Anda di halaman 1dari 20

PENELITIAN ARTIKEL

Karakteristik dan prediktor 


untuk perdarahan 
gastrointestinal di antara 
pasien dewasa dengan infeksi 
virus dengue: Menekankan 
dampak dari penyakit 
komorbid yang ada. 
Wen-Chi Huang​1​, Ing-Kit Lee​1,2​*​, Yi- Chun Chen​1​, Ching-Yen
Tsai​1​, Jien-Wei Liu​1,2
1 ​Divisi Penyakit Menular, Departemen Penyakit Dalam, Rumah
Sakit Kaohsiung Chang Gung Memorial, Kaohsiung, Taiwan, ​2
Perguruan Tinggi Kedokteran Universitas Chang Gung,
Tao-Yuan, Taiwan

*​ l​ eee@cgmh.org.tw

​BUKA AKSES
PEMBUKAAN: ​Huang WC, Lee IK, Chen YC, Tsai CY, Liu JW (2018)
Karakteristik dan prediktor untuk perdarahan gastrointestinal di antara
Abstrak 
pasien dewasa dengan infeksi virus dengue: Menekankan dampak dari
penyakit komorbid yang ada. PLoS ONE 13 (2): e0192919.
 
https://doi.org/10.1371/journal​.​ ​pone.0192919 Latar Belakang
Editor: ​Tyler M. Sharp, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit, Pencernaan gastrointestinal (GI) adalah penyebab utama
AMERIKA SERIKAT kematian pada demam berdarah. Penelitian ini bertujuan
Diterima: ​11 Februari 2017 untuk mengidentifikasi prediktor untuk perdarahan GI pada
pasien dewasa dengue, menekankan dampak dari penyakit
Diterima: ​16 Januari 2018
komorbid yang ada.
Diterbitkan: ​20 Februari 2018

Hak Cipta: ​© ​2018 Huang et al. Ini adalah artikel akses terbuka yang Metode
didistribusikan di bawah ketentuan ​Lisensi Pengaitan Creative Commons​,
yang memungkinkan penggunaan, distribusi, dan reproduksi tanpa batas
1300 orang dewasa dengan infeksi virus dengue, 175 (usia
dalam medium apa pun, asalkan penulis asli dan sumbernya dikreditkan. rata-rata, 56,5 ± 13,7 tahun) pasien dengan perdarahan GI
Pernyataan Ketersediaan Data: ​Semua data yang relevan ada di dalam
dan 1,125 (usia rata-rata, 49,2 ± 15,6 tahun) tanpa
kertas dan file Informasi Pendukungnya. perdarahan GI (kontrol) secara retrospektif dianalisis.
Pendanaan: ​Penelitian ini didukung oleh hibah (dokumen no.
105-2314-B-182A-112 untuk IKL) dari Kementerian Sains dan Teknologi, Hasil
Taiwan dan oleh hibah (no. CMRPG8E0691 ke IKL) dari Kaohsiung Chang
Di antara 175 pasien dengan perdarahan GI, demam
Gung Memorial Rumah Sakit, Kaohsiung, Taiwan. Pendanaan tidak
memiliki peran dalam penelitian berdarah dengue ditemukan di 119 (68%) pasien; Durasi
median dari onset penyakit demam berdarah hingga
perdarahan GI adalah 5 hari. Ulkus lambung, gastritis
eritematosa, ulkus duodenum, gastritis erosif, dan gastritis
hemoragik ditemukan pada 52,3%, 33,3%, 28,6%, 28,6%, dan
14,3% dari 42 pasien dengan perdarahan GI yang telah
menjalani pemeriksaan endoskopi,
masing-masing. Secara
keseluruhan, sembilan dari 175 pasien dengan perdarahan GI
meninggal, memberikan tingkat mortalitas di rumah sakit
sebesar 5,1%. Analisis multivariat menunjukkan usia ≤60
tahun (kasus vs. kontrol: 48% vs 28,3%) (rasio odds [OR]:
1,663, interval kepercayaan 95% [CI]: 1,128-2,453), penyakit
ginjal tahap akhir dengan komorbiditas tambahan ( kasus vs.
kontrol: 1.7% vs. 0.2%) (ATAU: 9.405, 95% CI: 1.4–63.198),
stroke sebelumnya dengantambahan
komorbiditas(kasus vs. kontrol: 7.4% vs. 0.6%) (OR: 9.772, 95
% CI: 3.302-28.918),gusi
perdarahan(kasus vs. kontrol: 27,4% vs 11,5%) (OR: 1,732,
95% CI: 1,1-2,277), petechiae
(kasus vs. kontrol: 56,6% vs 29,1% ) (ATAU: 2,109, 95% CI:
1,411–3,153), dan jumlah trombosit
<50 × 10​9​ sel / L (kasus vs. kontrol: 53,1% vs. 25,8%) (OR:
3,419, 95% CI: 2,103– 5.558) adalah prediktor independen
dari perdarahan GI pada pasien dengan infeksi virus
dengue.
desain, pengumpulan data dan analisis, keputusan untuk menerbitkan, Kesimpulan
atau persiapan naskah.
Penelitian kami adalah yang pertama untuk mengungkapkan
Kepentingan bersaing: ​Para penulis telah menyatakan bahwa tidak ada bahwa penyakit ginjal stadium akhir dan stroke sebelumnya,
kepentingan yang bersaing.
dengan komorbiditas tambahan, sangat signifikan terkait
dengan risiko perdarahan GI pada pasien dengan infeksi
virus dengue. Identifikasi faktor-faktor risiko ini dapat
dimasukkan ke dalam penilaian pasien dan protokol
manajemen infeksi virus dengue untuk mengurangi
mortalitasnya.

Pendahuluan
Dengue adalah penyakit arbovirus yang paling umum
ditularkan nyamuk di dunia [​1​]. Organisasi Kesehatan Dunia
(WHO) memperkirakan bahwa 50-100 juta orang terinfeksi
setiap tahun dan lebih dari 2,5 miliar orang yang tinggal di
daerah tropis dan subtropis di seluruh dunia beresiko [​2​].
Manifestasi klinis infeksi virus dengue (DENV) sangat
bervariasi, mulai dari asimptomatik, penyakit febris
self-limiting, demam berdarah (DD) dan demam berdarah
dengue (DBD) sampai dengue shock syndrome (DSS), bentuk
paling berat dari Infeksi DENV [​1​,​2​]. Dari catatan, jumlah
kasus demam berdarah meningkat secara global, baik di
kalangan wisatawan maupun mereka yang tinggal di daerah
endemik [​1​,​2​]. Salah satu tantangan paling penting bagi dokter
yang merawat pasien Dengue adalah identifikasi awal mereka
yang penyakitnya akan berevolusi ke bentuk parahnya.
Hebatnya, berbagai komplikasi yang terkait dengue telah
dilaporkan pada pasien yang terkena demam berdarah, dengan
perdarahan sebagai salah satu yang utama, yang berkontribusi
terhadap morbiditas dan mortalitasnya [​3​-​7​]. Pada tahun 2009,
WHO merilis pedoman demam berdarah yang direvisi yang
mengusulkan perdarahan mukosa sebagai salah satu tanda
peringatan demam berdarah berat, dan perdarahan hebat sebagai
salah satu kategori demam berdarah berat [​8​]. Manifestasi
perdarahan paling umum di dengue adalah epistaksis,
perdarahan gusi, dan perdarahan kutaneus [​1​]; Namun,
gastrointestinal (GI) perdarahan dilaporkan menjadi indikator
prognosis buruk pada pasien demam berdarah yang terkena
dampak​[5​-​7].​Sam et al [​7​] mencatat bahwa 56% kasus fatal
mengalami pendarahan GI, dan laporan lain [​3​] telah
menunjukkan bahwa 45,5% pasien yang fatal mengalami
pendarahan GI. Namun, hanya sedikit informasi yang tersedia
tentang faktor risiko pendarahan GI pada pasien dewasa dengan
infeksi DENV [​9​,​10​]. Pengenalan dini faktor risiko untuk
perdarahan GI dan inisiasi segera pengobatan yang tepat adalah
penting dalam pengobatan pasien yang terkena dengue, yang
pada gilirannya berpotensi
mengurangi morbiditas dan
mortalitas. Dalam laporan ini, kami bertujuan untuk
menggambarkan presentasi klinis dan laboratorium pasien
dengan perdarahan GI dan identifikasi prediktor klinis yang
terkait dengan perdarahan GI pada pasien dewasa
dengue-terpengaruh, menekankan dampak dari penyakit
komorbid yang ada (s). Temuan kami harus bermanfaat bagi
dokter mengenai keputusan penerimaan rumah sakit untuk
pasien dengan infeksi DENV dan menyediakan manajemen
yang tepat waktu, terutama di rangkaian miskin sumber daya.

Metode dan bahan


Pernyataan Etika
Penelitian ini telah disetujui oleh Dewan Tinjauan
Kelembagaan Rumah Sakit Kaohsiung Chang Gung
(KSCGMH) (Dokumen No. 201700059B0), Taiwan. Informed
consent tidak diperlukan karena data dianalisis secara anonim.

Diagnostik pasien dan demam berdarah


Semua pasien dewasa (​≤​18 tahun) dengan infeksi DENV yang
dikonfirmasi oleh laboratorium dari tahun 2002 hingga 2013 di
KSCGMH, fasilitas 2.500 tempat tidur yang berfungsi sebagai
pusat perawatan primer dan rujukan tersier di
Taiwan, diidentifikasi menggunakan basis data rumah sakit kami dan secara retrospektif
ditinjau. Anak-anak (​<​18 tahun) dan pasien dewasa dengan data yang hilang dikeluarkan
dari analisis. Semua pasien dengan infeksi DENV yang termasuk dalam penelitian ini
dikonfirmasi oleh setidaknya satu dariberikut
kriteria: (i) DENV positif​-​reaksi rantai transkripsi polimerase real-time spesifik (RT-PCR;
QuantiTect SYBR Hijau RT-PCR kit; Qiagen, Hilden, Jerman), (ii) peningkatan empat kali
lipatDENV​-​antibodi IgG (IgG)spesifik dalam serum penyembuhan dibandingkan dengan
serum fase akut, dan / atau (iii) deteksi DENV​-​antigen glikoprotein-1 nonstruktural spesifik
(Bio-Rad Laboratories, Marnes-la-Coquette, Perancis) dalam serum fase akut [​11​,​12​]. Pusat
Pengendalian Penyakit, Taiwan, melakukan semua tes laboratorium diagnostik.

Keparahan penyakit
Dengue Pasien terdampak demam berdarah dalam penelitian ini diklasifikasikan sebagai DD
dan DBD berdasarkan definisi WHO tahun 1997 [​13​]. Diagnosis DBD dibentuk berdasarkan
adanya demam, perdarahan, trombositopenia (jumlah trombosit ​<​100 ​× ​10​9​ sel / L), dan bukti
klinis dariplasma
kebocoran(adanya hemokonsentrasi, efusi pleura, asites, dan / atau hipoalbuminemia).
DHF grade 1 dan 2 didefinisikan sebagai hasil tes tourniquet positif sebagai satu-satunya
manifestasi hemoragik dan terjadinya perdarahan spontan seperti perdarahan mukosa.
Tingkat DHF 3 dan 4 dikelompokkan sebagai DSS, didefinisikan sebagai kasus DBD dengan
kegagalan sirkulasi [​13​]. Klasifikasi dengue WHO 2009 tidak digunakan dalam seri ini
karena 65,1% pasien dengan infeksi DENV didaftarkan selama 2002-2008, sebelum
pengenalan klasifikasi 2009 yang direvisi [​8​].

Definisi
Pendarahan GI didefinisikan sebagai hematemesis dan / atau lintasan tinja tinggal atau
berdarah. Pendarahan GI besar didefinisikan sebagai perdarahan GI ditambah dengan
ketidakstabilan hemodinamik (tekanan darah sistolik ​<​90 mm Hg) dan / atau penurunan cepat
dalam hemoglobin (kadar hemoglobin ​<​10 g / dL) dalam waktu
48 jam [​14​]. Leukositosis didefinisikan sebagai jumlah sel darah putih perifer (WBC) ​>​10 ​× 
10​9
sel / L, dan leukopenia sebagai WBC perifer ​<​3,0 ​× ​10​9 sel / L (nilai referensi, 3,0-10 ​× ​10​9
sel / L) [​15​]. Tingkat keparahan thrombocytopenia dikelompokkan sebagai (i) jumlah
trombosit ​>​100 ​×​10​9 sel / L, (ii) jumlah trombosit antara 50 dan 99 ​×  ​10​9 sel / L dan (iii)
jumlah trombosit ​<​50 ​× ​10​9
sel / L . Sebuah komorbiditas didefinisikan sebagai penyakit kronis yang mendasari yang
telah didiagnosis pada pasien sebelum perkembangan penyakit dengue seperti diabetes
mellitus tipe 2, hipertensi esensial, penyakit ginjal kronis non-dialisis (perkiraan laju filtrasi
glomerulus ​<​60 mL / menit). /1,73 m​2​ selama 3 bulan), penyakit ginjal tahap akhir yang
membutuhkan hemodialisis, stroke sebelumnya, dan penyakit jantung iskemik. Angka
mortalitas di rumah sakit didefinisikan sebagai kematian yang terjadi
selama rawat inap di rumah sakit untuk penyakit demam berdarah.

Pengumpulan data
Untuk setiap pasien termasuk, informasi pada demografi pasien, klinis, laboratorium dan data
hasil dicatat dalam bentuk standar. Untuk mengungkapkan faktor prediktif untuk perdarahan
GI, hari dimana pasien memenuhi kriteria untuk perdarahan GI ditentukan, dan tanda-tanda /
gejala klinis serta hasil tes laboratorium dan radiografi / pemeriksaan USG sebelum onset
perdarahan GI diambil untuk analisis. Untuk pasien yang terkena dengue tanpa perdarahan GI,
data saat masuk digunakan dalam penelitian. Rekam medis elektronik rumah sakit digunakan
untuk mengekstraksi data dan dilengkapi dengan pencarian manual sekunder.
Analisis statistik
Pasien dikategorikan sebagai mereka dengan perdarahan GI atau tanpa perdarahan GI. Kami
membandingkan data demografi, klinis, dan laboratorium pasien dengan dan tanpa perdarahan
GI. Tes U Mann-Whitney dan tes pasti Fisher digunakan untuk menentukan signifikansi
statistik untuk variabel kontinyu dan kategori, masing-masing. P ​< ​0,05
dianggap signifikan secara statistik. Suatu variabel dengan P ​< ​0,05 dari analisis univariat
dimasukkan
ke dalam model multivariat penuh. Analisis regresi logistik multivariat menggunakan seleksi
ke depan dilakukan untuk mengidentifikasi variabel independen yang terkait dengan
perdarahan GI. Perangkat lunak statistik SPSS (versi 17.0; SPSS Inc., Chicago, IL)
digunakan untuk semua analisis data.

Hasil
Karakteristik pasien
Selama masa penelitian (2002-2013), wabah besar yang disebabkan oleh DENV-2 terjadi
pada tahun 2002 (sekitar 5300 kasus diidentifikasi) di Taiwan selatan. Sisanya adalah demam
berdarah sporadis dan tidak ada epidemi dengue berskala besar (​Gambar 1​). Dengan
demikian, sebagian besar dokter di Taiwan tidak berpengalaman dalam mengobati pasien
dengue, dan manajemen demam berdarah terutama didasarkan pada praktik pribadi mereka
dengan pengobatan penyakit demam.
Sepuluh pasien dewasa dengue tanpa perdarahan GI dikeluarkan karena kurangnya
informasi mengenai data demografi dan historis. Akibatnya, 175 (13,5%) (86 pria dan 89
wanita) pasien dengan perdarahan GI dan 1.125 (86,5%) (520 pria dan 605 wanita) tanpa
perdarahan GI dimasukkan dalam seri kami. Informasi sehubungan dengan obat-obatan yang
digunakan pasien sebelum masuk rumah sakit tidak diperoleh dari rekam medis. Tak satu pun
dari pasien yang memakai aspirin atau obat anti-inflamasi non-steroid selama tinggal di rumah
sakit untuk penyakit demam berdarah. Sebanyak 937 (72%) pasien memiliki data RT-PCR
yang tersedia; di antara mereka, DENV-2 terdeteksi pada 823 (87,8%) pasien, DENV-3 di 99
(10,6%), DENV-1 dalam 14 (1,5%), dan DENV-4
dalam satu (0,1%).
Di antara 1125 pasien tanpa perdarahan GI (usia rata-rata, 49,2 ​± ​15,6; 318 [28,3%]
pasien berusia ​≤​60 tahun), 268 (23,8%) adalah DBD, dan tiga gejala paling umum selain
demam adalah nyeri tulang (45,5%) ), sakit kepala (42,9%) dan mialgia (35,9%). Dari
pasien-pasien ini, 2 (0,2%) pasien menerima transfusi sel darah merah karena perdarahan
masif dari gusi dan hidung. Angka kematian di rumah sakit adalah 0,3%, terdiri dari 3
pasien.
Dari 175 kasus dengue dengan perdarahan GI, 136 (77,7%) kasus terdaftar pada tahun
2002 (​Gambar 1​). Di antara 175 pasien dengan perdarahan GI (usia rata-rata, 56,5 ​± ​13,7; 84
[48%] pasien berusia ​≤​60 tahun), DBD ditemukan pada 119 (68%) pasien; tiga presentasi
yang paling sering dicatat selain demam sebelum onset perdarahan GI adalah petechiae
(56,5%), nyeri tulang (51,4%), dan sakit kepala (75%), dan durasi median dari onset penyakit
Dengue untuk perdarahan GI adalah 5 (2 -
7) hari. Berkenaan dengan data laboratorium sebelum onset perdarahan GI pada 175 pasien,
jumlah trombosit rata-rata adalah 62,3 ​± ​66,3 ​× ​10​9​ sel / L. Dari 167 pasien yang telah
diperiksa hematokrit mereka sebelum onset perdarahan GI, tingkat hematokrit rata-rata
adalah 37,7 ​± ​6,7%. Dari catatan, efusi pleura terdeteksi pada 52 (38,5%) dari 135 pasien
dengan radiografi toraks yang tersedia dan / atau hasil ultrasonografi, dan ascites di 38
(33,9%) dari 112 pasien dengan hasil ultrasonografi yang tersedia. Empat puluh dua pasien
menerima pemeriksaan endoskopi ketika mereka mengalami pendarahan GI. Di antara 42
pasien (seorang individu mungkin memiliki lebih dari satu temuan endoskopi), ulkus
lambung ditemukan pada 22 pasien (52,3%), gastritis eritematosa pada 14 (33,3%), ulkus duo
denal pada 12 (28,6%), gastritis erosif pada 12 (28,6%), gastritis hemoragik pada enam
(14,3%), erosi duodenum dalam empat (9,5%), dan ulkus esofagus dalam dua (4,8%).
Riwayat penyakit ulkus peptikum dilaporkan pada 6 (14,3%) dari 42 pasien yang menerima
pemeriksaan endoskopi. Masif GI
Gambar 1. ​Jumlah kasus dengue dengan dan tanpa perdarahan gastrointestinal, 2002–2013.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192919.g001

perdarahan berkembang di 24 (13,7%) (usia rata-rata, 63,7 ​± ​9,95 tahun; 18 [75%] pasien
berusia ​≤6​ 0 tahun) pasien. Di antara 24 pasien dengan perdarahan GI masif, semua telah
didiagnosis dengan DBD, dan tujuh (29,2%) pasien meninggal (​Tabel S1​). Dari 175 pasien
dengan perdarahan GI, terapi transfusi dengan konsentrat trombosit pada 128 (73,1%) pasien,
dikemas sel darah merah di 38 (21,7%). Secara keseluruhan, sembilan dari 175 pasien dengan
perdarahan GI meninggal, termasuk 6 pasien meninggal dalam waktu satu minggu setelah
onset penyakit demam berdarah, 2 meninggal dalam waktu 2 minggu, dan satu meninggal
dalam waktu 4 minggu, memberikan tingkat mortalitas di rumah sakit sebesar 5,1 %
Karakteristik pasien dengan dan tanpa perdarahan GI dirangkum dalam Tabel ​1​ ​dan ​2​.

Perbandingan karakteristik demografi, klinis dan laboratorium antara pasien dengue dengan dan
tanpa perdarahan GI
Perbandingan antara pasien dengue dengan dan tanpa perdarahan GI ditunjukkan pada Tabel
1​ ​dan ​2​. Dibandingkan dengan pasien tanpa perdarahan GI, pasien dengan perdarahan GI
secara signifikan lebih tinggi usia (P ​< ​0,001), memiliki penyakit ginjal tahap akhir
(hemodialisis) dengan tambahan
Tabel 1.​ Karakteristik dan hasil dari pasien dengue dengan dan tanpa perdarahan GI.
Variabel Jumlah pasien (N = 1300) Perdarahan GI (n = Tanpa perdarahan GI (n =
175) 1125) P​a-
Usia ratarata ​±​SD, tahun 50,1 ​± ​15,5 56,5​±​13,7 49,2​±​15,6 <​0,001
Kelompok usia, n (%)
18 –29 tahun 175 (13.5) 14 (8) 171 (15.2) 1
30–39 tahun 182 (14) 10 (5.7) 172 (15.3) 0.124
40–49 tahun 203 (15.6) 25 (14.3) 178 (15.8) 0.425
50-59 tahun 328 (25.2) 42 (24) 286 (25.4) 0.071
≤​60 tahun 402 (30.9) 84 (48) 318 (28.3) <​0.001
Wanita, n (%) 694 (53.4) 89 (50.85) 605 ( 53,8) 0,471
Kondisi komorbiditas, n (%)
Diabetes mellitus tipe 2 hanya 80 (6,2) 12 (6,8) 68 (6) >​0,99
Hipertensi hanya 159 (12,2) 18 (10,3) 141 (12,5) 0,458
Diabetes mellitus tipe 2 dengan hipertensi hanya 99 (7.6) 13 (7.4) 86 (7.6) >​0.99
Penyakit ginjal kronis non-dialisis hanya 6 (0.5) 2 (1.1) 4 (0.4) >​0.99
Penyakit ginjal kronis non-dialisis dengan komorbiditas tambahan 11 (0.8) 4​b​ (2.3) 7​c​(0,7) >​0,99
Penyakit ginjal tahap akhir (hemodialisis) dengan komorbiditas 5 (0,3) 3​d​(1,7) 2​e​ (0,2) 0,020
tambahan
Sebelumnya stroke wi th komorbiditas tambahan 20 (1,5) 13​f​ (7,4) 7​g​ (0,6) <​0,001
Penyakit jantung iskemik hanya 6 (0,5) 1 (0,6) 5 (0,4) >​0,99
Hari dari onset penyakit ke rumah sakit presentasi, median (kisaran) 3 (1–10) 4 (1–7) 3 (1–10) 0,028
Hari dari onset penyakit hingga perdarahan GI, median (kisaran) - 5 (2-7) - -
serotipe DENV, n / total n (%)
DENV -1 14/937 (1.5) 2/150 (1.3) 12/787 (6.4) >​0.99
DENV-2 823/937 (87.8) 140/150 (93.3) 683/787 (86.8) 0.028
DENV-3 99/937 (10.6) 8/150 (5.3) 91/787 (11.5) 0.020
DENV-4 1/937 (0.1) 0/150 (0) 1/787 (0,1) >​0,99
Transfusi komponen darah, n (%)
Konsentrat trombosit 465 (35,7) 128 (73,1) 337 (30) <​0,001
Dikemas sel darah merah 40 (3,1) 38 (21,7) 2 (0,2) <​0,001
Dengue hemorrhagic fever, n (%) 387 (29,8) 119 (68) 268 (23,8 ) <​0,001
Nilai 1 dan 2 354 (27,2) 91 (52) 263 (23,4)
Nilai 3 dan 4 33 (2,5) 28 (16) 5 (0,4)
Angka kematian di rumah sakit, n (%) 12 (0,9) 9 ( 5.1) 3 (0,3) <​0,001

DENV = virus dengue; GI = perdarahan gastrointestinal; n / total n = jumlah pasien / jumlah total pasien dengan data yang tersedia; SD = standar deviasi;
WHO = Organisasi Kesehatan Dunia.
Perbandingan ​
data antara pasien dengan dan tanpa perdarahan GI.
b​
Di antara 4 pasien dengan penyakit ginjal kronis non-dialisis, hipertensi, diabetes dengan hipertensi, hipertensi dengan penyakit jantung iskemik, serta diabetes dengan
hipertensi dan penyakit jantung iskemik masing-masing ditemukan pada satu pasien.
c​
antara 7 pasien dengan non-dialisis penyakit ginjal kronis, hipertensi ditemukan pada 4 pasien, dan diabetes dengan hipertensi, hipertensi denganiskemik
penyakit jantungserta diabetes dengan hipertensi dan penyakit jantung iskemik setiap ditemukan dalam satu.
d​
Di antara 3 pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir, hipertensi ditemukan pada satu pasien dan diabetes dengan hipertensi pada 2.
e​
Di antara 2 pasien dengan penyakit ginjal tahap akhir, hipertensi dan diabetes dengan hipertensi masing-masing ditemukan pada satu pasien.
f​
Di antara 13 pasien stroke sebelumnya, hipertensi, diabetes, serta diabetes dengan hipertensi setiap ditemukan pada 4 pasien, dan diabetes dengan hipertensi dan
penyakit jantung iskemik dalam satu.
g​
antara 7 pasien dengan stroke sebelumnya, hipertensi ditemukan pada 5 pasien dan diabetes dengan hipertensi pada 2.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192919.t001

komorbiditas (lihat catatan kaki dari ​Tabel 1​ ​untuk rincian) (P = 0,020) dan stroke
sebelumnya dengan komorbiditas tambahan (lihat catatan kaki ​Tabel 1​ ​untuk rincian) (P ​< 
0,001), frekuensi yang lebih tinggi dari infeksi DENV-2 (P = 0,028), dikemas sel darah
merah (P ​< 0​ ,001) dan konsentrat trombosit
Tabel 2.​ Gejala / tanda dan karakteristik laboratorium pasien dengan dan tanpa perdarahan GI .
variabel GI​perdarahan​ (n = 175) Tanpa GI perdarahan (n = 1125) P
Gejala / tanda,​b​ n (%)
Demam 164 (93,7) 1072 (95,3) 0.370
Nyeri perut 68 (38,8) 267 (23,7) <0,001
Orbital nyeri 24 (13,7) 126 (11,2) 0,333
Nyeri tulang 90 (51,4) 512 (45,5) 0,144
Myalgia 52 (29,7) 404 (35,9) 0,110
Sakit kepala 75 (42,8) 479 (42,9) 0,945
Muntah / mual 63 (36) 342 ( 30.4) 0,137
Diare 35 (20) 183 (16,3) 0,219
Petechiae 99 (56,5) 327 (29,1) <​0,001
Pendarahan gusi 48 (27,4) 130 (11,6) <​0,001
Epistaksis 5 (2,8) 13 (1,2) 0,073
Temuan laboratorium dan gambar
Leukopenia (WBC ​<​3.0 ​× ​10​9​ sel / L), n / total n (%) 33/171 (19,3) 371/1094 (33,9) <​0,001
Leukositosis (WBC ​>​10 ​× ​10​9​ sel / L), n / total n (%) 9/171 (5,3) 14/1094 (1,3) >​0,99
Jumlah trombosit rata-rata ​±​SD (​× ​10​9​ sel / L) (n) 62,3 ​± ​66,3 (n = 175) 98 ​± ​63,1 (n = 1.100) <​0,001
Keparahan trombositopenia
Jumlah trombosit ​>​100 ​× ​10​9​ sel / L, n / total n (%) 39/175 (22,3) 533/1100 (48,5) 1
Jumlah trombosit 50–99 ​× ​10​9​ sel / L, n / total n (%) 43/175 (24.6) 28 3/1100 (25,7) 0,002
jumlah trombosit ​<​50 ​× ​10​9​ sel / L, n / total n (%) 93/175 (53,1) 284/1100 (25,8) <​0,001
Berarti hematokrit ​± ​SD (%) (n) 37,7 ​± ​6,7 (n = 167) 39,4 ​± ​5,8 (n = 1.088) <​0,001
Rata-rata hemoglobin ​± ​SD (g / dL) (n) 13 ​± ​2,4 (n = 156) 13,6 ​± ​1,8 (n = 1.017) 0,005
AST ​>​1000 U / L, n / total n (%) 2/112 (1,8) 9/754 (1,2) >​0,99
ALT ​>​1000 U / L, n / total n (%) 0/95 (0) 6/637 (0,9) >​0,99
Albumin ​<​3 g / dL, n / total n (%) 15/40 (37,5) 20/199 (10) >​0,99
Efusi pleura, n / total n (%) 52/135 (38,5) 129/718 ( 18) <​0,001
Ascites, n / total n (%) 38/112 (33,9) 86/476 (18,1) <​0,001

ALT = serum alanin aminotransferase; AST = serum aspartat aminotransferase; GI = perdarahan gastrointestinal; n / total n = jumlah pasien / jumlah total pasien dengan
data yang tersedia; WBC = sel darah putih; SD = standar deviasi.
Data ​
sebelum timbulnya perdarahan GI yang diambil untuk analisis.
b​
Seorang pasien individu mungkin memiliki lebih dari satu penyakit / kondisi yang mendasarinya.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192919.t002

(P ​< ​0,001) transfusi, serta peningkatan insiden DBD (P ​< ​0,001), efusi pleura (P ​< ​0,001),
asites (P ​< 0​ ,001) dan kematian (P ​< ​0,001). Pasien dengan perdarahan GI secara signifikan
memiliki frekuensi nyeri perut yang lebih tinggi (P ​< ​0,001), petechiae (P ​< ​0,001) dan
perdarahan gusi (P ​< 0​ ,001); jumlah trombosit yang lebih rendah (P ​< ​0,001), hematokrit (P ​< 
0,001) dan kadar hemoglobin
(P = 0,005) sebagai tambahan untuk menurunkan insidensi leukopenia (P ​< ​0,001)
dibandingkan dengan
pasien tanpa perdarahan GI. Analisis multivariat mengungkapkan bahwa usia yang lebih tua
(usia ​≤​60 tahun) (rasio odds [OR]: 1,663, interval kepercayaan 95% [CI]: 1,128–2,453; P =
0,010), penyakit ginjal tahap akhir (hemodialisis) dengan komorbiditas tambahan (OR :
9.405, 95% CI: 1.4–63.198;
P = 0,021), stroke sebelumnya dengan komorbiditas tambahan (OR: 9.772, 95% CI:
3.302–28.9182;
P ​< ​0.001), perdarahan gusi (OR: 1.732, 95% CI: 1.1–2.727; P = 0,018), petechiae (OR: 2.109,
95% CI: 1.411–3.153; P ​< 0​ .001), dan jumlah trombosit ​<​50 ​× ​10​9​ sel / L (OR: 3.419,
95% CI: 2.103– 5.558; P ​< 0​ ,001) adalah prediktor independen untuk perdarahan GI pada
pasien dewasa dengan infeksi DENV (​Tabel 3​).
Tabel 3.​ Analisis multivariat faktor risiko independen yang terkait dengan perdarahan GI pada pasien dengan demam berdarah.
GI Tanpa GI perdarahan Odds ratio 95% confidence interval P
perdarahan
Umur ​≤​60 tahun
ada 91 807 1
Ya 84 318 1,663 1,128-2,453 0,010
tahapEnd penyakit ginjal (hemodialisis) dengan tambahan
komorbiditas​ada
tidak 172 1123 1
Ya 3 2 9,405 1,4-63,198 0,021
Sebelumnya Stroke dengan komorbiditas tambahan​ada
tidak 162 1118 1
Ya 13 7 9,772 3,302-28,918 <0,001
Gum pendarahan
ada 127 995 1
Ya 48 130 1,732 1,1-2,727 0,018
petechiae
ada 76 798 1
Ya 99 327 2,109 1,411-3,153 <0,001
Keparahan trombositopenia
Jumlah trombosit ​>​100 ​×​10​9​ sel / L 39 533 1
Jumlah trombosit 50–99 ​× ​10​9​ sel / L 43 283 2.062 1.214–3.504 0.007
Jumlah trombosit ​<​50 ​× ​10​9​ sel / L 93 284 3.419 2.103​-​5.558 <​0.001

a​
Lihat catatan kaki ​Tabel 1​ ​untuk detailnya.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0192919.t003

Diskusi
Insiden pendarahan GI pada pasien dengue ditemukan bervariasi dari 5% hingga 30%
[​16​-​18​]. Dalam penelitian kami, prevalensi perdarahan GI pada pasien dewasa dengan infeksi
DENV selama periode penelitian adalah 13,5%. Khususnya, tingkat kematian adalah 5,1%
dan 0,3% pada pasien dewasa yang terkena dengue dengan dan tanpa perdarahan GI,
masing-masing. Selanjutnya, setelah perdarahan GI masif berkembang, tingkat kematian bisa
setinggi 29%. Studi kami menyoroti kebutuhan mendesak untuk meningkatkan kesadaran
dokter akan komplikasi yang berpotensi fatal ini. Meskipun interval waktu dari onset
penyakit demam berdarah hingga presentasi antara pasien dengan dan tanpa perdarahan GI
berbeda secara signifikan (median, 4 hari vs 3 hari), pentingnya analisis berkelanjutan dari
temuan yang relevan untuk membantu klinisi prediksi awal perdarahan GI pada demam
berdarah. Penduduk yang terkena dampak tidak dapat terlalu ditekankan.
Spektrum perdarahan pada dengue dapat berkisar dari perdarahan mukosa ringan seperti
episaksis atau perdarahan gusi hingga pendarahan besar. Pendarahan besar hampir selalu
berhubungan dengan syok yang ditemukan, dan biasanya berasal dari saluran pencernaan
[​5​-​7​,​19​-​21​]. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa pasien usia lanjut dengan demam
berdarah memiliki lebih sedikit manifestasi hemoragik, terutama perdarahan dari hidung atau
gusi, dan petechiae [​22​]. Namun, meskipun manifestasi hemoragik lebih sedikit dilaporkan
pada orang tua, perdarahan GI terjadi lebih sering di antara pasien lansia daripada manifestasi
hemoragik lainnya [​17​]. Temuan kami di sini menunjukkan peningkatan kemungkinan
pendarahan GI pada orang dewasa yang lebih tua dengan infeksi DENV. Khususnya, ulkus
lambung ditemukan endoskopi di 22 (52,3%) dari 42 pasien dalam penelitian kami.
Meskipun data penggunaan obat sebelumnya tidak tersedia dalam seri ini, polifarmasi umum
terjadi pada orang tua dengan peningkatan penggunaan aspirin atau obat anti-inflamasi
non-steroid untuk manajemen beberapa komorbid seperti penyakit kardiovaskular atau
rematik. Karena perdarahan GI berkontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas terkait
dengue, temuan kami menyiratkan bahwa perhatian perlu
dilakukan pada orang dewasa yang lebih tua dengan infeksi DENV dan penatalaksanaan
GI perdarahan yang tepat waktu penting untuk menghindari mortalitas dan morbiditas
yang dapat dicegah.
Pedoman WHO tahun 2009 mengkategorikan keparahan penyakit ke dalam dengue tanpa
tanda peringatan
(s) (yaitu, nyeri perut atau nyeri tekan, muntah terus-menerus, akumulasi cairan klinis,
muk- sal berdarah, lesu atau gelisah, pembesaran hati ​>​2 cm, dan peningkatan hematokrit
bersamaan dengan penurunan jumlah trombosit yang cepat), dengue dengan tanda peringatan,
dan dengue berat
[​8​]. Kehadiran tanda peringatan dianggap sebagai komponen kunci untuk pengenalan dini
dengue yang berpotensi berat [​8​]. Analisis kami menunjukkan bahwa perdarahan gusi dan
petechiae adalah prediktor independen dari perdarahan GI pada pasien dengan infeksi DENV.
Laporan kami menekankan bahwa tanda-tanda peringatan ini harus dievaluasi secara hati-hati
dan pasien yang menunjukkan tanda-tanda peringatan ini perlu pemantauan ketat, karena
tanda-tanda ini berpotensi terkait dengan perdarahan GI yang mungkin berevolusi menjadi
perdarahan yang mengancam jiwa.
Hubungan antara penyakit ginjal tahap akhir dan perdarahan GI pada pasien yang
terdampak demam berdarah belum dijelaskan dalam literatur. Dalam penelitian kami, kami
menemukan bahwa penyakit ginjal tahap akhir dengan komorbiditas tambahan adalah
prediktor terkuat dari perdarahan GI. Penyakit ginjal tahap akhir sering hidup berdampingan
dengan kondisi kronis lainnya yang dapat mempengaruhi prognosis penyakit. Komorbiditas
yang paling umum adalah hipertensi dan diabetes pada pasien penyakit ginjal stadium akhir,
dengan atau tanpa perdarahan GI (lihat catatan kaki ​Tabel 1).​ ​untuk detail). Hebatnya,
diabetes dan hipertensi, baik sendiri atau dalam kombinasi, tidak meningkatkan risiko
pendarahan GI dalam seri kami. Temuan ini menyoroti bahwa penyakit ginjal tahap akhir
memainkan peran kunci dalam eksaserbasi perdarahan GI pada pasien yang terkena demam
berdarah. Alasan pasti untuk tingginya tingkat GI yang berdarah di antara pasien yang
terkena demam berdarah dengan penyakit ginjal tahap akhir tidak pasti. Namun, diusulkan
bahwa penyakit vaskular yang sudah ada dan faktor-faktor spesifik dialisis seperti paparan
heparin selama hemodialisis dan disfungsi trombosit yang dihasilkan dari uremia mungkin
berkontribusi terhadap risiko perdarahan GI [​23​-​25​]. Penelitian kami menggarisbawahi
bahwa dokter harus waspada terhadap kemungkinan perdarahan GI ketika merawat pasien
dengan penyakit ginjal tahap akhir karena komplikasi ini berpotensi menyebabkan kematian
jika tidak dikenali cukup dini dan diobati sesuai dengan itu.
Sepengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang melaporkan bahwa pasien dengan
stroke sebelumnya dan bersama-sama komorbid lain ditemukan memiliki kemungkinan 9 kali
lipat lebih besar dari perdarahan GI perkembangan. Meskipun beberapa kondisi komorbiditas
dicatat pada pasien dengan stroke sebelumnya (lihat catatan kaki ​Tabel 1)​ ​untuk rincian),
kami tidak menemukan hubungan yang signifikan antara perdarahan GI dan adanya diabetes,
hipertensi, atau penyakit jantung iskemik saja. Hasil kami menunjukkan bahwa stroke
sebelumnya tampaknya memainkan peran kausal utama dalam pengembangan perdarahan GI.
Penyebab perdarahan GI pada pasien ini multifaktorial, terutama perdarahan GI yang
disebabkan oleh obat mungkin kurang dihargai dalam pengaturan ini. Dari catatan, strategi
untuk mengurangi stroke berulang menggunakan aspirin atau antikoagulan oral [​26​,​27​] telah
banyak diterapkan dalam sistem perawatan kesehatan dari Asuransi Kesehatan Nasional di
Taiwan. Sebuah tinjauan sistemik melaporkan bahwa aspirin meningkatkan kemungkinan
perdarahan GI sebanyak tiga kali lipat dibandingkan dengan plasebo [​28​,​29​]. Kombinasi
aspirin dan clopidogrel meningkatkan risiko perdarahan GI dibandingkan dengan aspirin saja
[​28​,​29​]. Lebih lanjut, warfarin dikaitkan dengan sekitar tiga peningkatan risiko perdarahan
GI dibandingkan dengan populasi umum [​28​]. Meskipun penggunaan antikoagulan dan
aspirin tidak dievaluasi dalam seri kami, tidak mengherankan bahwa pasien dengan penyakit
serebrovaskular diberikan antikoagulan dan aspirin untuk pencegahan peristiwa
tromboemboli. Penambahan aspirin atau agen antikoagulan dalam pengobatan pasien dengan
stroke sebelumnya menempatkan mereka pada risiko perdarahan GI lebih besar ketika
menderita infeksi dengue. Temuan kami menyoroti pentingnya penilaian yang cermat
terhadap penggunaan aspirin dan antikoagulan pada pasien yang terkena dengue dengan
riwayat stroke dan mengelolanya sesuai dengan itu.
Jumlah trombosit yang lebih rendah secara bermakna dikaitkan dengan perdarahan GI
pada pasien dengan infeksi DENV dalam penelitian kami. Temuan ini konsisten dengan
penelitian sebelumnya yang menunjukkan bahwa pasien dengan keparahan trombositopenia
yang lebih tinggi memiliki kemungkinan perdarahan yang lebih besar [​10​,​30​]. Transfusi
trombosit profilaksis untuk mencegah perdarahan belum terbukti efektif pada infeksi dengue
[​31​]; Namun, transfusi darah adalah menyelamatkan nyawa dan harus diberikan segera
setelah perdarahan yang parah diakui [​2​].
Temuan kami tunduk pada beberapa keterbatasan. Pertama, sifat retrospektif dari penelitian
mengakibatkan hilangnya data laboratorium mengenai koagulasi serta informasi mengenai
penggunaan obat-obatan (seperti aspirin dan obat anti-inflamasi non-steroid) sebelum masuk
ke rumah sakit. Second, being a retrospective study, clinical outcomes of the GI patients may
be biased by the lack of a standardized management protocol, for example, the use of proton
pump inhibitor and blood transfusion. Third, endoscopy was performed according to clinical
judgment, thus not every dengue-affect patients received endoscopic examination. Fourth, the
small number of end stage renal disease cases made the statistical power quite small.
Our study emphasizes that, in addition to older age and thrombocytopenia (platelet count
<​50 ​× ​10​9​ cells/L), end stage renal disease and previous stroke, with additional comorbidities,
are important clinical predictor of GI bleeding in adult patients with DENV infection. More
studies, particularly prospective studies are required to validate these findings for better gener-
alization of their clinical utility. Nevertheless, this is the first study to find an association
between GI bleeding in dengue and end stage renal disease and previous stroke, with addi-
tional comorbidities. Our findings may have impact on screening and identify those with
higher risk of GI bleeding, and to keep them for observation and monitoring in hospital.
Given the high fatality rate of dengue-affected patients with GI bleeding, early effective
inter- vention in such cases will avoid the otherwise preventable mortality and morbidity. Our
study also highlights the need for further clinical studies to develop new protocols for
management of dengue in elderly and those with end stage renal disease and previous stroke.

Mendukung informasi
S1 Table. Clinical data of 24 patients with severe gastrointestinal bleeding.
(DOCX)

Acknowledgments
We thank the staff members of Emergency Department of Kaohsiung Chang Gung Memorial
Hospital for the management of patients.

Author Contributions
Conceptualization: ​Ing-Kit Lee.
Data curation: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee, Yi-Chun Chen, Ching-Yen Tsai, Jien-Wei Liu.
Formal analysis: ​Ing-Kit Lee.
Funding acquisition: ​Ing-Kit Lee.
Investigation: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee, Yi-Chun Chen, Ching-Yen Tsai, Jien-Wei Liu.
Methodology: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee.
Project administration: ​Ing-Kit Lee.
Resources: ​Ing-Kit Lee.
Supervision: ​Ing-Kit Lee.
Validation: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee, Yi-Chun Chen, Ching-Yen Tsai, Jien-Wei Liu.
Visualization: ​Ing-Kit Lee.
Writing – original draft: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee.
Writing – review & editing: ​Wen-Chi Huang, Ing-Kit Lee.

References
1. Simmons CP, Farrar JJ, Nguyen v V, Wills B (2012) Dengue. N Engl J Med 366: 1423–1432.
https:// doi.org/10.1056/NEJMra1110265​ ​PMID:​ ​22494122
2. Murray NE, Quam MB, Wilder-Smith A (2013) Epidemiology of dengue: past, present and future
pros- pects. Clin Epidemiol 5:299–309.​ ​https://doi.org/10.2147/CLEP.S34440​ ​PMID:​ ​23990732
3. Tomashek KM, Gregory CJ, Rivera Sanchez A, Bartek MA, Garcia Rivera EJ, Hunsperger E, et al.
(2012) Dengue deaths in Puerto Rico: lessons learned from the 2007 epidemic. PLoS Negl Trop
Dis 6: e1614.​ ​https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0001614​ ​PMID:​ ​22530072
4. Lee IK, Liu JW, Chen YH, Chen YC, Tsai CY, Huang SY, et al. (2016) Development of a Simple
Clinical Risk Score for Early Prediction of Severe Dengue in Adult Patients. PLoS One 11:
e0154772.​ ​https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0154772​ ​PMID:​ ​27138448
5. Ong A, Sandar M, Chen MI, Sin LY (2007) Fatal dengue hemorrhagic fever in adults during a
dengue epidemic in Singapore. Int J Infect Dis 11: 263–267.
https://doi.org/10.1016/j.ijid.2006.02.012​ ​PMID:​ 16899384
6. Lee IK, Liu JW, Yang KD (2012) Fatal dengue hemorrhagic fever in adults: emphasizing the
evolution- ary pre-fatal clinical and laboratory manifestations. PLoS Negl Trop Dis 6: e1532.
https://doi.org/10. 1371/journal.pntd.0001532​ ​PMID:​ ​22363829
7. Sam SS, Omar SF, Teoh BT, Abd-Jamil J, AbuBakar S (2013) Review of Dengue hemorrhagic
fever fatal cases seen among adults: a retrospective study. PLoS Negl Trop Dis 7: e2194.
https://doi.org/10. 1371/journal.pntd.0002194​ ​PMID:​ ​23658849
8. World Health Organization (2009) Dengue: Guidelines for diagnosis, treatment, prevention and
control. Jenewa: Organisasi Kesehatan Dunia; 2009.
9. Bhaskar E, Sowmya G, Moorthy S, Sundar V (2015) Prevalence, patterns, and factors associated
with bleeding tendencies in dengue. J Infect Dev Ctries 9:105–110.
https://doi.org/10.3855/jidc.5031​ ​PMID:​ 25596579
10. Chamnanchanunt S, Kanagaraj D, Thanachartwet V, Desakorn V, Rojnuckarin P (2012) Early
predic- tors of clinically significant bleeding in adults with dengue infection. Southeast Asian J Trop
Med Public Health 43:890–899. PMID: ​23077811

11. Shu PY, Chang SF, Kuo YC, Yueh YY, Chien LJ, Sue CL, et al. (2003) Development of group- and
sero- type-specific one-step SYBR green I-based real-time reverse transcription-PCR assay for
dengue virus. J Clin Microbiol 41: 2408–2416. ​https://doi.org/10.1128/JCM.41.6.2408-2416.2003
PMID:​ 12791857

12. Shu PY, Yang CF, Kao JF, Su CL, Chang SF, Lin CC, et al. (2009) Application of the dengue virus
NS1 antigen rapid test for on-site detection of imported dengue cases at airports. Clin Vaccine
Immunol 16: 589–591. ​https://doi.org/10.1128/CVI.00475-08 ​PMID:​ ​19193828

13. World Health Organization (1997) Dengue haemorrhagic fever: diagnosis, prevention and control.,
2nd ed. Geneva SW, 1997.
14. Rockey DC (2005) Gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 34: 581–588.
https://doi.org/ 10.1016/j.gtc.2005.08.002​ ​PMID:​ ​16303571
15. Abramson N, Melton B (2000) Leukocytosis: basics of clinical assessment. Am Fam
Physician 62:2053–2060. PMID:​ ​11087187
16. Fariz-Safhan MN, Tee HP, Abu Dzarr GA, Sapari S, Lee YY (2014) Bleeding outcome during a
dengue outbreak in 2005 in the East-coast region of Peninsular Malaysia: a prospective study.
Trop Biomed 31: 270–280. PMID:​ ​25134895
17. Lee IK, Liu JW, Yang KD (2008) Clinical and laboratory characteristics and risk factors for fatality
in elderly patients with dengue hemorrhagic fever. Am J Trop Med Hyg 79: 149–153. PMID:
18689614
18. Trung DT, Thao le TT, Dung NM, Ngoc TV, Hien TT, Chau NV, et al. (2012) Clinical features of
dengue in a large Vietnamese cohort: intrinsically lower platelet counts and greater risk for bleeding
in adults
than children. PLoS Negl Trop Dis 6: e1679. ​https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0001679
PMID: ​22745839
19. Sumarmo, Wulur H, Jahja E, Gubler DJ, Suharyono W, Sorensen K, et al. (1983) Clinical
observations on virologically confirmed fatal dengue infections in Jakarta, Indonesia. Bull World
Health Organ 61: 693–701. PMID:​ ​6605216
20. Basilio-de-Oliveira CA, Aguiar GR, Baldanza MS, Barth OM, Eyer-Silva WA, Paes MV. (2005)
Patho- logic study of a fatal case of dengue-3 virus infection in Rio de Janeiro, Brazil. Braz J Infect
Dis 9: 341– 347. PMID:​ ​16270128
21. Tsai CJ, Kuo CH, Chen PC, Changcheng CS (1991) Upper gastrointestinal bleeding in dengue
fever. Am J Gastroenterol 86: 33–35. PMID:​ ​1986551
22. Rowe EK, Leo YS, Wong JG, Thein TL, Gan VC, Lee LK, et al. (2014) Challenges in dengue fever
in the elderly: atypical presentation and risk of severe dengue and hospital-acquired infection
[corrected]. PLoS Negl Trop Dis 8: e2777.​ ​https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0002777​ ​PMID:
24699282
23. Kalman RS, Pedrosa MC (2015) Evidence-based review of gastrointestinal bleeding in the chronic
kid- ney disease patient. Semin Dial 28:68–74.​ ​https://doi.org/10.1111/sdi.12301​ ​PMID:​ ​25215610
24. Darlington A, Ferreiro JL, Ueno M, Suzuki Y, Desai B, Capranzano P, et al. (2011) Haemostatic
profiles assessed by thromboelastography in patients with end-stage renal disease. Thromb
Haemost 106:67– 74.​ ​https://doi.org/10.1160/TH10-12-0785​ ​PMID:​ ​21655674
25. Kaw D, Malhotra D (2006) Platelet dysfunction and end-stage renal disease. Semin Dial
19:317–322.​ https://doi.org/10.1111/j.1525-139X.2006.00179.x​ ​PMID:​ ​16893410
26. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K, et al. (2006) Guidelines for
preven- tion of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for
healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council
on Stroke: co- sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the
American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke 37: 577–617.
https://doi.org/10.1161/01.STR. 0000199147.30016.74​ ​PMID:​ ​16432246
27. Zusman RM, Chesebro JH, Comerota A, Hartmann JR, Massin EK, Raps E, et al. (1999)
Antiplatelet therapy in the prevention of ischemic vascular events: literature review and
evidence-based guidelines for drug selection. Clin Cardiol 22: 559–573. PMID:​ ​10486695
28. Coleman CI, Sobieraj DM, Winkler S, Cutting P, Mediouni M, Alikhanov S, et al. (2012) Effect of
phar- macological therapies for stroke prevention on major gastrointestinal bleeding in patients
with atrial fibrillation. Int J Clin Pract 66: 53–63.​ ​https://doi.org/10.1111/j.1742-1241.2011.02809.x
PMID:​ 22093613
29. Wijdicks EF, Fulgham JR, Batts KP (1994) Gastrointestinal bleeding in stroke. Stroke 25:
2146–2148. PMID:​ ​7974536
30. Wong JG, Thein TL, Leo YS, Pang J, Lye DC (2016) Identifying Adult Dengue Patients at Low Risk
for Clinically Significant Bleeding. PLoS One 11: e0148579.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0148579​ PMID:​ ​26849556
31. Lye DC, Archuleta S, Syed-Omar SF, Low JG, Oh HM, Wei Y, et al. (2017). Prophylactic platelet
trans- fusion plus supportive care versus supportive care alone in adults with dengue and
thrombocytopenia: a multicentre, open-label, randomised, superiority trial. Lancet 389:1611–1618.
https://doi.org/10. 1016/S0140-6736(17)30269-6​ ​PMID:​ ​28283286