit
durasi, dan aktivitas penyakit seimbang antara
kelompok perlakuan. Kadar serum 25 (OH) D terdiri dari
perumpamaan (rata-rata 6 SD 11.3 6 5.16, 11.8 6 4.79, dan 13.8
6 7,15 ng / ml untuk plasebo, dosis rendah, dan dosis tinggi
kelompok, masing-masing). Ekspresi IFN-diinduksi
gen tidak terlalu berbeda di ketiga kelompok
(Tabel 1).
Tabel 1.
Karakteristik dasar dari pasien SLE, berdasarkan kelompok pengobatan *
Placebo
(n 5 19)
Vitamin D dosis rendah 3
(n 5 17)
Vitamin D dosis tinggi 3
(n 5 18)
Seks, tidak. (%) Perempuan
18 (94.7)
17 (100)
16 (88.9)
Umur, berarti 6 tahun SD
38.7 6 12.27
36.5 6 10.90
38.3 6 12.88
Afrika Amerika, tidak (%)
8 (42.1)
11 (64.7)
10 (55.6)
Hispanik, tidak. (%)
5 (26.3)
1 (5.9)
2 (11.1)
BMI, berarti 6 SD kg / m 2
29.3 6 8.78
30.4 6 5.74
31.4 6 6.11
Serum 25 (OH) D, berarti 6 SD ng / ml
11.3 6 5.16
11.8 6 4.79
13.8 6 7.15
Durasi penyakit, berarti 6 tahun SD
10.9 6 7.77
10.7 6 7.75
8.7 6 5.97
Jumlah kriteria ACR terpenuhi, berarti 6 SD
5.4 6 1.34
5.5 6 1.12
5.8 6 1.25
Skor SELENA – SLEDAI, berarti 6 SD †
2.9 6 1.22
2.7 6 1.16
2.6 6 1.04
Skor BILAG Mucocutaneous dari B, no. (%)
2 (10.5)
0 (0)
2 (11.1)
Ekspresi gen yang diinduksi IFN ‡
IFI44 relatif terhadap normal, berarti 6 SD
(minimum, maksimum)
14.0 6 14.46 (0.50, 55.20)
16.0 6 13.74 (0.63, 57.81)
12.0 6 9.46 (1.03, 41.16)
IFI44 .2 SD di atas normal, tidak. (%)
13 (68.4)
14 (82.3)
12 (66.7)
IFIT1 relatif terhadap normal, berarti 6 SD
(minimum, maksimum)
36.5 6 39.78 (0.63, 137.19)
39.7 6 49.14 (2.73, 187.84)
27.1 6 23.49 (1.84, 94.79)
IFIT1 .2 SD di atas normal, tidak. (%)
17 (89.5)
16 (94.1)
16 (88.9)
MX1 relatif terhadap normal, berarti 6 SD
(minimum, maksimum)
12.1 6 12.85 (1.34, 55.59)
11.6 6 14.77 (1.04, 65.04)
10.4 6 9.37 (1.51, 43.92)
MX1 .2 SD di atas normal, tidak. (%)
15 (79.0)
15 (88.2)
15 (83.3)
* SLE 5 sistemik lupus erythematosus; BMI 5 indeks massa tubuh; 25 (OH) D 5 25-hydroxyvitamin D; ACR 5 American College of Rheumatology;
BILAG 5 Kelompok Penilai Lupus Kepulauan Inggris.
† Keamanan Estrogen pada versi Lupus Erythematosus National Assessment (SELENA) dari Penyakit Lupus Erythematosus Sistemik
Indeks Aktivitas (SLEDAI) telah dimodifikasi untuk memungkinkan penggunaan rasio protein terhadap kreatinin dalam sampel urin spot untuk estimasi proteinuria.
‡ Ekspresi gen yang diinduksi interferon (IFN) ditentukan dengan menggunakan reaksi rantai transkripsi-polimerase terbalik. Ekspresi relatif
tingkat dihitung dengan menggunakan C perbandingan t metode. Untuk setiap pasien, tingkat ekspresi setiap IFN sebuah - diinduksi gen dihitung relatif
untuk ekspresi rata-rata gen dalam satu set 20 kontrol normal; tingkat ekspresi pasien direpresentasikan ketika lipatan berubah dari kontrol normal.
Gambar 2. Kadar 25-hidroksivitamin D (25 [OH] D) serum dalam populasi niat-untuk-pengobatan yang dimodifikasi pada awal, minggu 6, dan minggu 12, oleh
Kelompok ment (plasebo, dosis rendah vitamin D 3 , atau dosis tinggi vitamin D 3 ). Nilai adalah rata-rata 6 SD.
UJI VITAMIN D 3 DI SLE
1851

Halaman 5
Kadar vitamin D. Tingkat rata-rata 25 (OH) D
meningkat dari waktu ke waktu pada pasien yang menerima vitamin D 3 dan
tetap stabil pada pasien yang menerima plasebo (Gambar 2).
Level sedikit lebih tinggi pada kelompok yang menerima 4.000
IU / hari dibandingkan dengan kelompok yang menerima 2.000 IU / hari,
walaupun perbedaan ini tidak signifikan. Replesion dari
25 (OH) D (didefinisikan sebagai level serum $ 30 ng / ml)
tidak diamati pada salah satu pasien dalam kelompok plasebo,
tetapi diamati pada 33% pasien dalam dosis rendah
kelompok dan 61% pasien dalam kelompok dosis tinggi di
Minggu 12 ( P 50,17 untuk dosis tinggi vitamin D 3 kelompok
versus kelompok dosis rendah dan P , 0,001 untuk kelompok yang dikumpulkan
kelompok vitamin D 3 versus plasebo). Tidak ada efek usia, ras,
atau indeks massa tubuh pada repletion 25 (OH) D ditemukan.
Namun, frekuensi repletion berkorelasi
dengan tingkat D 25 awal (OH) secara independen dari
min D 3 dosis. Replesion dicapai pada 22% pasien
dengan kadar awal 25 (OH) D, 10 ng / ml, 40% dengan
tingkat dasar 10-15 ng / ml, dan 83% dengan tingkat dasar
elemen 15-20 ng / ml ( P 50.029).
Tanggapan tanda tangan IFN. Pada minggu ke 12, 4 dari 19
pasien yang memakai plasebo dan 2 dari 17 pasien yang menggunakan low-
dosis vitamin D 3 yang hilang data ekspresi gen;
pasien-pasien ini dianggap bukan penanggap untuk
analisis utama dari respons tanda tangan IFN tetapi
dikeluarkan dari analisis sekunder. Oleh karena itu,
Analisis ondary dilakukan pada 48 pasien.
Dalam populasi ITT yang dimodifikasi, tidak ada
perbedaan signifikan dalam respons tanda tangan IFN di
minggu 12 (hasil utama) antara pasien menerima
ing plasebo dan pasien yang menerima vitamin D 3 (Tabel 2).
Respons tanda tangan IFN terlihat pada 37% pasien
pada kelompok plasebo, 24% pasien dalam dosis rendah
kelompok, dan 28% pasien dalam kelompok dosis tinggi. Dari
pasien yang menerima setiap vitamin D 3 , 26% memiliki sig- IFN
respons alami ( P 50,53 dibandingkan plasebo). Temuan serupa
ings diamati dalam analisis per-protokol.
Kadar serum 25 (OH) D tidak memiliki efek signifikan
pada respons tanda tangan IFN pada minggu ke 12 (Tabel 2). Sebuah
Respon tanda tangan IFN diamati pada 31% pasien
dengan level 25 (OH) D $ 30 ng / ml pada minggu ke 12 sebagai kombinasi
setara dengan 35% pasien dengan level 25 (OH) D, 30
ng / ml pada minggu ke 12 ( P 50.77). Temuan berdasarkan alternatif
titik potong tive adalah serupa; kami mengamati tanda IFN
tanggapan mendatang pada 32% pasien dengan level 25 (OH) D
$ 25 ng / ml dan pada 36% pasien dengan level, 25
ng / ml, serta pada 36% pasien dengan 25 (OH) D
level $ 20 ng / ml dan pada 29% pasien dengan level
, 20 ng / ml. Selanjutnya, setelah disesuaikan untuk baseline
level, tidak ada perbedaan signifikan dalam level rata-rata
25 (OH) D pada minggu 6 atau minggu 12 antara pasien dengan
dan mereka yang tanpa respons tanda tangan IFN pada minggu ke 12
( P 50,93 pada minggu 6 dan P 50,78 pada minggu 12, oleh
ANCOVA).
Data historis tentang keberadaan anti-Sm, RNP,
Antibodi Ro, atau La, yaitu protein pengikat RNA
(RBP), tersedia untuk 44 pasien dalam modifikasi
Populasi ITT. Meskipun proporsi responden
lebih rendah di antara pasien dengan riwayat antibodi
untuk setidaknya satu RBP dibandingkan dengan mereka yang tidak memilikinya
Meja 2.
Tanggapan tanda tangan IFN, oleh kelompok perlakuan dan tingkat 25 (OH) D pada minggu ke 12 *
Dari SLE
pasien
Tidak. (%)
dengan IFN
respons tanda tangan
Pengobatan
Populasi ITT yang dimodifikasi
Placebo
19
7 (37)
2.000 IU / hari vitamin D 3
17
4 (24)
4.000 IU / hari vitamin D 3
18
5 (28)
Vitamin D 3 yang terkumpul
35
9 (26)
Populasi per protokol
Placebo
9
4 (44)
2.000 IU / hari vitamin D 3
10
2 (20)
4.000 IU / hari vitamin D 3
12
4 (33)
Vitamin D 3 yang terkumpul
22
6 (27)
Tingkat serum 25 (OH) D pada minggu ke 12
, 30 ng / ml
31
11 (35)
$ 30 ng / ml
16
5 (31)
, 25 ng / ml
22
8 (36)
$ 25 ng / ml
25
8 (32)
, 20 ng / ml
14
4 (29)
$ 20 ng / ml
33
12 (36)
* IFN 5 interferon; 25 (OH) D 5 25-hydroxyvitamin D; SLE 5 lupus erythematosus sistemik; ITT 5
niat-untuk-mengobati.
1852
ARANOW ET AL

Halaman 6
sejarah (masing-masing 28% berbanding 50%), perbedaannya
secara statistik tidak signifikan.
Pasien diizinkan untuk mempertahankan dosis stabil
obat imunosupresif atau imunomodulator
diambil untuk SLE. Agen antimalaria diambil oleh 69%,
dan pasien ini 3,2 kali lebih mungkin untuk menunjukkan
respon tanda tangan IFN daripada pasien yang tidak mengambil
agen ini (42% berbanding 13%; P 50.057 menurut Fisher
uji). Glukokortikoid bersamaan diambil oleh 54% dari
pasien, dan 65% menggunakan imunosupresif bersamaan
agen (azathioprine, methotrexate, atau mycophenolate).
Tingkat respons pada mereka yang menggunakan agen bersamaan juga
tidak berbeda secara signifikan dari tingkat pada pasien yang melakukannya
tidak menggunakan agen bersamaan (27% dari pasien yang
menerima glukokortikoid versus 41% dari mereka yang melakukannya
tidak dan 31% pasien yang menerima immunosuppres-
sants versus 47% dari mereka yang tidak).
Tanda tangan IFN. Pada minggu ke 12, IFN menandatangani di
populasi ITT yang dimodifikasi bertahan di 79%, 94%,
dan 100% pasien dalam plasebo, dosis rendah, dan
masing-masing kelompok dosis tinggi ( P = 0,047, untuk plasebo
dibandingkan kelompok vitamin D yang dikumpulkan). Kegigihan
Tanda tangan IFN untuk durasi penelitian ini tidak sesuai
pengobatan dengan vitamin D 3 ; semua pasien dengan replikasi
tion dari 25 (OH) D memiliki tanda tangan IFN di kedua minggu 6
dan minggu 12.
IFN individu merupakan ekspresi gen yang tidak dapat diinduksi. Sana
tidak ada korelasi antara ekspresi individu
Gen yang diinduksi IFN pada awal dan level 25 (OH) D.
Untuk memeriksa perubahan ekspresi setiap IFN-
diinduksi gen, kami menggunakan log 2 dari rasio
ekspresi gen yang diinduksi IFN pada minggu ke 12 sampai
ekspresi pada awal (lihat Pasien dan Metode untuk
detail); tidak ada korelasi yang signifikan antara
perubahan dalam ekspresi gen yang diinduksi IFN individu
dan level 25 (OH) D pada minggu ke 12. Scatterplots menunjukkan tidak
bukti tren linier ke bawah; tidak ada
dominasi responden yang menerima vitamin D
suplemen di kuadran kanan bawah juga
nonresponders di kuadran kiri atas (Gambar 3).
Untuk lebih mengeksplorasi hubungan keduanya
perubahan ekspresi gen dan vitamin D 3 tingkat,
rasio ekspresi log 2 untuk gen individu juga
dimodelkan sebagai fungsi linear dari ekspresi gen awal
sion, tingkat 25 (OH) D pada minggu ke 12, pengobatan
kelompok, dan ekspresi gen dasar / kelompok perlakuan
interaksi. Tidak ada level 25 (OH) D pada minggu ke 12 juga
istilah interaksi secara signifikan berkorelasi dengan
perubahan ekspresi gen. Perubahan ekspresi gen-
Namun, sion secara signifikan berkorelasi dengan baseline
tingkat ekspresi. Selain itu, tidak ada signifikansi
tidak dapat perbedaan antara kelompok perlakuan untuk gen apa pun
setelah penyesuaian untuk level ekspresi dasar (Gbr-
ure 4). Model analog mengeksplorasi hubungan
antara perubahan ekspresi gen dan status repletion
tus pada minggu 12 tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara kelompok pasien yang mengalami
tion dari 25 (OH) D dan kelompok pasien yang tidak,
untuk gen apa pun, dengan atau tanpa penyesuaian untuk baseline
ekspresi (data tidak ditampilkan).
Analisis microarray. Ekspresi gen modular
analisis dilakukan pada messenger RNA (mRNA)
Gambar 3. Scatterplots menampilkan log 2 rasio MX1 (A) , IFIT1 (B) ,
dan ekspresi gen IFI44 (C) pada minggu ke 12 untuk ekspresi gen di
baseline sesuai dengan level serum 25-hydroxyvitamin D (25 [OH] D) di
minggu 12. Kelompok perlakuan dan status respons ditunjukkan untuk masing-masing
sabar.
UJI VITAMIN D 3 DI SLE
1853

Halaman 7
disiapkan dari 40 bagian studi yang dipilih secara acak
peserta (14 pasien dari kelompok plasebo, 11
dari kelompok dosis rendah, dan 15 dari kelompok dosis tinggi
kelompok) dan dalam 23 kontrol normal, pada awal dan pada 12
minggu (data tidak ditampilkan). Karakteristik subjek dalam
subset ini mirip dengan yang ada di populasi studi keseluruhan
ulasi. Kami menemukan perbedaan signifikan dalam modular
ekspresi antara sampel SLE yang dikumpulkan dan sampel
dari kontrol normal, dengan peningkatan ekspresi IFN,
peradangan, dan modul myeloid, dan menurun
ekspresi modul lain, termasuk modul sel T, di
sampel SLE dikumpulkan. Tidak ada perubahan dalam mod
ekspresi lar pada pasien SLE yang dikumpulkan dari awal hingga akhir
minggu 12 dan tidak ada perbedaan antara kelompok perlakuan,
dan tidak ada perbedaan signifikan dalam IFN-
modul yang diinduksi antara baseline dan minggu 12 dalam
kelompok perawatan apa pun. Perbandingan ekspresi gen di
minggu ke 12 pada pasien yang dikelompokkan berdasarkan level 25 (OH) D
(.30 ng / ml [n513] dibandingkan, 20 ng / ml [n510]) menunjukkan
tidak menunjukkan perbedaan signifikan dalam ekspresi modular,
termasuk dalam modul IFN, kecuali minimum
ubah dalam modul 2_11 (modul tak tentu) (18).
Aktivitas penyakit. Aktivitas penyakit diukur dengan
SELENA – SLEDAI stabil dari waktu ke waktu, tanpa sinyal
perbedaan nyata antara kelompok perlakuan setelah penyesuaian
ment untuk skor dasar. Selain itu, untuk sebagian besar pasien,
status antibodi anti-dsDNA (ditentukan di laboratorium lokal
tories) tidak berubah dari saat pemutaran menjadi satu minggu
12, dengan status hanya 2 pasien (keduanya dalam dosis tinggi
grup) bergeser dari positif ke negatif.
Pada minggu 12, tidak ada skor BILAG dari A atau B
diamati dalam sistem apa pun selain muskuloskeletal
dan sistem kardiorespirasi. Satu pasien di
kelompok dosis memiliki skor BILAG dari B dalam cardiorespir-
sistem teori, dan 3 pasien memiliki skor BILAG B di
sistem muskuloskeletal (1 dalam kelompok plasebo dan
2 dalam kelompok dosis tinggi). Empat pasien masuk
uji coba dengan skor BILAG B dalam sistem mukokutan
tem (2 dalam kelompok plasebo dan 2 dalam dosis tinggi
kelompok). Penyakit mococutaneous berfluktuasi selama tahun 2008
belajar, dan tidak ada saran bahwa vitamin D mendukung
plementasi menargetkan fitur mukokutan.
Hormon paratiroid. Tingkat PTH dan 25 (OH) D
Els pada minggu ke 12 berkorelasi terbalik. Setelah menyesuaikan-
Untuk tingkat baseline, perubahan PTH dari
baseline ke minggu 12 berkorelasi dengan perubahan dalam
level 25 (OH) D (r520.38, P 50.008).
Keamanan. Obat studi ditoleransi dengan baik. Itu
terjadinya efek samping seimbang antara
kelompok pengobatan, dengan 54 peristiwa buruk terjadi pada 15
pasien dalam kelompok plasebo, 49 peristiwa terjadi pada 16
pasien dalam kelompok dosis rendah, dan 68 kejadian terjadi
pada 15 pasien dalam kelompok dosis tinggi. Sepuluh merugikan
di antara 6 pasien (4 peristiwa dalam 2 pasien di RSUP
kelompok plasebo, 4 kejadian pada 2 pasien dalam dosis rendah
kelompok, dan 2 kejadian pada 2 pasien dalam kelompok dosis tinggi)
dikaitkan dengan toksisitas vitamin D yang diketahui; semua
ringan, dan tidak ada yang meminta penarikan dari
percobaan. Peristiwa ini termasuk 2 kasus hiperkalsemia pada
Selain keluhan gastrointestinal dan artralgia.
Gambar 4. Perubahan ekspresi masing-masing gen dari awal. Log 2 dari rasio ekspresi gen mewakili, jika positif, jumlah penggandaan
ekspresi gen dalam 12 minggu, sementara nilai-nilai negatif mewakili jumlah separuh ekspresi. Nilai adalah nilai tengah dan tingkat kepercayaan 95%
Interval, setelah penyesuaian untuk ekspresi gen awal. Nilai P ditentukan dengan analisis kovarians dan digunakan untuk perawatan secara keseluruhan
efek (2df) setelah penyesuaian untuk level ekspresi dasar.
1854
ARANOW ET AL

Halaman 8
Hiperkalsemia tingkat 1 terjadi pada 2 pasien (masing-masing dengan
kadar kalsium serum 10,3 mg / dl). Yang sesuai
kadar 25 (OH) D pada pasien ini adalah 20,8 dan 35,5
ng / ml. Tidak ada kejadian buruk serius yang dikaitkan dengan
obat studi, dan hiperkalsiuria tidak diamati. SEBUAH
penurunan jumlah neutrofil terkait dengan perubahan
grade dari baseline secara signifikan lebih besar di
kelompok dosis ( P 50,01 dibandingkan plasebo). Netral mutlak
nilai jumlah phil tidak jatuh di bawah 1.000 / mm 3 .
DISKUSI
Kekurangan vitamin D adalah kandidat yang menarik
faktor risiko lingkungan yang dapat dimodifikasi untuk peningkatan SLE
aktivitas dan kerentanan terhadap penyakit. Dalam banyak penelitian
pasien SLE di seluruh dunia, kekurangan vitamin D adalah
diamati lebih sering pada pasien daripada di
trols (24). Dalam kebanyakan studi, kadar 25 (OH) D berkorelasi
berbanding terbalik dengan aktivitas penyakit SLE. Bahkan di antara yang sebaliknya
individu yang sehat, kadar 25 (OH) D lebih rendah di antaranya
mereka yang antibodi antinuklear (ANA) positif sebagai
dikupas untuk mereka yang ANA negatif (25).
Kami meneliti dampak potensial dari vitamin D 3
suplemen pada overekspresi IFN-diinduksi
gen (tanda tangan IFN) pada pasien SLE dengan vitamin D
kekurangan, dan kami tidak mengamati perbedaan dalam IFN
respons tanda tangan setelah 12 minggu suplementasi dengan
vitamin D 3 dibandingkan dengan plasebo. Tanda tangan IFN
respon terjadi pada 37%, 24%, dan 28% pasien
menerima plasebo, 2.000 IU vitamin D 3 , atau 4.000 IU
vitamin D 3 setiap hari, masing-masing. Tanggapan tanda tangan IFN
dinilai dengan mengukur ekspresi 3 IFN-
gen diinduksi. Kami mendefinisikan respons yang bermakna sebagai a
Pengurangan 50% dalam 1 dari 3 gen atau pengurangan 25% dalam 2 dari
3 gen, asalkan tidak ada peningkatan yang signifikan dalam
ekspresi gen yang tersisa. Sejak awal
ekspresi setiap gen yang diinduksi IFN sangat
tinggi, dimungkinkan untuk memenuhi definisi sinyal IFN
respons alami dan masih mempertahankan tanda tangan IFN. Satu
penjelasan potensial karena kurangnya efek vitamin
D 3 pada respons tanda tangan IFN bisa menjadi definisi
yang kami gunakan, yang mengharuskan pengurangan sewenang-wenang dalam
persentase ekspresi gen dari awal (25% atau
50%). Namun, setelah penyesuaian untuk gen awal
ekspresi, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam individu
ekspresi genual jika dianalisis menggunakan metode non-kategorikal
ods, menegaskan kurangnya efek vitamin D pada
ekspresi berlebih IFN-inducible gen.
Penjelasan lain dari hasil kami berkaitan dengan
jumlah gen yang diinduksi IFN diselidiki. Kami mendefinisikan
tanda tangan IFN hanya menggunakan 3 gen yang dapat diinduksi IFN,
sedangkan sistem lain yang termasuk lebih banyak
gen telah digunakan dalam penelitian lain. Meskipun masing-masing
3 gen yang kami ukur telah berulang kali dilaporkan sebagai
gen yang diinduksi IFN, 3 gen ini tidak mewakili
keseluruhan tanda tangan IFN. Untuk menjelajahi
Karena definisi kami tentang tanda tangan IFN terlalu berlebihan
sempit, kami melakukan analisis post hoc (menggunakan mikroar
analisis ray) mRNA dari subset pasien studi.
Kami kembali menentukan bahwa tidak ada tambahan
vitamin D 3 atau mencapai level 25 (OH) D, 30 ng / ml
mengurangi ekspresi keseluruhan IFN-diinduksi
gen. Selain modul IFN, modul mikro
analisis sinar digunakan untuk memeriksa efek pengobatan
pada jalur lain dan garis keturunan sel yang dikenal sebagai abnormal-
mal di SLE. Vitamin D tidak berpengaruh pada ekspresi
gen dikelompokkan oleh modul sel myeloid, sel B, atau T.
Kami memeriksa respons tanda tangan IFN di semua
pasien acak dalam populasi ITT kami yang dimodifikasi.
Karena kami akhirnya tertarik pada efek biologis
vitamin D 3 , kami membandingkan respons tanda tangan IFN
pada pasien yang menunjukkan repletion 25 (OH) D ke a
tingkat $ 30 ng / ml dengan itu pada pasien yang tidak. Reple-
25 (OH) D secara mengejutkan jarang terjadi pada pasien
menerima rendah atau tinggi dosis vitamin D 3 . Namun,
quency dari respon tanda tangan IFN tidak secara statistik
berbeda antara pasien yang menunjukkan penuh
25 (OH) D ke tingkat yang terkait dengan kesehatan tulang dan
mereka yang tidak. Juga tidak ada korelasi antara
ekspresi gen individu dan 25 (OH) D level. Addi
pada awalnya, pemeriksaan ekspresi gen menggunakan modular
analisis microarray (dengan pasien yang dikelompokkan berdasarkan 25 [OH] D
status repletion) mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
ekspresi modular antara pasien dengan defisiensi persisten
kecakapan dan mereka yang penuh.
Meskipun respon tanda tangan IFN telah diamati
pada 24% dan 28% pasien yang menerima dosis rendah dan tinggi
suplemen dosis dengan vitamin D, masing-masing, ini
hasilnya tidak signifikan dibandingkan dengan plasebo. Itu
Tingkat respons tanda tangan IFN di antara pasien dalam
lengan cebo (37%) tidak terduga dan menunjukkan bahwa
variasi es dalam ekspresi gen yang diinduksi IFN
terjadi bahkan dalam pengaturan penyakit yang stabil secara klinis.
Ekspresi masing-masing gen yang diinduksi IFN tampaknya
berfluktuasi, tetapi karena levelnya tetap jauh di atas normal,
tanda tangan IFN tetap ada, konsisten dengan laporan sebelumnya
pada stabilitas tanda tangan IFN (26-28). Dari catatan, kita
mengamati bahwa respons tanda tangan IFN lebih mungkin
di antara pasien yang menerima hydroxychloroquine.
Karena pasien dalam penelitian kami memiliki penyakit minimal
aktivitas, kami tidak berharap melihat penurunan klinis
penyakit; tidak ada perbedaan signifikan yang diamati
kelompok perlakuan. Pasien diminta untuk menjadi anti-
antibodi dsDNA positif pada awal studi, dan antibodi
UJI VITAMIN D 3 DI SLE
1855

Halaman 9
titer tetap relatif stabil selama penelitian. Ini adalah
berbeda dengan temuan oleh Abou-Raya et al yang melaporkan
penurunan kecil tapi signifikan secara statistik pada penyakit
aktivitas pada pasien SLE yang diacak untuk menerima
2.000 IU vitamin D 3 hari dibandingkan dengan mereka yang
secara acak menerima plasebo (5). Anti-dsDNA
tingkat antibodi dan sitokin proinflamasi adalah signifikan
nificantly berkurang di antara pasien diberikan vitamin D 3 . Itu
durasi lebih lama dari persidangan Abou-Raya dibandingkan dengan
studi kami (12 bulan versus 12 minggu) dapat menjelaskan
perbedaan yang diamati antara studi ini.
Tidak ada sinyal keamanan yang menjadi perhatian selama kami
belajar. Hypercalciuria, indikator paling sensitif dari vita-
toksisitas min D, tidak terdeteksi pada peserta mana pun; hiper-
Kalsemia ringan dan jarang. Penurunan
neutrofil terlihat pada pasien dalam pengobatan 4.000 IU / hari
kelompok tidak terduga dan tidak terkait dengan efek samping
manifestasi klinis. Hasil ini belum pernah terjadi sebelumnya
dilaporkan bersamaan dengan suplemen vitamin D.
Level optimal 25 (OH) D untuk kesehatan tulang adalah
diyakini 30 ng / ml; Namun, tingkat optimal untuk
homeostasis imunologis tidak diketahui. Sedangkan 25 (OH) D
level $ 30 ng / ml dicapai pada 16 pasien, level $ 40
ng / ml dicapai hanya pada 3 pasien. Label terbuka
studi tentang vitamin D dalam SLE di mana 25 (OH) tingkat D
meningkat dari rata-rata 6SD dari 18,766,7 ng / ml pada basis-
baris ke 51.4614.1 ng / ml pada 2 bulan dan ke 41.5610 ng / ml
pada 6 bulan menunjukkan peningkatan naif CD41 T
sel dan sel Treg dengan penurunan efektor Th1, Th17
sel, sel B memori, dan antibodi anti-dsDNA (29).
Data ini menunjukkan bahwa kadar D (25) yang lebih tinggi mungkin
diperlukan, dan uji coba yang lebih lama menggunakan target memperlakukan
Pendekatan mungkin merupakan desain percobaan yang lebih tepat untuk
studi masa depan dari efek imunologi dari vitamin D 3 .
Temuan kami menunjukkan bahwa vitamin D 3 suplementasi
tion hingga 4.000 IU setiap hari selama 12 minggu aman dan sehat
ditoleransi tetapi tidak mengurangi ekspresi IFNa-
gen diinduksi di antara pasien dengan stabil, relatif
SLE tidak aktif secara klinis. Kami tidak dapat mengecualikan kemungkinan
bahwa dosis tinggi vitamin D 3 , pencapaian yang lebih tinggi
25 (OH) D level, dan / atau durasi yang lebih lama dari supplemen-
tasi akan menghasilkan pengurangan tanda tangan IFN.
PENGAKUAN
Kami mengakui almarhum Dr. Josiah Wedgwood, karena
Merly dari NIAID / NIH, untuk kepemimpinannya, bimbingan, dan
komitmen untuk proyek ini.
KONTRIBUSI PENULIS
Semua penulis terlibat dalam penyusunan artikel atau merevisinya
kritis untuk konten intelektual yang penting, dan semua penulis menyetujui
versi final yang akan diterbitkan. Aranow memiliki akses penuh ke semua
data dalam penelitian dan bertanggung jawab atas integritas
data dan keakuratan analisis data.
Mempelajari konsepsi dan desain . Aranow, Kamen, Callahan, Goldmuntz,
Keyes-Elstein, Gregersen, Diamond.
Akuisisi data . Aranow, Kamen, Dall'Era, Massarotti, Mackay,
Koumpouras, Coca, Chatham, Clowse, Criscione-Schreiber, Keyes-
Elstein, Gregersen.
Analisis dan interpretasi data . Aranow, Kamen, Massarotti,
Goldmuntz, Keyes-Elstein, Oswald, Gregersen, Diamond.
PENGUNGKAPAN TAMBAHAN
Penulis Keyes-Elstein adalah karyawan Rho Federal Sys-
tems, sebuah divisi dari Rho, sebuah organisasi penelitian kontrak.
REFERENSI
1. Adorini L, Penna G. Kontrol penyakit autoimun oleh
sistem endokrin vitamin D. Nat Clin Practise Rheumatol 2008; 4:
404-12.
2. Linker-Israel M, Elstner E, Klinenberg JR, Wallace DJ,
Koeffler HP. Vitamin D 3 dan analog sintetiknya menghambat
produksi imunoglobulin in vitro spontan oleh SLE-diturunkan
PBMC. Clin Immunol 2001; 99: 82-93.
3. Chen S, GP Sims, Chen XX, Gu YY, Chen S, Lipsky PE. Mod-
efek ulator dari 1,25-dihydroxyvitamin D 3 pada sel B manusia berbeda
fermentasi J Immunol 2007; 179: 1634–47
4. Aranow C. Vitamin D dan sistem kekebalan tubuh. J Investig Med
2011; 59: 881–6.
5. Abou-Raya A, Abou-Raya S, Helmii M. Pengaruh vitamin D
suplemen pada penanda inflamasi dan hemostatik dan
aktivitas penyakit pada pasien dengan systemic lupus erythematosus: a
uji coba terkontrol plasebo secara acak. J Rheumatol 2013; 40: 265-72.
6. Daniel C, Sartory NA, Zahn N, Radeke HH, Stein JM. Imun
pengobatan modulasi kolitis asam trinitrobenzene sulfonat
dengan calcitriol dikaitkan dengan perubahan T helper (Th) 1 /
Th17 ke Th2 dan profil sel T regulatori. J Pharmacol Exp
Ther 2008; 324: 23–33.
7. Ojaimi S, Skinner NA, Strauss BJ, Sundararajan V, Woolley I,
Visvanathan K. Kekurangan vitamin D berdampak pada ekspresi
Profil reseptor-2 tol dan profil sitokin: studi pendahuluan. J Terjemahan
Med 2013; 11: 176.
8. Piemonti L, Monti P, Sironi M, Fraticelli P, Leone BE, Dal Cin
E, dkk. Vitamin D3 memengaruhi diferensiasi, pematangan, dan
fungsi sel dendritik yang berasal monosit manusia. J Immunol
2000; 164: 4443–51
9. Blanco P, Palucka AK, Gill M, Pascual V, Banchereau J. Induc-
tion diferensiasi sel dendritik oleh IFN- a dalam sistemik lupus
erythematosus. Sains 2001; 294: 1540–3.
10. Baechler EC, Batliwalla FM, Karypis G, Gaffney PM, Ortmann
WA, Espe KJ, dkk. Tanda ekspresi gen yang diinduksi interferon
di sel-sel darah tepi pasien dengan lupus parah. Proc
Natl Acad Sci USA 2003; 100: 2610–5.
11. Kirou KA, Lee C, George S, Louca K, Peterson MG, Crow MK.
Aktivasi interferon sebuah jalur mengidentifikasi subkelompok
pasien lupus erythematosus sistemik dengan fitur serologis yang berbeda
penyakit dan penyakit aktif. Arthritis Rheum 2005; 52: 1491–503.
12. Kirou KA, Lee C, George S, Louca K, Papagiannis IG, Peterson
MG, dkk. Mengkoordinasikan berlebih dari interferon sebuah gen imbas
dalam lupus erythematosus sistemik. Arthritis Rheum 2004; 50: 3958-67.
13. Feng X, Wu H, Grossman JM, Hanvivadhanakul P, FitzGerald JD,
Park GS, dkk. Asosiasi peningkatan gen yang diinduksi interferon
ekspresi dengan aktivitas penyakit dan lupus nephritis pada pasien dengan
lupus erythematosus sistemik. Arthritis Rheum 2006; 54: 2951-62.
14. Mandal M, Tripathy R, Panda AK, Pattanaik SS, Dakua S,
Pradhan AK, et al. Kadar vitamin D dalam lupus sistemik India
pasien eritematosus: hubungan dengan indeks aktivitas penyakit
dan interferon a . Arthritis Res Ther 2014; 16: R49.
1856
ARANOW ET AL

Halaman 10
15. Ben-Zvi I, Aranow C, Mackay M, Stanevsky A, Kamen DL,
Marinescu LM, et al. Dampak vitamin D pada sel dendritik
berfungsi pada pasien dengan systemic lupus erythematosus. PLoS
Satu 2010; 5: e9193.
16. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, Grossman J, Hahn BH,
Sammaritano LR, dkk, untuk Pengadilan OC-SELENA. Gabungan
kontrasepsi oral pada wanita dengan lupus erythematosus sistemik.
N Engl J Med 2005; 353: 2550–8.
17. Hay EM, Bacon PA, Gordon C, Isenberg DA, Maddison P,
Snaith ML, etal. Indikasi BILAG: instrumen yang andal dan valid
untuk mengukur aktivitas penyakit klinis pada lupus erit sistemik
thematosus. QJ Med 1993; 86: 447–58.
18. Isenberg DA, Gordon C, untuk British Lsles Lupus Assessment
Kelompok. Dari BILAG hingga BLIPS - penilaian aktivitas penyakit di Indonesia
lupus masa lalu, sekarang dan masa depan. Lupus 2009; 9: 651–4
19. Tan EM, Cohen AS, Fries JF, Masi AT, McShane DJ,
Rothfield NF, dkk. 1982 revisi kriteria untuk klasifikasi
lupus erythematosus sistemik. Arthritis Rheum 1982; 25: 1271–7.
20. Hochberg MC, untuk Kriteria Diagnostik dan Terapi
Komite American College of Rheumatology. Memperbarui
American College of Rheumatology merevisi kriteria untuk
klasifikasi lupus erythematosus sistemik [surat]. Radang sendi
Rheum 1997; 40: 1725.
21. Hollis BW, Kamerud JQ, Selvaag SR, Lorenz JD, Napoli JL.
Penentuan status vitamin D oleh radioimmunoassay dengan
Pelacak berlabel 125I. Clin Chem 1993; 39: 529-33.
22. Livak KJ, Schmittgen TD. Analisis ekspresi gen relatif
data menggunakan PCR kuantitatif waktu nyata dan metode 2 2DDCt .
Metode 2001; 25: 402–8.
23. Chaussabel D, Quinn C, Shen J, Patel P, Glaser C, Baldwin N,
et al. Kerangka kerja analisis modular untuk studi genomik darah:
aplikasi untuk lupus erythematosus sistemik. Kekebalan 2008; 29:
150–64.
24. Kamen DL, Aranow C. Hubungan antara kekurangan vitamin D
dan lupus erythematosus sistemik. Curr Rheumatol Rep 2008;
10: 273–80.
25. Ritterhouse LL, Crowe SR, TB Niewold, Kamen DL, Macwana
SR, Roberts VC, dkk. Kekurangan vitamin D dikaitkan dengan
peningkatan respons autoimun pada individu sehat dan dalam
pasien dengan lupus erythematosus sistemik. Ann Rheum Dis
2011; 70: 1569–74.
26. MacDermott EJ, Cherian J, Santiago AG, Taimeh Z, Barillas-
Arias L, Crow MK, et al. Aktivasi jalur interferon tipe 1
memprediksi flare aktivitas penyakit di SLE [abstrak]. Radang sendi
Rheum 2008; 58: 3974–5.
27. Petri M, Singh S, Tesfasyone H, Dedrick R, Fry K, Lal P, dkk.
Ekspresi longitudinal dari gen responsif interferon tipe I di
lupus erythematosus sistemik. Lupus 2009; 18: 980–9.
28. Landolt-Marticorena C, Bonventi G, Lubovich A, Ferguson C,
Unnithan T, Su J, et al. Kurangnya hubungan antara
interferon sebuah tanda tangan dan perubahan longitudinal pada penyakit
aktivitas di lupus erythematosus sistemik. Ann Rheum Dis 2009;
68: 1440–6.
29. Terrier B, Derian N, Schoindre Y, Chaara W, Geri G, Zahr N,
et al. Pemulihan keseimbangan sel T regulator dan efektor dan
Homeostasis sel B pada pasien lupus erythematosus sistemik
melalui suplemen vitamin D. Arthritis Res Ther 2012; 14:
R221.
UJI VITAMIN D 3 DI SLE
1857