Anda di halaman 1dari 18

Available online at www.sciencedirect.

com

Gynecologic Oncology 109 (2008) S15– S21

Immunobiologi HPV dan Vaksin HPV

Margaret Stanley*
Departemen Patologi, Tennis Court Road, Universitas Cambridge, CB2 1QP UK
diterima 7 Februari 2008
Abstrak

Infeksi Human Papilloma Virus (HPV) genital dengan tipe risiko rendah dan risiko tinggi sudah
umum, tetapi sebagian besar infeksi sembuh sebagai akibat dari respons imun yang diperantarai
sel. Kegagalan untuk menginduksi respon imun yang efektif berhubungan dengan aktivasi
imunitas bawaan yang tidak efisien dan priming yang tidak efektif dari respon imun adaptif;
respons imun yang rusak ini memfasilitasi menetapnya virus, kunci utama infeksi HPV risiko
tinggi. keadaan ini secara operasional menjadi toleran antigen HPV, dan pertahanan host
menjadi tidak dapat ditarik kembali. Sel efektor antigen spesifik HPV tidak dikerahkan dengan
baik ke fokus infeksi dan aktivitasnya dilemahkan; HPV neoplastik yang mengandung
keratinosit serviks yang mengekspresikan oncoprotein E6 dan E7 tingkat tinggi tidak terbunuh
dalam keadaan imunosupresif dan lingkungan toleran ini, dan perkembangan menjadi penyakit
tingkat tinggi dan kanker dapat terjadi. Vaksin Virus Like Particle (VLP) HPV L1 profilaksis
sangat berkhasiat menghindari strategi penghindaran epitel virus karena mereka diberikan
melalui injeksi intramuskuler. Sel-sel dendritik stroma dari otot yang menghadapi struktur
pengulangan VLP yang sangat imunogenik kemudian bermigrasi dengan muatannya ke
kelenjar getah bening, memulai kaskade imun yang menghasilkan respons sel-B sel-T yang
kuat, yang menghasilkan tingkat sel Antibodi penetralisir serum spesifik L1 dan memori imun.

© 2008 Elsevier Inc. Semua hak dilindungi undang-undang.

Keywords: HPV; imunitas; VLP; vaksin; Antibodi; Interferon

Pendahuluan
Sungguh menggugah, mengingat pada memiliki kecenderungan pada permukaan
tahun 1970 diasumsikan bahwa hanya ada epitel kulit atau mukosa dan terbagi ke
satu human papillomavirus (HPV) dan itu dalam dua kelompok - tipe risiko rendah
adalah penyebab berbagai lesi berkutil yang yang dominan menyebabkan kutil jinak
menghiasi area jaringan yang berbeda. atau tipe risiko tinggi yang terkait dengan
HPV yang diketahui, kecuali dalam kasus penyakit ganas. Stratifikasi risiko ini
yang jarang [1], menyebabkan ekskresi ditunjukkan dengan jelas di saluran genital
sepele yang tidak sedap dipandang, tetapi di mana sekitar 30 hingga 40 HPV secara
pada dasarnya, jika diberikan waktu, akan teratur atau sporadis menginfeksi epitel
menurun secara spontan. Munculnya mukosa pria dan wanita. Dua virus risiko
teknologi DNA rekombinan membalikkan rendah paling umum yang menyebabkan
pandangan sederhana dari dunia HPV ini, kutil pada mukosa anogenital adalah HPV 6
dan menjadi jelas dalam satu dekade bahwa dan 11. Ada sekitar 15 HPV onkogenik atau
ada beberapa HPV dan bahwa kutil di area berisiko tinggi yang menginfeksi saluran
jaringan yang berbeda disebabkan oleh tipe genital, tetapi dua pemain utama adalah
HPV yang berbeda dengan sebuah tropisme HPV 16 dan 18, yang bertanggung jawab
untuk mukosa atau permukaan skuamosa atas 70% karsinoma serviks di seluruh
kulit.[2] Juga menjadi jelas bahwa HPV dunia.
tidak menyebabkan penyakit yang sepele
tetapi beberapa anggota keluarga HPV,
terutama subset yang menginfeksi saluran Siklus infeksi HPV - strategi penghindaran
anogenital, adalah karsinogen manusia kekebalan tubuh
sejati dan merupakan penyebab karsinoma
Dari sudut pandang biologis evolusioner,
serviks, kanker paling umum kedua pada
HPV adalah agen infeksi yang sangat
wanita. di seluruh dunia. HPV adalah
berhasil - mereka menyebabkan infeksi
keluarga yang sangat besar yang terdiri
kronis yang tidak memiliki gejala sisa
(saat ini) lebih dari 130 genotipe yang telah
sistemik dan jarang membunuh inang tetapi
dikloning dari berbagai lesi klinis. Virus-
secara berkala melepaskan sejumlah besar
virus ini tidak diklasifikasikan sebagai
virus untuk ditularkan kepada individu
serotipe tetapi sebagai genotipe
yang naïf. Untuk mencapai kemampuan ini,
berdasarkan rangkaian DNA [3]; karena
HPV harus menghindari sistem pertahanan
kultur in vitro dari virus-virus ini
inang; kunci untuk memahami bagaimana
bermasalah, infeksi HPV ditentukan
hal ini dicapai adalah siklus replikasi virus
dengan mendeteksi DNA HPV. Virus
(Gbr. 1), yang dengan sendirinya, kekebalan yang menghambat deteksi virus
merupakan mekanisme penghindaran oleh inang.

Gambar. 1. Siklus hidup papillomavirus manusia.

Infeksi dan pertumbuhan HPV vegetatif sel. Sel yang terinfeksi diperkirakan
sepenuhnya tergantung pada program kemudian meninggalkan kompartemen
lengkap diferensiasi keratinosit. Virus mirip sel induk primitif ini dan memasuki
menginfeksi keratinosit basal primitif, penguatan transit, kompartemen proliferatif
mungkin menargetkan stem cell, tetapi dari epitel. Kemudian ada fase
ekspresi virus tingkat tinggi dari protein pemeliharaan plasmid atau episomal ketika
virus dan perakitan virus hanya terjadi pada ekspresi gen virus minimal; khususnya,
lapisan atas stratum spinosum dan ekspresi oncogenes E6 dan E7 berada di
granulosum epitel skuamosa [5]. Ekspresi bawah kendali yang sangat ketat, dengan
gen virus terbatas pada keratinosit; tidak transkrip E6 / E7 nyaris tidak terdeteksi.
ada bukti bahwa gen virus diekspresikan Ketika keratinosit yang terinfeksi
dalam sel selain keratinosit, dan ada pola memasuki kompartemen berbeda, keluar
spasial dan temporal ekspresi gen HPV dari siklus sel, terjadi peningkatan besar-
dalam epitel yang terinfeksi. Virus besaran ekspresi gen virus dan replikasi
menginfeksi subset sel basal primitif, DNA virus terjadi; ada amplifikasi jumlah
mungkin sel induk, pada jumlah salinan salinan virus menjadi setidaknya 1.000
rendah. Beberapa saat setelah infeksi, ada salinan per sel, ekspresi berlimpah gen awal
putaran replikasi DNA virus yang E6 dan E7, dan ekspresi gen akhir dari
tampaknya tidak tergantung pada siklus sel promotor akhir [6].
dan memperkuat jumlah salinan virus
menjadi sekitar 50 hingga 100 salinan per
Siklus infeksi HPV risiko tinggi adalah Ketidaksadaran sistem imun dan HVP
strategi berisiko tinggi bagi tuan
Dalam siklus penularan ini, virus pada
rumah/host/inang
dasarnya adalah penumpang yang
Ekspresi E6 dan E7 dijaga dibawah kontrol bergabung dengan keratinosit pada awal
ketat perjalanannya sebagai sel basal primitif di
epitel sampai berakhir sebagai skuama yang
Penting untuk mengetahui bahwa peristiwa
berdiferensiasi akhir. Ini adalah strategi
ini terjadi dalam sel yang berdiferensiasi
replikasi di mana replikasi DNA virus dan
dan telah keluar dari siklus sel.
perakitan virus terjadi dalam sel yang
Papillomavirus mengkode hanya satu
akhirnya akan berdiferensiasi dan mati oleh
enzim replikasi DNA, E1, dan bagiab dari
sebab alami. Dengan demikian, tidak ada
ini dan protein E2 virus, replikasi
sitolisis atau nekrosis yang diinduksi oleh
sepenuhnya tergantung pada mesin sintetis
virus, dan karenanya tidak ada peradangan.
DNA seluler. Tantangan untuk virus adalah
Untuk sebagian besar durasi siklus infeksi
bahwa DNA polimerase seluler dan
HPV, dapat sedikit atau tidak ada pelepasan
replikasi faktor hanya diproduksi disel yang
sitokin proinflamasi ke lingkungan lokal ,
aktif bermitosis. Untuk mengatasi masalah
yang mana penting untuk aktivasi dan
ini, virus menyandikan protein yang, dalam
migrasi sel penyajian antigen (APC). Sinyal
konteks siklus hidup virus, mengaktifkan
sentral untuk memulai respon imun pada
kembali sintesis DNA seluler dalam bukan
epitel skuamosa tidak terjadi [8]. Tidak ada
siklus sel, menghambat apoptosis, dan
fase yang ditularkan melalui darah atau
menunda program diferensiasi keratinosit
viremik dari siklus hidup HPV, dan hanya
yang terinfeksi, menciptakan lingkungan
sejumlah kecil replikasi virus yang terpapar
yang permisif untuk replikasi DNA virus.
pada sistem pertahanan kekebalan tubuh;
Detail yang tepat mengenai hal ini
akibatnya, virus ini dengan mudah tidak
dipahami secara tidak sempurna, tetapi gen
terlihat oleh inang sehingga patogen
virus yang menjadi pusat fungsi ini adalah
terabaikan untuk jangka waktu yang lama.
E6 dan E7. Sayangnya produk langka dari
peran ini dalam replikasi HPV risiko tinggi HPV risiko tinggi menonaktifkan sel
adalah deregulasi kontrol pertumbuhan Langerhans
dalam sel yang terinfeksi dan pengembang
Infeksi HPV secara eksklusif di intraepitel.
kanker [7].
Secara teoritis, serangan HPV harus
dideteksi oleh APC profesional epitel
skuamosa, sel Langerhans (LC), yang memiliki mekanisme untuk menghambat
merupakan sel dendritik intraepitel (DC). sintesis interferon dan pensinyalan reseptor,
Entri kapsid virus biasanya merupakan dan papillomavirus tidak terkecuali. Infeksi
sinyal pengaktif untuk DC, tetapi ada bukti HPV yang tinggi menurunkan regulasi
bahwa LC tidak teraktivasi oleh kapsid ekspresi gen yang diinduksi IFN-α dan
HPV. LC, ketika diinkubasi dengan partikel onkoprotein HPV 16 E6 dan E7 secara
mirip virus L1 (VLP) HPV 16, tidak langsung berinteraksi dengan komponen
memulai respons imun spesifik-epitop jalur pensinyalan interferon (ditinjau oleh
terhadap antigen yang berasal dari L1 dan, Kanodia dan Kast) [12]. Analisis
pada dasarnya, ditoleransi dengan microarray DNA dari ekspresi gen
penggunaan VLP [9]. Sebaliknya, DC menunjukkan bahwa HPV 16 E6 dan E7
stromal diaktifkan oleh VLP dan mengubah ekspresi gen respons interferon,
menstimulasi sel-T spesifik HPV [10], gen yang distimulasi NF kappa B, dan gen
tetapi karena virus tetap berada di epitel, regulasi siklus sel [13,14], dan oleh karena
probabilitas pertemuan DC stromal rendah, itu secara langsung mengubah ekspresi gen
sehingga secara efektif menonaktifkan yang memungkinkan resistensi host
komponen kunci dari respons imun. terhadap infeksi dan fungsi kekebalan
tubuh

HPV risiko tinggi menurunkan respons gen


interferon Respon kekebalan terhadap HPV pada
infeksi alami
Bahkan tanpa adanya sitolisis dan kematian
sel yang diinduksi oleh virus, keratinosit Meskipun kemampuan terbaik virus
yang terinfeksi HPV seharusnya menghindari system pertahanan inang,
mengaktifkan produksi interferon tipe 1, seiring waktu sebagian besar infeksi HPV
sistem pertahanan kekebalan yang kuat, akan sembuh. Kutil anogenital dan lesi
generik, antivirus, dan bawaan. Interferon intraepitel tingkat rendah dibersihkan
tipe 1, IFN-α dan IFNβ, memiliki sifat sebagai hasil dari respons imun yang
antivirus, antiproliferatif, antiangiogenik, dimediasi sel [15] yang diarahkan terhadap
dan imunostimulan yang bertindak sebagai protein HPV awal, khususnya E2 dan E6
jembatan antara kekebalan bawaan dan [16,17]. Pada infeksi hewan, respon yang
adaptif, mengaktifkan DC yang belum dimediasi sel ini [18] diikuti oleh
matang [11].Sebagian besar virus DNA serokonversi dan antibodi terhadap protein
mantel utama, L1 [19]. Ini mungkin juga kebisingan yang rendah. Tidak ada viremia
berlaku pada manusia [8]; Namun, pada infeksi alami. Selain itu, partikel virus
konsentrasi antibodi yang dicapai pada bebas dilepaskan dari permukaan epitel
hewan dan manusia rendah, dan banyak skuamosa dengan akses yang buruk ke
wanita tidak mengalami serokonversi [20- saluran vaskular dan limfatik dan ke
22]. Pengamatan ini harus diperlunak oleh kelenjar getah bening di mana respons imun
pengakuan bahwa metode pengukuran dimulai (Gbr. 2).
konsentrasi antibodi saat ini relatif tidak
sensitif dengan rasio sinyal terhadap

Gambar. 2. Ringkasan sederhana respon imunologis terhadap infeksi HPV.

Meskipun 80% hingga 90% infeksi HPV pertahanan imun antivirus bawaan dan
genital sembuh seiring waktu, sekitar 10% adaptif. Integrasi DNA HVP ke dalam
hingga 20% individu tidak menjadi negatif kromosom inang adalah peristiwa yang
DNA-HPV dan berlanjut menjadi infeksi diketahui dengan baik yang telah terjadi
menetap. Kelompok ini berisiko tinggi pada sebagian besar karsinoma serviks
untuk berkembang menjadi penyakit [23]; HPV episom dibersihkan dari sel
intraepitelial servik tingkat tinggi, cervical setelah terpapar IFN-β, tetapi sel-sel
intraepithelial neoplasia (CIN) 2/3, yaitu dengan HPV-DNA terintegrasi resisten
suatu kondisi yang ditandai (dalam istilah terhadap efek antivirus ini [24,25]. Respons
biologis) dengan ekspresi protein HPV E6 sel T terhadap E2 dan E6 hilang atau
dan E7 dalam pembagian sel, berkurang pada CIN 3 dan karsinoma
ketidakstabilan kromosom, dan invasif [26]. Bahkan jika sel T sitotoksik
kemampuan progresif untuk melawan spesifik antigen HPV telah dihasilkan, sel T
regulator semakin mendominasi lesi dan penawar terhadap protein kapsid virus akan
menghilangkan respon pertahanan sel killer menjadi strategi vaksin profilaksis yang
[27]. Tantangan untuk vaksin terapeutik efektif dan ini telah terbukti. Vaksin HPV
untuk penyakit terkait HPV adalah untuk L1 VLP menginduksi konsentrasi tinggi
membalikkan lingkungan mikro yang antibodi penawar terhadap L1, dan hampir
menekan secara imunologis ini dan semua subjek dalam uji coba vaksin telah
memungkinkan pembunuh sitotoksik untuk melakukan serokonversi [29; 30]. Vaksin
mengakses sel yang terinfeksi dan HPV VLP diberikan secara intramuskular,
neoplastik - tugas yang tetap sulit dipahami menghasilkan akses cepat ke kelenjar getah
hingga saat ini. bening lokal, sehingga menghindari strategi
penghindaran kekebalan dari siklus infeksi
virus intraepitel. Selain itu, VLP sangat
Vaksin HPV profilaksis imunogenik, menginduksi respon antibodi
kuat tanpa adanya adjuvan [31] karena
Jadi mengapa, jika respon antibodi alami
kemampuannya untuk mengaktifkan
sangat buruk, bisakah vaksin yang
respon imun bawaan dan adaptif. VLP
menghasilkan antibodi penawar serum
terikat dengan cepat oleh DC myeloid dan
melindungi? penelitian pada infeksi
limfosit B, dan memberi sinyal melalui
papilomavirus hewan, termasuk beberapa
jalur yang bergantung pada toll-like
karya yang baru-baru ini diterbitkan dari
receptor (TLR) MYD88 [32; 33], yang
Shope, pendiri penelitian papillomavirus,
penting untuk aktivasi sel-B dan
menunjukkan dengan sangat jelas bahwa
pembentukan antibodi pada tikus dan
antibodi penetralisir adalah pelindung [28].
mungkin pada manusia.
Dalam eksperimen Shope, jika kelinci
terinfeksi secara sistemik dengan
papillomavirus kelinci kapas (CRPV)
dengan injeksi langsung virus ke dalam otot
atau aliran darah, papilloma tidak muncul Imunogenisitas dan mekanisme
pada kulit hewan yang diuji coba dan perlindungan
antibodi penetralisir dihasilkan; hewan-
Vaksin profilaksis HPV telah terbukti
hewan itu benar-benar resisten terhadap
sangat manjur dalam berbagai uji coba
tantangan virus berikutnya dengan abrasi
kontrol acak (RCT) Fase 2 dan Fase 3 [34;
epitel. Data ini dan lainnya menyarankan
35; 36] (ditinjau oleh Koutsky dan Harper)
secara kuat bahwa menghasilkan antibodi
[37]. Namun, hanya data dari 5 hingga 6,4
tahun pertama dari uji coba ini yang data baru tentang bagaimana virus
diterbitkan [30; 38], dan karena vaksin ini memasuki keratinosit, yang menunjukkan
perlu memberikan perlindungan selama berbagai tahap di mana antibodi penetral
beberapa dekade, ada beberapa pertanyaan bisa efektif. Studi terbaru menunjukkan
kunci yang perlu diperhatikan: bahwa infeksi HPV memerlukan abrasi
mikro dari epitel skuamosa yang
• Apakah ada korelasi kekebalan tubuh
menyebabkan denudasi/pengikisan epitel
terhadap prediksi perlindungan?
tetapi menyisakan membran basal epitel
• Apa mekanisme perlindungan ini? [42]. HPV awalnya terikat oleh reseptor
primer ke membran basal yang terbuka ini
• Berapa lama kemungkinan perlindungan?
sebelum memasuki keratinosit, mungkin
karena keratinosit bermigrasi di sepanjang
membran basal untuk memperbaiki luka
Mekanisme perlindungan
kecil. Ini adalah proses berlarut-larut yang
Saat ini, tidak ada hubungan sistem berlangsung lebih dari 24 hingga 48 jam, di
kekebalan terhadap perlindungan. Hampir mana kapsid virus mengalami perubahan
semua individu yang divaksinasi telah bentuk. Diperkirakan bahwa perubahan
melakukan serokonversi; puncak rata-rata tersebut mengekspos reseptor sekunder
geometri konsentrasi antibodi yang dicapai dimana virus mengikat dan memasuki
setidaknya dua log lebih tinggi daripada keratinosit (Day personal communication
yang setelah serokonversi alami. Saat ini, 2007).
asumsi terbaik adalah bahwa mekanisme
Antibodi penetral virus dapat bertindak
perlindungan yang dilepaskan oleh VLP
dengan mengikat reseptor atau mengikat
adalah antibodi serum. Bukti yang paling
kapsid dan mencegah distorsi bentuk, yang
tegas untuk gagasan ini berasal dari
penting untuk keberhasilan entri virus.
percobaan pada kelinci [39] dan anjing
Mungkin kedua jenis antibodi dihasilkan
[40,41], di mana ditunjukkan bahwa hewan
setelah imunisasi VLP, tetapi secara umum,
yang naif diimunisasi secara pasif dengan
konsentrasi yang lebih tinggi dari antibodi
IgG serum murni dari VLP terimunisasi
penghambat (anti-reseptor) diperlukan
atau hewan yang terinfeksi secara alami
untuk netralisasi dibandingkan dengan
terlindungi sepenuhnya terhadap serangan
mereka yang mencegah perubahan bentuk.
virus yang tinggi. Mekanisme antibodi
Sangat menarik bahwa pada infeksi
penawar HPV dalam mencegah masuknya
papillomavirus hewan alami, misalnya pada
virus masih spekulatif saat ini. Namun, ada
anjing dan kelinci [43; 44], konsentrasi sel B afinitas tinggi yang berkembang di
rendah antibodi anti-L1 memberikan bawah bimbingan sel T helper. HPV L1
perlindungan jangka panjang terhadap VLP adalah protein subunit vaksin dan
dosis tinggi paparan virus. evolusi memori sel B yang teregulasi sel Th
sangat penting jika perlindungan kekebalan
jangka panjang dari vaksin subunit harus
Durasi perlindungan disediakan. VLP, seperti yang dibahas di
atas, sangat efektif untuk merangsang APC
Durasi perlindungan yang diberikan oleh
dan menghasilkan respons Th yang kuat.
vaksin baru tidak dapat diprediksi pada
Memori sel-B adalah fenomena sistemik
awal pengenalan vaksin. penelitian dari
yang ditandai dengan titer dan afinitas yang
RCT menunjukkan bahwa perlindungan
tinggi dari respons antibodi ketika
terhadap HPV 16 dan 18 tingkat tinggi,
dihadapkan dengan patogen. secara umum
yang menyebabkan penyakit intraepitel,
jika imunisasi primer menghasilkan titer
dan HPV 6 dan 11, yang menyebabkan
dan afinitas yang tinggi dari antibodi maka
penyakit anogenital tingkat rendah, tetap
respons memori baik. Seperti yang dapat
lebih besar dari 98% selama periode 5
diprediksi dari titer antibodi tinggi yang
hingga 6,4 tahun. [30,38]. Pada sebagian
dihasilkan oleh imunisasi primer dengan
besar subyek yang divaksinasi, kadar
vaksin VLP profilaksis, kedua vaksin telah
antibodi serum tetap pada konsentrasi lebih
terbukti menghasilkan memori kekebalan.
besar daripada yang ditemukan pada infeksi
Sel memori B yang bersirkulasi dapat
alami selama periode ini. Namun, bahkan
dideteksi segera setelah vaksinasi dengan
pada subyek yang memiliki tingkat antibodi
vaksin bivalen [46]. Subjek yang
turun ke tingkat infeksi alami atau di
divaksinasi dengan vaksin quadrivalent
bawahnya, tidak ada bukti sampai saat ini
menunjukkan respon recall klasik terhadap
mengenai kemampuan menembus dari
antigen lima tahun setelah imunisasi primer
vaksin [45] tetapi data yang dipublikasikan
awal [47]. Respon mengingat kembali sel
dari RCT yang dilakukan hingga 5,5 tahun
memori telah terbukti menjadi pusat
setelah imunisasi, pertanyaan tentang
perlindungan yang ditawarkan oleh vaksin
perlindungan penyakit pada tidak adanya
hepatitis B, dan meskipun patogenesis
antibodi yang terdeteksi tetap tidak
hepatitis B dan HPV sangat berbeda,
terjawab. Sebagian besar vaksin efektif
keduanya membagi fenomena periode
yang digunakan saat ini sangat bergantung
perpanjangan antara infeksi dan replikasi
pada perlindungan jangka panjang memori
virus yang terdeteksi, dan keduanya dan epitop sel-B ini hanya ditampilkan oleh
menginduksi infeksi menetap kronis protein dalam struktur asli atau tersier.
Protein kompleks seperti L1 mengandung
beberapa epitop yang tumpang tindih,
Perlindungan silang beberapa di antaranya bersifat
imunodominan - mereka menginduksi
Pada infeksi HPV alami, respons antibodi
respons yang lebih dalam dan lebih kuat
penetral yang terdeteksi adalah tipe
pada inang daripada epitop lainnya dan
spesifik; namun, vaksin HPV L1 VLP tidak
karenanya mendominasi respons
hanya menghasilkan antibodi tipe spesifik
poliklonal. Ini dapat dilihat dengan sangat
tetapi juga cross-reaktif dan antibody
jelas dalam respon antibodi terhadap HPV
netralisasi silang [48]. Kedua vaksin
L1 VLPs. Antibodi imunodominan adalah
profilaksis komersial sekarang telah
antibodi tipe spesifik tetapi tentu saja ada
menunjukkan bukti perlindungan silang,
subpopulasi antibodi lain, beberapa di
atau perlindungan terhadap tipe HPV non-
antaranya adalah epitop yang dipakai
vaksin. Konsentrasi antibodi yang tinggi
bersama oleh jenis HPV lainnya. Pada
yang dihasilkan oleh vaksin mungkin
infeksi alami, konsentrasi antibodi yang
menjelaskan fenomena ini. Secara umum,
dihasilkan rendah sehingga hanya spesies
populasi antibodi yang dihasilkan sebagai
imunodominan yang terdeteksi. Namun,
respons terhadap stimulus antigenik
pada individu yang diimunisasi VLP,
tertentu seperti VLP, adalah heterogen.
konsentrasi antibodi tinggi dan subpopulasi
Kebanyakan antigen secara struktural
antibodi lintas reaktif dan netralisasi dapat
kompleks, mengandung banyak epitop atau
dideteksi secara seroassay. Tidak
penentu antigenik yang berbeda. Sistem
mengherankan, sekarang ada bukti proteksi
kekebalan merespons antigen dengan
silang yang diberikan terhadap jenis-jenis
memproduksi antibodi untuk sebagian
non-16 dan non-18 ini dengan vaksin L1
besar epitop yang dapat diakses. Jadi,
VLP [34]. Pada infeksi alami, konsentrasi
dalam setiap respons terhadap protein
antibodi rendah dan hanya antibodi jenis
tertentu, akan ada beberapa populasi
imunodominan yang terdeteksi
antibodi; keseluruhan respons antibodi
menggunakan sistem uji yang tersedia.
adalah poliklonal atau heterogen, dan
Namun, pada individu yang diimunisasi
terdiri dari output semua sel B yang
VLP, konsentrasi antibodi tinggi dan
distimulasi individu. Epitop yang dikenali
populasi imunodominan terdeteksi bersama
oleh sel-B biasanya merupakan konfirmasi
dengan subpopulasi, yang meliputi antibodi
lintas reaktif dan netralisasi silang. generasi baru adjuvan. Tidak ada toksisitas
Subpopulasi ini hadir pada konsentrasi dilaporkan, dan AS04 telah dikirim ke
antibodi satu hingga dua log lebih rendah sekitar 90.000 orang hingga saat ini dalam
dari jenis dominan antibodi penetral vaksin hepatitis B, Fendrix ™, dan dalam
spesifik. Tidak setiap individu akan uji coba vaksin protein virus herpes
menghasilkan antibodi yang dapat simpleks (GlaxoSmithKline).
menetralkan silang karena
Imunitas pelindung yang diinduksi vaksin
imunodominanasinya kompleks dan
sangat tergantung pada aktivasi sel CD4 +
tergantung, antara lain, pada haplotipe
Th2 spesifik antigen yang sesuai yang
kompleks histokompatibilitas utama inang.
“membantu” antigen sel-B prima
berdiferensiasi menjadi antibodi yang
mensekresi sel plasma dan sel B memori.
adjuvan
Pada infeksi alami, program diferensiasi ini
Vaksin HPV VLP adalah vaksin protein tergantung pada sinyal yang dihasilkan oleh
subunit, dan meskipun VLP HPV saja pengenalan produk mikroba oleh reseptor
sangat imunogenik [31], vaksin protein pengenalan pola seperti TLR yang
biasanya memerlukan bahan pembantu diekspresikan pada APC. Dalam
untuk mencapai puncak imunogenisitas. pengaturan vaksinasi, pemicuan sinyal-
Kedua vaksin VLP yang tersedia secara sinyal ini dapat dicapai oleh adjuvan,
komersial diformulasikan dengan adjuvan, sehingga mengaktifkan respons imun
senyawa yang meningkatkan bawaan yang bias terhadap respons adaptif
imunogenisitas. Vaksin kuadrivalen terdiri yang tepat.
dari HPV 6, 11, 16, dan 18 L1 VLPs
Pada manusia, garam aluminium adalah
ditambah adjuvant Aluminium Amorf
bahan pembantu yang paling umum,
HidroksiSulfat (AAHS). Adjuvan paten ini
menginduksi antibodi dan respon tipe Th2.
telah digunakan dalam banyak vaksin oleh
Mekanisme aksi dipahami secara tidak
produsen dan telah dikirim ke jutaan orang
sempurna tetapi secara umum diasumsikan
tanpa bukti efek toksisitas. Vaksin bivalen
bahwa adsorpsi antigen ke garam
terdiri dari HPV 16 dan 18 L1 VLPs
membentuk depot di lokasi vaksinasi
ditambah sistem adjuvant AS04, terdiri dari
tempat antigen dapat dilepaskan, mengubah
aluminium hidroksida dan monofosfil lipid
antigen yang dapat larut menjadi suatu
A (MPL), endotoksin yang dimodifikasi
partikulat, mendukung konsentrasi antigen
dan agonis TLR4. AS04 adalah salah satu
lokal yang tinggi dan penyerapan oleh
APC. Aluminium hidroksida memiliki efek imunogenisitas VLP dibandingkan dengan
langsung pada makrofag, mengaktifkannya aluminium hidroksida saja. Dengan
untuk presentasi antigen. Baru-baru ini, demikian, satu bulan setelah imunisasi
telah ditunjukkan bahwa aluminium ketiga, subyek yang diimunisasi dengan
hidroksida mengaktifkan caspase-1 dan HPV 16 atau 18 L1 VLPs plus AS04
menginduksi sekresi IL-18 dan IL-1β dari menunjukkan konsentrasi antibodi satu
APC yang distimulasi oleh agonis TLR setengah hingga satu log lebih tinggi dari
[49]. Sitokin-sitokin ini merupakan adjuvan VLPs adjuvanted aluminium hidroksida,
yang kuat, tetapi kombinasi aktivasi TLR dan dua hingga tiga kali lipat jumlah sel
dan aluminium hidroksida memfokuskan memori B yang beredar [46] ] AS04
respons imun melalui rute respons antibodi mewakili generasi baru bahan pembantu
yang bergantung pada sel-T dengan yang dirancang secara rasional berdasarkan
generasi yang didominasi oleh IgG1 serum. pemahaman respon imun dan
Tiga garam aluminium sedang atau telah menggabungkan komponen dengan
digunakan dalam vaksin dan garam yang berbagai fungsi dan aktivitas yang sinergis.
berbeda memiliki sifat fisikokimia yang
berbeda. Pada pH netral, aluminium
hidroksida memiliki muatan permukaan
negatif bersih, aluminium fosfat memiliki
Ringkasan
muatan positif bersih, dan AAHS netral.
AAHS memiliki kapasitas yang meningkat HPV adalah patogen yang berhasil,
untuk mengikat HPV 16 VLP dibandingkan menginduksi infeksi k ronis yang eksklusif
dengan garam lainnya. Pada tikus, adjuvant lokal dan intraepitel, dan jarang
AAHS pada HPV VLPs menginduksi mengakibatkan kematian host atau gejala
konsentrasi antibodi satu setengah sampai sisa sistemik. Mereka mencapai gaya hidup
satu log lebih tinggi dari aluminium yang patut ditiru ini dengan kombinasi
adjuvant VLPs hidroksida, namun tidak ada penghindaran sistem kekebalan aktif dan
perbedaan yang signifikan dalam titer IgG pasif. Siklus infeksi virus terbatas pada
ketika membandingkan AAHS dan kompartemen epitel; tidak ada viremia atau
aluminium fosfat ajuvan [50]. penyebaran melalui darah, dan partikel
virus ditumpahkan dari permukaan mukosa
AS04 menggabungkan aluminium
yang jauh dari saluran vaskular dan limfoid.
hidroksida dan MPL, agonis TLR4.
Akibatnya, ada akses yang buruk dari virus
Kombinasi ini sangat meningkatkan
dan protein virus ke kelenjar getah bening
di mana respons imun adaptif dimulai. [1] Jablonska S, Dabrowski J, Jakubowicz
Yang terpenting, tidak ada kematian sel K. Epidermodysplasia verruciformis as a
yang disebabkan oleh virus, dan tidak ada model in studies on the role of
sinyal inflamasi yang akan mengaktifkan papovaviruses in oncogenesis. Cancer Res
APCs di epitel. Lebih jauh lagi, HPV 1972;32:583–9.
menurunkan regulasi interferon dan
[2] zur Hausen H. Papillomaviruses and
menonaktifkan LC epitel. Hal ini
cancer: from basic studies to clinical
memungkinkan replikasi virus jangka
application. Nat Rev Cancer 2002;2:342–
panjang yang tidak terputus dalam epitel
50.
selama inang tidak mengetahui keberadaan
virus. Ini adalah strategi berisiko tinggi bagi [3] de Villiers EM, Fauquet C, Broker TR,
inang ketika infeksi HPV genital Bernard HU, zur Hausen H. Classification
onkogenik, karena meningkatkan risiko of papillomaviruses. Virology
sistem kekebalan inang menjadi toleran 2004;324:17–27.
atau tidak responsif terhadap protein virus.
[4] Parkin DM, Bray F. Chapter 2: the
Hal ini juga meningkatkan risiko
burden of HPV-related cancers. Vaccine
“kecelakaan” dalam replikasi virus yang
2006;24(Suppl 3):S11–25.
menghasilkan ekspresi tidak terkontrol dari
onkoprotein virus E6 dan E7 dan [5] Doorbar J. The papillomavirus life
transformasi neoplastik. cycle. J Clin Virol 2005;32(Suppl 1):S7–
S15.
Vaksin HPV L1 VLP profilaksis
menghindari strategi penghindaran epitel [6] Middleton K, Peh W, Southern S,
virus karena diberikan melalui injeksi Griffin H, Sotlar K, Nakahara T, et al.
intramuskuler. DC stroma otot yang Organization of human papillomavirus
menghadapi struktur pengulangan VLP productive cycle during neoplastic
yang sangat imunogenik kemudian progression provides a basis for selection of
bermigrasi dengan muatannya ke kelenjar diagnostic markers. J Virol
getah bening, memulai kaskade imun yang 2003;77:10186–201.
menghasilkan respons sel-B sel-T yang
[7] Munger K, Baldwin A, Edwards KM,
kuat, yang menghasilkan anttibodi penetral
Hayakawa H, Nguyen CL, Owens M, et al.
serum spesifik-L1 dan memori imun level
Mechanisms of human papillomavirus-
tinggi.
induced oncogenesis. J Virol
referensi 2004;78:1160–11451.
[8] Stanley M. Immune responses to human Papillomavirus type 16 oncogenes
papillomavirus. Vaccine 2006;24 (Suppl downregulate expression of
1):S16–22. interferonresponsive genes and upregulate
proliferation-associated and NF-
[9] Fausch SC, Da Silva DM, Rudolf MP,
kappaBresponsive genes in cervical
Kast WM. Human papillomavirus virus-
keratinocytes. J Virol 2001;75:4283–96.
like particles do not activate Langerhans
cells: a possible immune escape mechanism [15] Coleman N, Birley HD, Renton AM,
used by human papillomaviruses. J Hanna NF, Ryait BK, Byrne M, et al.
Immunol 2002;169: 3242–9. Immunological events in regressing genital
warts. Am J Clin Pathol 1994;102:768–74.
[10] Da Silva DM, Fausch SC, Verbeek JS,
Kast WM. Uptake of human papillomavirus [16] de Jong A, van der Burg SH,
virus-like particles by dendritic cells is Kwappenberg KMC, van der Hulst JM,
mediated by Fc {gamma} receptors and Franken KLMC, Geluk A, et al. Frequent
contributes to acquisition of T cell detection of human papillomavirus 16 E2-
immunity. J Immunol 2007;178:7587–97. specific T-helper immunity in healthy
subjects. Cancer Res 2002;62:472–9.
[11] Le Bon A, Tough DF. Links between
innate and adaptive immunity via type I [17] Welters MJ, de Jong A, van den Eeden
interferon. Curr Opin Immunol SJ, van der Hulst JM, Kwappenberg KM,
2002;14:432–6. Hassane S, et al. Frequent display of human
papillomavirus type 16 E6-specific
[12] Kanodia S, Fahey LM, Kast WM.
memory t-Helper cells in the healthy
Mechanisms used by human
population as witness of previous viral
papillomaviruses to escape the host
encounter. Cancer Res 2003;63:636–41.
immune response. Curr Cancer Drug
Targets 2007;7:79–89. [18] Nicholls PK, Moore PF, Anderson
DM, Moore RA, Parry NR, Gough GW, et
[13] Chang YE, Laimins LA. Microarray
al. Regression of canine oral papillomas is
analysis identifies interferoninducible
associated with infiltration of CD4+and
genes and Stat-1 as major transcriptional
CD8+lymphocytes. Virology
targets of human papillomavirus type 31. J
2001;283:31–9.
Virol 2000;74:4174–82.
[19] Nicholls PK, Klaunberg BA, Moore
[14] Nees M, Geoghegan JM, Hyman T,
RA, Santos EB, Parry NR, Gough GW, et
Frank S, Miller L, Woodworth CD.
al. Naturally occurring, nonregressing integrants. Carcinogenesis 2006;27:2341–
canine oral papillomavirus infection: host 53.
immunity, virus characterization, and
[25] Pett MR, Herdman MT, Palmer RD,
experimental infection. Virology
Yeo GS, Shivji MK, Stanley MA, et al.
1999;265:365–74.
Selection of cervical keratinocytes
[20] Carter JJ, Wipf GC, Hagensee ME, containing integrated HPV16 associates
McKnight B, Habel LA, Lee SK, et al. Use with episome loss and an endogenous
of human papillomavirus type 6 capsids to antiviral response. Proc Natl Acad Sci U S
detect antibodies in people with genital A 2006;103:3822–7.
warts. J Infect Dis 1995;172:11–8.
[26] de Jong A, van Poelgeest MI, van der
[21] Carter JJ, Koutsky LA, Wipf GC, Hulst JM, Drijfhout JW, Fleuren GJ, Melief
Christensen ND, Lee SK, Kuypers J, et al. CJ, et al. Human papillomavirus type 16-
The natural history of human positive cervical cancer is associated with
papillomavirus type 16 capsid antibodies impaired CD4+T-cell immunity against
among a cohort of university women. J early antigens E2 and E6. Cancer Res
Infect Dis 1996;174:927–36. 2004;64:5449–55.

[22] Dillner J. The serological response to [27] Kobayashi A, Greenblatt RM, Anastos
papillomaviruses. Semin Cancer Biol K, Minkoff H, Massad LS, Young M, et al.
1999;9:423–30. Functional attributes of mucosal immunity
in cervical intraepithelial neoplasia and
[23] Pett M, Coleman N. Integration of
effects of HIV infection. Cancer Res
high-risk human papillomavirus: a key
2004;64:6766–74.
event in cervical carcinogenesis? J Pathol
2007;212(4):356–67. [28] Shope RE. Immunization of rabbits to
infectious papillomatosis. J Exp Med
[24] Herdman MT, Pett MR, Roberts I,
1937;65:607–24.
Alazawi WO, Teschendorff AE, Zhang
XY, et al. Interferon-beta treatment of [29] Harper DM, Franco EL, Wheeler C,
cervical keratinocytes naturally infected Ferris DG, Jenkins D, Schuind A, et al.
with human papillomavirus 16 episomes Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle
promotes rapid reduction in episome vaccine in prevention of infection with
numbers and emergence of latent human papillomavirus types 16 and 18 in
young women: a randomised controlled Efficacy of a prophylactic adjuvanted
trial. Lancet 2004;364:1757–65. bivalent L1 virus-like-particle vaccine
against infection with human
[30] Villa LL, Costa RL, Petta CA,
papillomavirus types 16 and 18 in young
Andrade RP, Paavonen J, Iversen OE, et al.
women: an interim analysis of a phase III
High sustained efficacy of a prophylactic
double-blind, randomized controlled trial.
quadrivalent human papillomavirus types
Lancet 2007;370(9596):1414.
6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine
through 5 years of follow-up. Br J Cancer [35] Garland SM, Hernandez-Avila M,
2006;95:1459–66. Wheeler CM, Perez G, Harper DM,
Leodolter S, et al. Quadrivalent vaccine
[31] Harro CD, Pang YY, Roden RB,
against human papillomavirus to prevent
Hildesheim A, Wang Z, Reynolds MJ, et al.
anogenital diseases. N Engl J Med
Safety and immunogenicity trial in adult
2007;356:1928–43.
volunteers of a human papillomavirus 16
L1 virus-like particle vaccine. J Natl Cancer [36] Ault KA. Effect of prophylactic human
Inst 2001; 93: 284–492. papillomavirus L1 virus-likeparticle
vaccine on risk of cervical intraepithelial
[32] Yang R, Murillo FM, Cui H, Blosser
neoplasia grade 2, grade 3, and
R, Uematsu S, Takeda K, et al.
adenocarcinoma in situ: a combined
Papillomavirus-like particles stimulate
analysis of four randomized clinical trials.
murine bone marrow-derived dendritic
Lancet 2007;369:1861–8.
cells to produce alpha interferon and Th1
immune responses via MyD88. J Virol [37] Koutsky LA, Harper DM. Chapter 13:
2004;78:11152–60. current findings from prophylactic HPV
vaccine trials. Vaccine 2006;24(Suppl
[33] Yan M, Peng J, Jabbar IA, Liu X,
3):S114–21.
Filgueira L, Frazer IH, et al. Activation of
dendritic cells by human papillomavirus- [38] Harper D, Gall S, Naud P, Quint W,
like particles through TLR4 and NF- Dubin G, Jenkins D, Schuind A. Sustained
kappaB-mediated signalling, moderated by immunogenicity and high efficacy against
TGF-beta. Immunol Cell Biol 2005;83:83– HPV-16/18 related cervical neoplasia:
91. long-term follow up through 6.4 years in
women vaccinated with CervarixTM.
[34] Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX,
Abstract presented at the 2008 annual
Naud P, Salmeron J, Wheeler CM, et al.
meeting of the Society of Gynecologic Intra-epithelial vaccination with COPV L1
Oncologists. DNA by particle-mediated DNA delivery
protects against mucosal challenge with
[39] Breitburd F, Kirnbauer R, Hubbert NL,
infectious COPV in beagle dogs. Vaccine
Nonnenmacher B, Trin-DinhDesmarquet
2001;19:2783–92.
C, Orth G, et al. Immunization with
viruslike particles from cottontail rabbit [44] Christensen ND, Reed CA, Cladel
papillomavirus (CRPV) can protect against NM, Han R, Kreider JW. Immunization
experimental CRPV infection. J Virol with viruslike particles induces long-term
1995;69:3959–63. protection of rabbits against challenge with
cottontail rabbit papillomavirus. J Virol
[40] Ghim S, Newsome J, Jenson AB,
1996;70:960–5.
Schlegel R, Suzich J, Tamura J, et al.
Formalin-inactivated oral papilloma [45] Villa LL, Ault KA, Giuliano AR,
extracts and recombinant L1 vaccines Costa RL, Petta CA, Andrade RP, et al.
protect completely against mucosal Immunologic responses following
papillomavirus infection: a canine model. administration of a vaccine targeting human
Vaccines 95. Cold Spring Harbor: papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18.
Laboratory Press; 1995. p. 375–9. Vaccine 2006;24:5571–83.

[41] Ghim S, Newsome J, Bell J, Sundberg [46] Giannini SL, Hanon E, Moris P, Van
JP, Schlegel R, Jenson AB. Spontaneously Mechelen M, Morel S, Dessy F, et al.
regressing oral papillomas induce systemic Enhanced humoral and memory B cellular
antibodies that neutralize canine oral immunity using HPV16/18 L1 VLP vaccine
papillomavirus. Exp Mol Pathol formulated with the MPL/aluminium salt
2000;68:147–51. combination (AS04) compared to
aluminium salt only. Vaccine
[42] Roberts JN, Buck CB, Thompson CD,
2006;24:5937–49.
Kines R, Bernardo M, Choyke PL, et al.
Genital transmission of HPV in a mouse [47] Olsson SE, Villa LL, Costa RL, Petta
model is potentiated by nonoxynol-9 and CA, Andrade RP, Malm C, et al. Induction
inhibited by carrageenan. Nat Med of immune memory following
2007;13(7):857–61. administration of a prophylactic
quadrivalent human papillomavirus (HPV)
[43] Stanley MA, Moore RA, Nicholls PK,
types 6/11/16/18 L1 virus-like particle
Santos EB, Thomsen L, Parry N, et al.
(VLP) vaccine. Vaccine 2007;25:4931–9.
[48] Smith JF, Brownlow M, Brown M, induce IL-1beta and IL-18 release. J
Kowalski R, Esser MT, Ruiz W, et al. Immunol 2007;178:5271–6.
Antibodies from women immunized with
[50] Caulfield MJ, Shi L, Wang S, Wang B,
Gardasil ((R)) cross-neutralize HPV 45
Tobery TW, Mach H, et al. Effect of
pseudovirions. Hum Vaccin 2007;3.
alternative aluminum adjuvants on the
[49] Li H, Nookala S, Re F. Aluminum absorption and immunogenicity of HPV16
hydroxide adjuvants activate caspase-1 and L1 VLPs in mice. Hum Vaccin 2007;3.