Translate jurnal

Mechanistic insight into the function of the microbiome in lung diseases

Wawasan mekanistik ke dalam fungsi

mikrobioma pada penyakit paru-paru

abastrak :

Paru-paru memiliki beragam mikroba yang komposisi dinamisnya dipengaruhi oleh

faktor inang dan lingkungan. Sejauh ini, sebagian besar penelitian telah menggambarkan
komposisi mikroba paru-paru yang sehat atau berpenyakit dan memberikan gambaran
tentang perbedaan antara lokasi topografi dalam saluran pernapasan. Namun, wawasan
tentang mekanisme fungsional yang mendasari interaksi mikroba inang dan bagaimana
mereka dapat mendorong kesehatan dan penyakit paru-paru terbatas. Ulasan ini
memberikan gambaran tentang pemahaman mekanistik saat ini dari microbiome, crosstalk
antara kompartemen jaringan, dan keterlibatannya dalam penyakit pernapasan.

Dengan setiap tarikan napas, paru-paru terpapar pada serangkaian polutan

lingkungan, partikulat, dan mikroba patogen dan non-patogenik. Namun demikian, saluran
udara secara historis dianggap sebagai "lingkungan yang steril". Selama beberapa tahun
terakhir beberapa penelitian, menggunakan metode molekuler kultur independen, telah
berkontribusi dalam mendefinisikan berbagai komunitas mikroba paru-paru pada individu
sehat. Proteobacteria, Firmicutes dan Bacteroidetes adalah filum yang paling umum di
saluran pernapasan manusia, sebagaimana ditentukan dari sampel lavage bronchoalveolar
dari orang dewasa yang sehat [1, 2]. Dalam ketiga filum ini, Pseudomonas dan Haemophilus
(Proteobacteria), Streptococcus dan Veilonella (Firmicutes), dan Prevotella dan
Porphyromonas (Bacteriodetes) hadir pada frekuensi tinggi di saluran udara individu yang
sehat pada tingkat genus, bersama dengan Fusobacterium (Fusobacteria).

Ada beberapa tantangan dalam menilai microbiome paru-paru. Salah satunya adalah
kepadatan rendah komunitas bakteri, terutama pada individu yang sehat (102-103 bakteri
per mL) [5, 6]. Selain itu, ada risiko kontaminasi silang dari sampel saluran pernapasan
bawah karena akumulasi dari saluran pernapasan atas selama pengambilan sampel. Komunitas
mikroba yang ditemukan di saluran pernapasan bawah orang dewasa sehat sangat mirip
dengan struktur komunitas yang ditemukan di orofaring dibandingkan dengan komunitas
sumber lain yang bersaing, seperti nasofaring atau udara yang dihirup [2, 4, 7, 8]. Namun,
kelimpahan relatif mereka dalam sampel bronchoalveolar lavage (BAL) umumnya berbeda
dari sampel oral [4, 5] yang menunjukkan proses seleksi.

Perkembangan microbiome jalan napas pada bayi dan waktu pastinya masih belum
diketahui, sebagian karena kesulitan memperoleh sampel saluran pernapasan yang lebih
rendah dari kohort yang sehat. Secara tradisional diyakini bahwa lingkungan dalam uterus
steril secara fisiologis. Meskipun studi lebih lanjut diperlukan, mungkin ada tingkat
kolonisasi bakteri yang rendah selama kehamilan, karena keberadaan bakteri telah
terdeteksi dalam sampel darah tali pusat dari bayi yang dikirim melalui operasi caesar [9],
dalam mekonium dari bayi prematur [10] dan di plasenta [11]. Pembentukan mikrobioma
paru-paru pada awal kehidupan dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor postnatal, setelah
itu mikrobioma paru-paru menjadi sasaran tekanan selektif sepanjang hidup yang diwakili
oleh faktor lingkungan dan gaya hidup. Dalam ulasan ini, kami akan merangkum pemahaman
terkini tentang perkembangan dan fungsi microbiome paru, keterlibatannya dalam
kesehatan dan penyakit paru-paru, dan dengan demikian menyoroti pertanyaan penelitian
penting yang memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Perkembangan microbiome jalan nafas dan implikasi untuk sistem imun Komposisi
microbiome jalan nafas pada bayi yang sehat telah dikaitkan dengan peningkatan kelimpahan
Haemophilus, Streptococcus dan Moraxella, dan penurunan kelimpahan Alloiococcus dan
Corynebacterium [12]. Sebagian besar penelitian menentukan perkembangan microbiome
saluran napas pada tahun pertama kehidupan telah menggunakan sampel nasofaring.
Meskipun nasofaring diusulkan sebagai reservoir untuk mikroba yang terkait dengan infeksi
pernapasan akut, komposisi mikroba sebagian besar menyerupai saluran udara bagian atas
[13], dan dengan demikian tidak dapat digunakan sebagai proksi untuk saluran udara yang
lebih rendah. Mikrobioma saluran pernapasan atas bayi dapat dipengaruhi oleh beberapa
faktor pasca-kelahiran (tabel 1) termasuk cara persalinan [14, 15], menyusui dibandingkan
pemberian susu formula [16] dan penggunaan antibiotik [12]. Selain itu, itu dapat berubah
langsung atau tidak langsung yang disebabkan oleh faktor lingkungan dan gaya hidup,
seperti diet [17, 18]. Penggunaan probiotik telah terbukti mempengaruhi respon imun paru-
paru setelah peradangan saluran napas alergi [19-21]; Namun, apakah ini mempengaruhi
mikrobioma paru masih harus ditentukan. Memang, masih ada kebutuhan untuk penyelidikan
mekanisme kerja probiotik dengan manfaat diduga untuk penyakit pernapasan. Investigasi
menentukan microbiome saluran pernapasan bawah pada bayi sehat tak lama setelah
kelahiran dan selama tahun-tahun pertama kehidupan saat ini terbatas karena keterbatasan
etis dan teknis untuk mendapatkan sampel. Namun, data tersedia dari studi mouse.
Mikrobioma paru-paru tikus berkembang dalam hari-hari pertama kehidupan, setelah itu
waktu beban mikroba dan keragaman di paru meningkat. Saluran napas tikus yang lebih
rendah sebagian besar dijajah dengan Firmicutes dan Proteobacteria pada hari-hari
pertama setelah kelahiran, diikuti oleh peningkatan filum Bacteroidetes sebelum disapih
(14-21 hari) dan sampai dewasa [22]. Penelitian yang menggunakan tikus bebas kuman (tikus
dengan tidak adanya mikrobiota), telah menunjukkan bahwa mikrobioma sangat penting
untuk pengembangan dan pendidikan respon imun inang, terutama dalam konteks alergi [23].

Makrofag alveolar adalah sentral untuk pertahanan host paru, dan koloni granulosit-
makrofag merangsang diferensiasi faktor-didorong dari monosit janin paru ke makrofag
alveolar [25], mungkin setidaknya sebagian, disebabkan oleh kolonisasi awal di saluran
udara. Memang, pematangan makrofag alveolar, dan sel-sel CD11c paru lainnya, telah
terbukti diprakarsai oleh paparan jalan nafas tikus yang baru lahir dengan campuran
ekstrak mikroba [26]. Paparan mikroba usus neonatal memainkan peran penting dalam
akumulasi sel T pembunuh alami (iNKT) di paru-paru. Pada awal kehidupan, tetapi bukan
kehidupan dewasa, kolonisasi ulang tikus bebas kuman dengan mikrobiota usus konvensional
mencabut akumulasi sel iNKT di paru-paru dengan induksi CXCL16, akibatnya melindungi
tikus terhadap peradangan saluran napas alergi berlebihan [27]. Frekuensi CD11b + sel
dendritik konvensional meningkat di paru-paru tikus selama 2 minggu pertama kehidupan,
dan kolonisasi mikroba mendorong induksi sel T (Treg) regulasi melalui ekspresi transien
dari ligan kematian terprogram-1 (PD-L1) pada CD11b + ini sel dendritik [22]. Selain itu,
blokade PD-L1 selama 2 minggu pertama kehidupan menyebabkan peradangan saluran napas
alergi berlebihan setelah paparan ekstrak tungau debu rumah, yang dipertahankan sampai
dewasa [22]. Ada indikasi bahwa paparan mikroba terjadi dalam rahim; Namun, apakah ini
merupakan kolonisasi aktual dan pembentukan microbiome stabil memerlukan penyelidikan
lebih lanjut. Namun, ada bukti bahwa produk mikroba ditemukan dalam cairan ketuban [28],
dan KRAMER et al. [29] melaporkan bahwa paparan endotoksin intra-amniotik mempercepat
pematangan dan diferensiasi monosit menjadi sel-sel mirip makrofag di paru-paru domba
janin premature

Paparan kehidupan awal terhadap mikroba dan produk-produknya dengan demikian nampak
penting dalam kesehatan paru jangka panjang, dan telah ditunjukkan bahwa “jendela
peluang” murine terletak pada 2-3 minggu pertama kehidupan, di mana terjadi penurunan
respons terhadap alergen. . Meskipun ada batasan teknis dan etika yang cukup besar dalam
pengambilan sampel saluran pernapasan bayi yang lebih rendah, wawasan molekuler saat ini
yang dikumpulkan dari penelitian pada hewan harus dikonfirmasi dalam pengaturan klinis
untuk maju menuju kemungkinan strategi terapeutik atau diagnostik.
Gut − lung crosstalk

Analisis mikrobioma "normal" pada individu sehat telah mengungkapkan perbedaan besar
dalam komposisi mikrobiota antara berbagai kompartemen tubuh, menyoroti habitat
jaringan sebagai penentu utama kolonisasi. Selama beberapa tahun terakhir pentingnya
microbiome crosstalk antara kompartemen berbeda dari tubuh manusia dalam kesehatan
dan penyakit telah semakin diakui. Penyakit pernapasan tidak hanya dikaitkan dengan
dysbiosis mikroba di paru-paru, tetapi juga mikrobioma usus telah dikaitkan dengan
kesehatan dan penyakit paru-paru (gambar 1).

Semakin jelas bahwa gangguan usus tidak hanya memiliki manifestasi paru [30], tetapi juga
sebaliknya. Penyakit pernapasan, termasuk asma, penyakit paru obstruktif kronis.

etidaknya sebagian, disebabkan oleh kolonisasi awal di saluran udara. Memang, pematangan
makrofag alveolar, dan sel-sel CD11c paru lainnya, telah terbukti diprakarsai oleh paparan
jalan nafas tikus yang baru lahir dengan campuran ekstrak mikroba [26]. Paparan mikroba
usus neonatal memainkan peran penting dalam akumulasi sel T pembunuh alami (iNKT) di
paru-paru. Pada awal kehidupan, tetapi bukan kehidupan dewasa, kolonisasi ulang tikus
bebas kuman dengan mikrobiota usus konvensional mencabut akumulasi sel iNKT di paru-
paru dengan induksi CXCL16, akibatnya melindungi tikus terhadap peradangan saluran napas
alergi berlebihan [27]. Frekuensi CD11b + sel dendritik konvensional meningkat di paru-paru
tikus selama 2 minggu pertama kehidupan, dan kolonisasi mikroba mendorong induksi sel T
(Treg) regulasi melalui ekspresi transien dari ligan kematian terprogram-1 (PD-L1) pada
CD11b + ini sel dendritik [22]. Selain itu, blokade PD-L1 selama 2 minggu pertama kehidupan
menyebabkan peradangan saluran napas alergi berlebihan setelah paparan ekstrak tungau
debu rumah, yang dipertahankan sampai dewasa [22]. Ada indikasi bahwa paparan mikroba
terjadi dalam rahim; Namun, apakah ini merupakan kolonisasi aktual dan pembentukan
microbiome stabil memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Namun, ada bukti bahwa produk
mikroba ditemukan dalam cairan ketuban [28], dan KRAMER et al. [29] melaporkan bahwa
paparan endotoksin intra-amniotik mempercepat pematangan dan diferensiasi monosit
menjadi sel-sel mirip makrofag dalam janin domba prematur

Paparan kehidupan awal terhadap mikroba dan produk-produknya dengan demikian

nampak penting dalam kesehatan paru jangka panjang, dan telah ditunjukkan bahwa “jendela
peluang” murine terletak pada 2-3 minggu pertama kehidupan, di mana terjadi penurunan
respons terhadap alergen. . Meskipun ada batasan teknis dan etika yang cukup besar dalam
pengambilan sampel saluran pernapasan bayi yang lebih rendah, wawasan molekuler saat ini
yang dikumpulkan dari penelitian pada hewan harus dikonfirmasi dalam pengaturan klinis
untuk maju menuju kemungkinan strategi terapeutik atau diagnostic

Analisis mikrobioma "normal" pada individu sehat telah mengungkapkan perbedaan

besar dalam komposisi mikrobiota antara berbagai kompartemen tubuh, menyoroti habitat
jaringan sebagai penentu utama kolonisasi. Selama beberapa tahun terakhir pentingnya
microbiome crosstalk antara kompartemen berbeda dari tubuh manusia dalam kesehatan
dan penyakit telah semakin diakui. Penyakit pernapasan tidak hanya dikaitkan dengan
dysbiosis mikroba di paru-paru, tetapi juga mikrobioma usus telah dikaitkan dengan
kesehatan dan penyakit paru-paru (gambar 1). Semakin jelas bahwa gangguan usus tidak
hanya memiliki manifestasi paru [30], tetapi juga sebaliknya. Penyakit pernapasan,
termasuk asma, penyakit paru obstruktif kronis

(COPD), cystic fibrosis dan infeksi pernafasan virus ditularkan oleh komponen manifestasi
penyakit usus [30-35]. Di sisi lain telah dicatat bahwa keragaman mikroba usus rendah
selama masa bayi berkorelasi dengan fenotip asma selama masa kanak-kanak [36],
menunjukkan peran mikrobioma usus dalam menumbuhkan asma. Salah satu percakapan
untuk generalisasi umum adalah kumpulan mikroba usus positif yang terkait dengan
kesehatan adalah anak-anak yang diberi ASI memiliki mikrobiota usus dengan kontribusi
yang lebih rendah dibandingkan dengan bayi yang diberi susu formula [37], sementara dapat
digunakan sebagai obat pengganti [ 38, 39]. Dengan demikian, seseorang dapat
memperkirakan bahwa mikrobiota usus dengan representasi berlebihan dari mikroba
menguntungkan mungkin cukup untuk kesehatan, dan mikrobiota yang sangat beragam dapat
mencerminkan "pengenceran" dari pathobionts yang didukung menguntungkan

WANG et al. [33] menunjukkan bahwa cedera usus setelah infeksi influenza pernapasan
tidak disebabkan oleh infeksi influenza usus secara langsung, karena tidak ada virus yang
terdeteksi di usus kecil setelah infeksi intranasal, dan pemberian virus intra-lambung
secara langsung ke usus tidak menyebabkan untuk cedera kekebalan usus. Faktanya, cedera
tersebut diperantarai oleh limfosit yang bermigrasi dari saluran pernapasan ke mukosa usus
selama infeksi melalui sumbu CCL25-CCR9 [33]. Perbedaan besar dalam mikrobiota usus
pada pasien fibrosis kistik terdeteksi; Namun, perubahan ini belum dikaitkan dengan
tingkat keparahan penyakit. Selain itu, diketahui bahwa disfungsi gen CFTR itu sendiri
berkontribusi pada fungsi pencernaan yang buruk karena netralisasi empedu lambung yang
tidak tepat, yang pada gilirannya mengubah lingkungan ekologis dalam usus [40].
Menariknya, sebuah studi baru-baru ini menunjukkan bahwa bakteri dari saluran
gastrointestinal dapat mentranslokasi ke paru-paru pada pasien dengan sepsis dan sindrom
gangguan pernapasan akut, yang kemungkinan dimediasi oleh integritas sawar yang
terganggu [41]. Selain itu, infeksi pasca stroke pada pasien kemungkinan besar disebabkan
oleh penyebaran strain selektif bakteri yang berasal dari mikrobiota usus; memang, sumber
bakteri di paru-paru tikus pasca-stroke telah terbukti menjadi usus kecil [42]. Studi-studi
ini menunjukkan peran penting untuk sumbu usus dalam penyakit kritis dan menyoroti
perlunya integritas penghalang usus

Antibiotika

Penggunaan Perubahan yang disebabkan oleh antibiotik dalam mikrobiota usus selama awal
kehidupan telah terbukti memperburuk penyakit saluran napas alergi eksperimental setelah
paparan alergen dalam kehidupan dewasa [43-45]. Dalam model ovalbumin Th2 yang
diinduksi peradangan saluran napas alergi, neonatal, tetapi tidak dewasa, pengobatan
vankomisin terbukti memperburuk respon inflamasi alergi di paru-paru [43]. Pengobatan
vankomisin tidak mengurangi beban bakteri dalam usus, tetapi mengakibatkan perubahan
besar dalam komposisi mikroba usus, ditandai dengan penipisan Bacteroidetes yang hampir
lengkap yang digantikan oleh pertumbuhan berlebih Lactobacilli. Secara imunologis, ini
berkorelasi dengan penurunan sel Treg usus [43]. Menariknya streptomisin terbukti
memperburuk penyakit paru-paru inflamasi yang digerakkan oleh Th1 / Th17, pneumonitis
hipersensitif, sedangkan vankomisin tidak memperburuk jenis penyakit ini [44]. Meskipun
hanya ada perubahan halus dalam komposisi mikroba usus setelah pengobatan streptomisin,
Bacteroidetes, filum yang paling melimpah di usus tikus yang diobati streptomisin,
menunjukkan hubungan terkuat dengan keparahan pneumonitis hipersensitivitas [44]. Studi-
studi ini menunjukkan bahwa perubahan dalam komposisi mikroba usus dapat memiliki
konsekuensi besar pada model penyakit yang berbeda secara imunologis. Menariknya,
menipisnya mikrobiota usus pada tikus dengan pengobatan antibiotik spektrum luas (terdiri
dari ampisilin, neomisin, metronidazol, dan vankomisin) telah terbukti merusak pertahanan
inang paru terhadap infeksi Streptococcus pneumoniae, yang kemungkinan didorong oleh
perubahan mikrobiota usus yang dimediasi dalam perubahan tersebut. status metabolisme
makrofag alveolar [46]
Komposisi makanan

Asupan serat makanan telah terbukti mengubah komposisi mikroba usus dan paru-paru
dengan menggeser rasio Firmicutes ke Bacteroidetes [17, 18]. Konsumsi diet serat tinggi,
yang meningkatkan kadar asam lemak rantai pendek (SCFA) dalam sirkulasi dan usus, atau
pemberian langsung SCFA, melindungi tikus terhadap perkembangan asma [17, 18].
Perlindungan ini dimediasi oleh perubahan haematopoiesis dan fungsi sel dendritik,
berdebat untuk poros usus-sumsum tulang-paru [18]. Sejalan dengan hasil ini, infeksi cacing
usus telah dilaporkan mengubah komposisi mikroba usus, sehingga meningkatkan produksi
SCFA, yang akibatnya menyebabkan pelemahan radang jalan nafas alergi yang disebabkan
oleh tungau debu yang disebabkan oleh tungau debu rumah [47]. Khususnya, peningkatan
asupan lemak makanan menyebabkan perubahan yang berlawanan dalam rasio Firmicutes to
Bacteroidetes [48] dalam usus dan kadar SCFA [49] dalam sirkulasi. Apakah perubahan ini
mempengaruhi komposisi mikrobioma paru dan respon imun paru belum sepenuhnya
digambarkan, tetapi jelas merupakan jalan penting untuk penelitian lebih lanjut karena
obesitas merupakan faktor risiko untuk pengembangan asma atopik dan non-atopik [50

Pengaruh mikrobioma pada perkembangan dan perkembangan penyakit paru-paru

Kolonisasi paru-paru pada awal kehidupan adalah proses yang sangat dinamis dan dapat
dipengaruhi oleh faktor-faktor eksternal, sehingga meningkatkan kerentanan untuk
mengembangkan penyakit paru-paru awal. Selain itu, komposisi mikroba paru-paru dapat
dipengaruhi oleh paparan lingkungan dan faktor gaya hidup yang berakibat pada peningkatan
kerentanan untuk mengembangkan penyakit paru di usia dewasa. Faktor-faktor ini juga
dapat berkontribusi terhadap eksaserbasi penyakit dan kronisitas. Di sini kita akan
membahas bagaimana mikrobioma paru-paru bakteri dapat mempengaruhi perkembangan
dan perkembangan penyakit paru-paru awal dan dewasa

Asma

Kehadiran mikroba telah terbukti menjadi pemain kunci dalam perkembangan asma, karena
penelitian pada tikus bebas kuman menunjukkan bahwa kurangnya kolonisasi mikroba
sebelum paparan alergen meningkatkan peradangan saluran napas alergi dan bahwa
kolonisasi ulang mampu menyelamatkan fenotipe ini [23 ] Paparan mikroba kehidupan awal
penting untuk induksi toleransi terhadap alergen di kemudian hari, dan dapat diubah dengan
penggunaan antibiotik pascanatal [43]. STEIN et al. [51] baru-baru ini melaporkan bahwa
lingkungan dalam ruangan yang kaya akan mikroba, seperti yang terlihat pada populasi
Amish dan ditandai dengan tingginya kadar endotoksin, melindungi anak-anak dari
perkembangan asma. Selain itu, ditunjukkan bahwa ekspresi gen yang terlibat dalam respon
imun bawaan terhadap mikroba diregulasi pada leukosit darah perifer dari anak-anak ini.
Selain itu, paparan tikus terhadap ekstrak debu yang dikumpulkan dari lingkungan dalam
ruangan di rumah-rumah Amish melemahkan hiperresponsif jalan nafas yang diinduksi
ovalbumin. Efek perlindungan ini terbukti tergantung pada pensinyalan MyD88-Trif [51].
Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa stimulasi imun bawaan pada anak-anak
mungkin penting dalam perlindungan terhadap perkembangan asma

Studi pertama yang menandai microbiome jalan nafas pada pasien asma melaporkan
peningkatan kelimpahan Proteobacteria, sedangkan filum Bacteroidetes kurang terwakili
dibandingkan dengan kontrol yang sehat [2, 52]. Pengobatan kortikosteroid inhalasi pada
pasien asma menunjukkan peningkatan keragaman bakteri saluran napas, yang berkorelasi
dengan peningkatan hiperresponsivitas jalan napas [52] dan obstruksi aliran udara [53]:
satu lagi peringatan bahwa konsep keanekaragaman mikroba selalu bermanfaat. Selain itu,
telah disarankan bahwa Haemophilus parainfluenzae, yang disarankan untuk diperluas di
saluran udara dari sekelompok pasien dengan asma yang resisten kortikosteroid, menekan
respon makrofag alveolar terhadap kortikosteroid dengan peningkatan aktivasi TAK1 /
MAPK [6]. Namun, apakah mekanisme tindakan yang diusulkan ini dapat diekstrapolasi ke
spesies bakteri lain yang terlibat dalam resistensi kortikosteroid masih harus dijelaskan

Meskipun beberapa faktor kehidupan awal dan lingkungan telah dikaitkan dengan perubahan
dalam kolonisasi jalan napas dan perkembangan asma, pemahaman kita tentang hubungan
antara komposisi mikroba saluran napas dan keparahan asma masih kurang diselidiki.
Klasifikasi fenotipik terbaru dari asma telah berkontribusi pada peningkatan rejimen
pengobatan untuk asma [54]. Namun, apakah fenotip ini dapat dikaitkan dengan komposisi
mikroba yang berbeda di saluran pernapasan masih harus ditentukan.

Penyakit paru obstruktif kronik COPD adalah penyakit paru-paru yang ditandai dengan
obstruksi aliran udara kronis yang sebagian besar tidak dapat dipulihkan yang mengganggu
pernapasan normal. Perjalanan penyakit ini ditandai oleh eksaserbasi intermiten Moraxella,
Haemophilus dan Actinobacteria yang lebih banyak terwakili di paru-paru pasien PPOK [1,
2]. Hilangnya keragaman mikroba telah diamati sebagian besar pada pasien PPOK dengan
gangguan fungsi paru-paru yang parah dan selama eksaserbasi, yang terutama terkait
dengan dominasi Pseudomonas spp. [1, 56, 57]. Dari catatan, kelimpahan yang lebih tinggi
dari Moraxella ditemukan pada pasien PPOK dengan fenotip eksaserbasi yang lebih
neutrofilik [56], menunjukkan peningkatan kerentanan terhadap perubahan mikrobioma
selama eksaserbasi akut dalam subset spesifik pasien. Ketika melihat interaksi mikrobiome
host, tingkat CXCL8 / IL-8 dalam dahak terbukti memiliki korelasi yang signifikan dengan
kelompok mikrobiota tertentu, menunjukkan bahwa ini mungkin merupakan penanda biologis
untuk memantau komposisi mikroba paru-paru [56]. Wawasan mekanistik terbaru dari model
tikus COPD mendukung peran penting untuk mikrobiota paru dalam COPD melalui induksi
peningkatan respons inflamasi yang dimediasi IL-17A dan produksi autoantibodi [58]. Dari
catatan, sebuah studi oleh MOLYNEAUX et al. [59] menganalisis microbiome jalan nafas
dalam sputum yang diinduksi dari pasien COPD, perokok tanpa gejala dan kontrol yang sehat
sebelum dan sesudah eksaserbasi rhinovirus yang diinduksi. Perluasan signifikan H.
influenza diamati pada pasien PPOK setelah eksaserbasi. Menariknya, H. influenza sudah
hadir dalam kelimpahan rendah pada awal pada pasien PPOK [59]. Data ini menunjukkan
bahwa ekspansi bakteri setelah eksaserbasi terjadi dari komunitas bakteri yang ada, bukan
oleh akuisisi spesies bakteri baru

Cystic fibrosis Cystic fibrosis adalah penyakit multi-organ di mana manifestasi paru
penyakit adalah penyebab utama morbiditas dan mortalitas [60, 61]. Lingkungan paru-paru
pada pasien fibrosis kistik, ditandai dengan penipisan lapisan cairan permukaan jalan napas
yang mengarah ke diskinesis ciliary dan gangguan pembersihan mukosiliar, sangat ideal
untuk kolonisasi mikroba [62]. Mikrobioma inti kecil telah dideskripsikan dalam dahak
pasien fibrosis kistik anak dan dewasa. Fungsi paru-paru yang lebih rendah dan keragaman
mikroba diamati pada pasien yang lebih tua, yang bertepatan dengan proporsi sampel yang
lebih tinggi yang didominasi oleh Pseudomonas atau Burkholderia dan penurunan proporsi
Streptococcus [63]. Defisiensi CFTR pada makrofag dari pasien fibrosis kistik terbukti
mempengaruhi fungsi mikrobisida fagosit ini ketika terpapar P. aeruginosa, yang sebagian
dapat menjelaskan peningkatan Pseudomonas yang diamati pada fibrosis kistik [64].
Selanjutnya, peningkatan S. aureus diamati pada usia yang sangat dini pada pasien fibrosis
kistik [65-68], dan peningkatan kolonisasi pernapasan dengan S. aureus dikaitkan dengan
hasil pernapasan yang buruk. Berkurangnya kolonisasi dengan patogen potensial lainnya,
termasuk S. pneumoniae dan H. influenzae, telah diamati di hadapan S. aureus pada bayi
sehat [69, 70] dan bayi dengan fibrosis kistik [68]. Menariknya, kelimpahan
Corynebacteraceae, bakteri yang berpotensi menguntungkan, secara signifikan lebih rendah
pada pasien fibrosis kistik [67, 68]. Disarankan bahwa fenotipe makrofag bergeser selama
patogenesis kistik fibrosis [71], namun, apakah perubahan dalam komposisi mikrobioma paru
dapat mendasari sakelar fenotipik ini, seperti yang diamati setelah transplantasi paru [72],
masih harus diselidik Eksaserbasi yang disebabkan oleh respons akut terhadap infeksi
mendasari sebagian besar kerusakan paru-paru dan memburuknya penyakit yang terlihat
pada cystic fibrosis. Pengobatan dengan antibiotik sebelum usia 6 bulan menginduksi
perubahan signifikan dalam komposisi mikroba, sehingga meningkatkan bakteri gram negatif
[68]. Terapi antibiotik agresif dan kolonisasi kronis paru-paru fibrosis kistik dewasa
berkontribusi terhadap munculnya organisme yang resisten antibiotik termasuk P.
aeruginosa yang resisten multi-obat dan S. aureus yang resisten metisilin [73]. Penurunan
yang diamati pada Corynebacterium dan Dolosigranulum yang melimpah terutama setelah
pengobatan antibiotik [67, 68] mungkin memiliki implikasi terapeutik yang penting, karena
genera ini juga ditemukan terkait dengan stabilitas mikrobiota pernapasan dan penurunan
risiko infeksi pernapasan [16 ] Menariknya, asam empedu (yang meningkat pada paru-paru
pasien cystic fibrosis setelah aspirasi) telah terbukti meningkatkan pembentukan biofilm P.
aeruginosa dan mampu meningkatkan toleransi antibiotik [74], menunjukkan bahwa analisis
kadar asam empedu mungkin menjadi indikator potensial dari prognosis dan perkembangan
penyakit. Secara bersama-sama, temuan ini menunjukkan interaksi antara bakteri yang
berbeda dalam cystic fibrosis, dan menyarankan bahwa memodulasi mikrobiota jalan napas
memungkinkan mikroba yang menguntungkan untuk mengimbangi patogen dapat mengurangi
peradangan dan menyebabkan peningkatan kesehatan pernapasan

sinus mungkin masih berfungsi sebagai reservoir bagi bakteri dan dapat mengisi kembali
paru-paru donor. Kekayaan dan keragaman menurun pada pasien transplantasi [78], dan
penurunan keragaman ini dapat dikaitkan dengan munculnya organisme dominan selama
periode infeksi. Dominasi Firmicutes telah dilaporkan pada pasien transplantasi yang
mengembangkan sindrom bronchiolitis obliterans (BOS), sedangkan sebagian besar
Proteobacteria ditemukan di paru-paru pasien tanpa BOS. Selain itu, BOS telah dikaitkan
dengan peningkatan variabilitas microbiome paru dari waktu ke waktu [79]. Namun, masih
harus dijelaskan apakah infeksi pra-transplantasi tertentu dapat dikaitkan dengan hasil
pasca-transplantasi yang buruk Sebuah studi baru-baru ini menawarkan wawasan mekanistik
pertama mengenai interaksi mikrobioma host di paru-paru yang ditransplantasikan dengan
mengkarakterisasi profil imunologis makrofag alveolar utama dari cairan BAL pasien
transplantasi dan menghubungkannya dengan tanda tangan mikroba masing-masing. Tiga
kelompok sampel digambarkan berdasarkan profil aktivasi sel mereka: 1) pro-inflamasi, 2)
menengah dan 3) pro-remodelling [72]. Peradangan ditemukan memuncak pada 3-4 bulan
pasca transplantasi diikuti oleh peningkatan profil aktivasi renovasi pada titik waktu
kemudian. Prevalensi tertinggi dari mikrobiota seimbang ditemukan pada kelompok sampel
dengan profil aktivasi sel "menengah", yang mencerminkan homeostasis. Menariknya,
dysbiosis terkait dengan Firmicutes dan Proteobacteria terutama dikaitkan dengan profil
ekspresi gen inflamasi, dan berhubungan dengan makrofag alveolar rendah dan persentase
neutrofil yang tinggi dalam cairan bronchoalveolar lavage (BAL). Secara komparatif,
dysbiosis yang digerakkan oleh Bacteroidetes lebih sering dikaitkan dengan profil aktivasi
sel pro-remodelling dan makrofag alveolar yang tinggi dan persentase neutrofil yang rendah
[72]. Ini menunjukkan bahwa perubahan dinamis yang terjadi di saluran udara pasien yang
menjalani transplantasi paru-paru tampaknya tercermin dalam profil aktivasi sel dan
komposisi mikrobiota. Namun, apakah profil aktivasi sel pada titik waktu tertentu pasca
transplantasi dapat memprediksi perkembangan BOS atau bahkan kematian masih harus
ditentukan

Fibrosis paru idiopatik

IPF adalah penyakit paru-paru kronis, progresif dan fatal. Meskipun penyebab IPF masih
kontroversial, infeksi aktif pada IPF telah dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang
tinggi [80]. Virus dapat berkontribusi pada inisiasi dan perkembangan penyakit [81, 82], dan
meskipun eksaserbasi IPF biasanya dianggap etiologi non-infeksi, infeksi virus memiliki
potensi untuk mengambil bagian dalam eksaserbasi penyakit [83]. Baru-baru ini pemahaman
kita yang terbatas tentang kontribusi bakteri dalam onset dan perkembangan penyakit
telah berkembang. MOLYNEAUX et al. [84] melaporkan peningkatan beban bakteri dan
penurunan keragaman mikroba dalam sampel BAL dari pasien IPF. Menariknya, subyek
dengan beban bakteri yang tinggi pada saat diagnosis IPF berada pada risiko kematian yang
meningkat dibandingkan dengan subyek dengan beban bakteri yang rendah. Namun, tidak
ada korelasi yang ditemukan antara mikroba spesifik dan perkembangan penyakit [84],
sedangkan analisis retrospektif mikrobioma paru dalam sampel BAL dari kohort COMET
menunjukkan bahwa kehadiran unit taksonomi operasional Streptococcus operasional
spesifik (OTU) atau Staphylococcus OTU dikaitkan dengan yang lebih buruk. hasil IPF [85].
Data ini menunjukkan bahwa meskipun ada perbedaan yang jelas dalam microbiome IPF BAL
(peningkatan spesies Haemophilus, Neisseria, Streptococcus dan Veillonella) dibandingkan
dengan subyek sehat, beban bakteri mempengaruhi kelangsungan hidup pada pasien ini [84].
Eksaserbasi akut dikaitkan dengan mortalitas dan morbiditas yang signifikan pada pasien
IPF, dan peningkatan beban bakteri BAL telah dikaitkan dengan eksaserbasi IPF akut dan
keadaan penyakit [86]. Kelimpahan Proteobacteria meningkat pada pasien dengan
eksaserbasi akut IPF dan dalam filum ini Stenotrophomonas sp. dan Campylobacter sp. lebih
menonjol.

Dua penelitian baru-baru ini telah menggambarkan interaksi mikroba host dalam kohort
pasien IPF dengan menyelidiki hubungan antara transkriptom sel mononuklear darah perifer
(PBMC) dan komunitas mikroba paru-paru saat diagnosis IPF. MOLYNEAUX et al. [87]
menunjukkan bahwa mikrobioma yang diubah atau lebih banyak pada pasien IPF dikaitkan
dengan ekspresi gen yang terlibat dalam respon pertahanan inang, yang berkorelasi dengan
kelangsungan hidup yang buruk. Analisis longitudinal mengungkapkan perubahan ekspresi gen
paralel antara pasien IPF stabil dan progresif; Namun, besarnya tingkat ekspresi gen
ditemukan tergantung pada sifat penyakit [87]. HUANG et al. [88] menunjukkan bahwa
jalur kekebalan pada PBMC dapat diatur turun oleh mikroba, menunjukkan peningkatan
kelimpahan dan penurunan keanekaragaman masyarakat, yang terkait dengan kelangsungan
hidup bebas perkembangan yang lebih buruk pada subjek tersebut. Hasil dari penelitian ini
dapat membuka jalan bagi pengembangan biomarker untuk prognosis dan prediksi
kelangsungan hidup pada pasien IPF. Namun, karena korelasi antara perubahan ekspresi gen
dan komunitas mikroba di paru-paru tidak membentuk hubungan sebab akibat, sangat
penting untuk melakukan studi intervensi tambahan di hadapan dan tidak adanya terapi
antimikroba di mana interaksi mikroba inang dinilai

Pandangan

Meskipun telah ada upaya global untuk menilai komposisi mikrobioma di paru-paru yang
sehat dan berpenyakit, studi-studi ini pada dasarnya bersifat deskriptif. Oleh karena itu,
prioritas harus difokuskan pada pengembangan pemahaman komprehensif tentang
mekanisme yang mendasari perubahan yang diamati dalam komposisi mikroba paru-paru dan
kontribusinya terhadap patogenesis penyakit pernapasan. Investigasi interaksi mikroba
inang akan membantu dalam mengembangkan wawasan mekanistik tambahan ini. Selanjutnya,
virus dan komponen jamur dari mikrobiota telah dijelaskan dalam saluran pernapasan [89,
90], dan telah dikaitkan dengan keadaan penyakit [91-93]. Namun, studi mekanistik
menentukan dampak fungsional dari perubahan dalam virome dan mikobioma pada kesehatan
paru-paru dan penyakit langka. Sangat penting untuk memperluas pemahaman kita tentang
dampak fungsional konstituen virus dan jamur dalam onset dan perkembangan penyakit
paru-paru. Selain itu, penting untuk fokus pada penilaian keterlibatan perubahan dalam
komunitas jamur dan virus dalam membentuk kembali mikrobioma bakteri dan respon inang
yang terjadi.

Fokus studi mikrobioma mekanistik di masa depan harus diarahkan untuk memahami
interaksi antara host dan mikroba, menggunakan tidak hanya metagenomik, tetapi juga
metabolomik dan metatranscriptomik, yang dapat diintegrasikan dengan menggunakan
pendekatan berbasis jaringan. Ini akan memungkinkan kami untuk memperluas pengetahuan
kami tentang produk sampingan (metabolit) yang terbentuk (metabolomik) dan gen mikroba
mana yang diekspresikan secara berbeda (metatranscriptomik) selama, misalnya,
eksaserbasi penyakit. Tantangan penting dari pendekatan semacam itu adalah untuk
menentukan apakah sinyal dihasilkan oleh host atau oleh microbiome itu sendiri. Untuk
menggambarkan efek spesifik ini, studi seluler mungkin ikut berperan. Isolasi galur bakteri
yang menarik dari saluran pernapasan dan konsekuensinya kultur dengan sel (atau matriks)
yang diminati, mungkin berguna untuk memisahkan mekanisme seluler yang terlibat dalam
interaksi pakaian mikro host. Namun, kehati-hatian direkomendasikan ketika
mengekstrapolasi hasil dari studi seluler ke situasi klinis, karena studi in vitro / ex vivo
mengurangi kompleksitas lingkungan seperti interaksi sel − sel dan matriks cell sel