BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Definisi

Preeklampsia merupakan suatu gangguan multisistem

idiopatik yang spesifik pada kehamilan dan nifas. Preeklampsia

merupakan salah satu penyebab morbiditas dan mortalitas ibu dan

bayi yang tertinggi di Indonesia. Penyakit yang disebut sebagai

“disease of theories“ ini, masih sulit untuk ditanggulangi. Insidens

yang terjadi bervariasi tergantung populasi yang diteliti dan kriteria

yang digunakan untuk diagnosis.1,2,3

Preeklampsia merupakan suatu sindroma yang berhubungan

dengan vasospasme, peningkatan resistensi pembuluh darah

perifer, dan penurunan perfusi organ. Kelainan yang berupa lesi

vaskular terdapat pada banyak sistem organ termasuk plasenta,

juga terdapat tingkatan aktivasi trombosit dan aktivasi sistem

koagulasi. Sindroma ini terjadi selama kehamilan, dimana gejala

klinis timbul setelah 20 minggu atau segera setelah persalinan.

Umumnya terjadi pada triwulan ke-3 kehamilan, tetapi dapat pula

terjadi sebelumnya, misalnya pada mola hidatidosa. Komplikasi

yang tejadi termasuk: eklampsia, HELLP Syndrome, edema paru,

gagal ginjal, DIC, krisis hipertensi, encephalopathy hypertension,

dan buta kortikal.1,4

Universitas Sumatera Utara

 Eklampsia adalah kelainan akut pada wanita hamil, bersalin

atau nifas yang ditandai dengan preeklampsia dengan timbulnya

kejang atau koma yang bukan karena kelaianan neurologi.5

Insiden preeklampsia sering disebut sekitar 5% walaupun

laporan yang ada sangat bervariasi. Insiden sangat dipengaruhi

oleh paritas, berkaitan dengan ras dan etnis, genetik, faktor

lingkungan juga mungkin berperan. Beberapa peneliti

menyimpulkan bahwa wanita yang sosioekonominya lebih maju

lebih jarang terjangkit preeklampsia, bahkan setelah faktor ras

dikontrol. Penyakit yang disebut sebagai “disease of theories“ ini,

masih sulit untuk ditanggulangi.3

2.2. Faktor Risiko Preeklamsia

Adapun faktor resiko terjadinya preeklampsia yaitu :

1. Risiko yang berhubungan dengan partner laki adalah: (a)

primigravida, (b) primipaterniti, (c) umur yang ekstrim: terlalu

muda atau terlalu tua untuk kehamilan, (d) partner laki yang

pernah menikahi wanita yang kemudian hamil dan mengalami

preeclampsia, (e) pemaparan terbatas terhadap sperma, (f)

inseminasi donor dan donor oocyte.

2. Risiko yang berhubungan dengan riwayat penyakit terdahulu

dan riwayat penyakit keluarga adalah: (a) riwayat pernah

preeklamsia, (b) hipertensi kronik, (c) penyakit ginjal, (d)

Universitas Sumatera Utara

 obesitas, (e) diabetes gestasional, diabetes mellitus tipe I (f)

antiphospholipid antibodies dan hiperhomocysteinemia.

3. Risiko yang berhubungan dengan kehamilan adalah: (a) mola

Hidatidosa, (b) kehamilan multipel, (c) infeksi saluran kencing

pada kehamilan, (d) hydrops fetalis.(HKFM, 2005)

2.3 . Klasifikasi Klinik

Disadur bebas dari Report on the National High Blood

Pressure Education Program Working Group on High Blood

Pressure in Pregnancy (AJOG Vol 183 : S1, July 2000):

1. Hipertensi Gestasional

Didapatkan desakan darah ≥140/90 mmHg untuk pertama

kalinya pada kehamilan, tidak disertai dengan proteinuria dan

desakan darah kembali normal <12 minggu paska persalinan.

2. Preeklamsia

Kriteria minimum: Desakan darah ≥140/90 mmHg setelah umur

kehamilan 20 minggu, disertai dengan proteinuria ≥300 mg/24

jam atau dipstik ≥1+.

3. Eklampsia

Kejang-kejang pada preeklampsia disertai koma

4. Hipertensi kronik dengan superimposed preeklampsia

Timbulnya proteinuria ≥300 mg/24 jam pada wanita hamil yang

sudah mengalami hipertensi sebelumnya. Proteinuria hanya

timbul setelah kehamilan 20 minggu.

Universitas Sumatera Utara

 5. Hipertensi kronik

Ditemukannya desakan darah ≥140/90 mmHg, sebelum

kehamilan atau sebelum kehamilan 20 minggu dan tidak

menghilang setelah 12 minggu pasca persalinan.

2.4 . Preeklamsia Berat

Preeklampsia berat ialah preeklamsia dengan salah satu

atau lebih gejala dan tanda dibawah ini:

a. Desakan darah: pasien dalam keadaan istirahat desakan

sistolik ≥ 160 mmHg dan desakan diastolik ≥ 90 mmHg

b. Proteinuria: ≥ 5 gr/jumlah urine selama 24 jam. Atau dipstick:

4+

c. Oliguria: produksi urin < 400-500 cc/24 jam

d. Kenaikan kreatinine serum

e. Edema paru dan sianosis

f. Nyeri epigastrium dan nyeri kuadran atas kanan abdomen:

disebabkan teregangnya kapsula Glisone. Nyeri dapat

sebagai gejala awal rupture hepar.

g. Gangguan otak dan visus: perubahan kesadaran, nyeri

kepala, scotomata, dan pandangan kabur.

h. Gangguan fungsi hepar: peningkatan alanine atau aspartate

amino transferase

i. Hemolisis mikroangiopatik

j. Trombositopenia: < 100.000 cell/mm3

Universitas Sumatera Utara

 k. Sindroma HELLP

(HKFM, 2005; Sibai BM, 2009)

2.5 . Eklampsia

Eklampsia ialah preeklampsia yang disertai dengan kejang

tonik-klonik disusul dengan koma. (HKFM, 2005; Sibai BM, 2009)

2.5.1 Faktor predisposisi

Etiologi preeklamsia masih belum diketahui secara pasti dan

beberapa faktor risiko dapat meningkatkan risiko terjadinya

preeklamsia misalnya primigravida, kehamilan multipel, obesitas,

usia yang terlalu muda atau terlalu tua, riwayat kehamilan terdahulu

dengan preeklamsia, DM gestasional dan hipertensi penyakit ginjal.

(HKFM, 2005; Sibai BM, 2009).

2.5.1.1 Etiologi dan patogenesis

Penyakit ini adalah salah satu penyebab utama gangguan

pertumbuhan janin, morbiditas bayi dan mortalitas, kelahiran

prematur dan kematian ibu(MacGillivray, 1983). Pengetahuan

tentang patofisiologi dari pre-eklampsia telah berubah secara

dramatis selama bertahun-tahun. Selama berabad-abad itu

dianggap sebagai gangguan kejang sederhana, sebgai akibat dari

gangguan ginjal atau hipertensi. Hari ini,telah disimpulkan sebagai

sebuah gangguan multisistem dengan disfungsi vaskular di

pusatnya.

Universitas Sumatera Utara

 Etiologi dan patogenesis dari sindroma preeklamsia masih

belum jelas diketahui. Banyak teori telah dikemukakan tentang

terjadinya hipertensi dalam kehamilan, tetapi tidak ada satupun

teori tersebut yang dianggap mutlak benar. Teori-teori yang

sekarang banyak dianut adalah: (1) teori kelainan vaskularisasi

plasenta; (2) teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi

endotel; (3) teori intoleransi imunologik antara ibu dan janin; (4)

teori adaptasi kardiovaskuler; (5) teori defisiensi genetik; (6) teori

defisiensi gizi; (7) teori inflamasi.

Namun dijumpai bukti penting bahwa terjadi manifestasi

menyeluruh yang mencakup reaktivitas vaskuler, vasospasme dan

dijumpai berbagai keadaan patologis pada beberapa sistem organ

yang diakibatkan perubahan pada maternal vaskular endotelium.

Aktivasi sel endotel tampaknya merupakan permasalahan

utama pada patogenesis preeklamsia.(Austgulen R, 1997; Kahn

SR, 2009). Studi pada masyarakat menunjukkan bahwa pre-

eklampsia lebih umum terjadi ketika disparitas immunogenetik

antara ibu dan janin adalah terbesar (Need, 1975). Juga, wanita

dengan gangguan kekebalan tubuh karena infeksi human

immunodeficiency virus (HIV) yang ditemukan memiliki risiko

signifikan lebih rendah dari untuk menjadi pre-eklampsia

dibandingkan kontrol yang sesuai (Saade et al, 1994.). Selama

plasentasi yang normal pada manusia, dengan sel sitotrofoblas

ekstravili di minggu-minggu awal kehamilan menjadi ekstensif

Universitas Sumatera Utara

memasuki desidua dan berdekatan dengan miometrium dari tempat

melekatnya plasenta. Sitotrofoblas ini mengalir kedalam pembuluh

darah spiral, menghancurkan dan akhirnyamenggantikan

endotelium pembuluh ibu. Proses itu berlanjut dengan invasi

dinding arteri, di manamereka juga menghancurkan struktur elastis

dan otot dari pembuluh darah ibu. Setelah fase istirahat antara 14

danMinggu ke-16 kehamilan, pada endovaskular kedua migrasi dari

trofoblas, kali ini dalam intramiometrial yang merupakan bagian dari

arteri spiral, mencapai sejauh pembuluh radial. Pada akhir proses,

dinding pembuluh darah ibu yang tipis dikonversike pembuluh

darah saluran rahim-plasenta tanpa suatu komponen otot.

Pembuluh darah yang terbentuk ulang mampu melebarkan secara

pasif dan mengakomodasi peningkatan aliran darah yang

diperlukan untuk pengembangan kehamilan normal dan tidak

merespon rangsangan humoral atau neurogenik dalam rangka

untuk melindungi janin (Harris dan Ramsey, 1966;. De Wolf et

al,1973, Pijnenborg et al, 1981). Ada bukti dari bagian tubuh yang

untuk mendukung bahwa kegagalan dari proses normal plasentasi

terjadi pada wanita dikembangkan menjadi preeklampsia jauh

sebelum terjadinya gejala klinis.(Buhimschi et al, 1998)

Penyebab preeklampsia/eklampsia hingga kini belum

diketahui dengan jelas. Banyak teori yang telah dikemukakan tetapi

tidak ada satupun teori tersebut yang dianggap mutlak benar. Teori

yang banyak dianut adalah teori kelainan vaskularisasi plasenta,

Universitas Sumatera Utara

 teori iskemia plasenta, radikal bebas dan disfungsi endotel, teori

intoleransi imunologik antara ibu dan janin, teori adaptasi

kardiovaskuler, teori genetik, teori defisiensi gizi dan teori inflamasi.

Triglyceride
Vascular

Inadequate trophoblast invasion of maternal

spiral arteries
Increased
↓

Circulating factors(s)

STBM Cytokin Lipid

Oxidative stress

Neutropil Platelet
Endothelial dysfunction
activation Immunogenetic activation

Blood Altered vascular Systemic Kidneys

permeability
• Thrombocytopeni Vasoconstriction • Hyperuricaemia
• Proteinuria

Liver CNS/Eyes Placemta

• Abnormal function • Seizures • Fetal growth

test • Cortical blindness retardation
• Retinal

Universitas Sumatera Utara

Universitas Sumatera Utara
2.6. Perubahan Sistem dan Organ pada preeklampsia

Pada hamil normal volume plasma meningkat dengan

bermakna (disebut hipervolemia) guna memenuhi kebutuhan

pertumbuhan janin. Peningkatan tertinggi volume plasma pada

hamil normal terjadi pada umur kehamilan 32-34 minggu.

Sebaliknya oleh sebab yang tidak jelas pada preeklampsia terjadi

penurunan volume plasma antara 30%-40% disbanding hamil

normal, disebut hipovolemia. Hipovolemia diimbangi dengan

vasokonstriksi sehingga terjadi hipertensi. Volume plasma yang

menurun memberi dampak yang luas pada organ-organ penting.

Preeklampsia sangat peka terhadap pemberian cairan

intravena yang terlalu cepat dan banyak. Demikian sebaliknya

preeklampsia sangat peka terhadap kehilangan darah waktu

persalinan. Oleh karena itu observasi cairan masuk ataupun keluar

harus ketat.

Pada preeklampsia peningkatan reaktifitas vaskuler dimulai

umur kehamilan 20 minggu, tetapi hipertensi dideteksi umumnya

pada trimester II. Tekanan darah yang tinggi pada preeklampsia

bersifat labil dan mengikuti irama sirkadian normal. Tekanan darah

menjadi normal beberapa hari pascapersalinan kecuali beberapa

kasus preeklampsia berat kembalinya tekanan darah normal dapat

terjadi 2-4 minggu pasca persalinan. Tekanan darah bergantung

terutama pada curah jantung, volume plasma, resistensi perifer dan

viskositas darah.

Universitas Sumatera Utara

 Kalsium adalah salah satu dari elemen-elemen yang penting

di dalam tubuh manusia dan memainkan peranan penting pada

fungsi jantung dan otot polos pembuluh darah. Defisiensi kalsium

dapat menyebabkan kejang tetanik, perdarahan diathesis,

perdarahan kapiler, eksudasi jaringan dan osteomalasia. Beberapa

penelitian menyimpulkan bahwa peningkatan kalsium intraseluler

menyebabkan vasokonstriksi, meningkatkan resistensi perifer

sehingga meningkatkan tekanan darah. Didalam plasma kalsium

40% terikat dengan albumin, 15% membentuk kompleks dengan

sitrat, sulfat atau fosfat, 45% berada bebas sebagai ion.

2.7. Fungsi ginjal

Perubahan fungsi ginjal disebabkan oleh menurunnya aliran

darah ke ginjal akibat hipovolemia sehingga terjadi oliguria bahkan

anuria. Kerusakan sel glomerulus mengakibatkan meningkatnya

permeabilitas membran basalis sehingga terjadi kebocoran dan

mengakibatkan proteinuria. Terjadi glomerular capillary

endotheliosis akibat sel endotel glomerular membengkak disertai

deposit fibril. Gagal ginjal akut terjadi akibat nekrosis tubulus ginjal.

Bila sebagian besar kedua korteks ginjal mengalami nekrosis maka

terjadi nekrosis korteks ginjal yang bersifat ireversibel. Kadar

kreatinin plasma pada preeklampsia meningkat, hal ini disebabkan

oleh hipovolemia maka aliran darah ginjal menurun mengakibatkan

menurunnya filtrasi glomerulus sehingga menurunnya sekresi

Universitas Sumatera Utara

 kreatinin disertai peningkatan kreatinin plasma. Dapat mencapai

≥ 1
kadar kreatinin plasma mg/cc dan biasanya terjadi pada

preeklampsia berat dengan penyulit pada ginjal.

2.8. Hepar

Pada wanita dengan preeklampsia berat/eklampsia, hati

mungkin terkena. Kelainan bersifat unik dan dasar perubahan pada

hepar ialah vasospasme, iskemia dan perdarahan. Derajat

disfungsi dan perubahan histologis yang terjadi dapat sangat

bervariasi. Trombositopenia sering menyertai peningkatan kadar

transaminase serum. Walaupun dapat bervariasi dari 50 sampai

3000 U/l, kadar aspartat aminotransferase biasanya kurang dari

500 U/l. Kadar bilirubin serum kadang-kadang sedikit meningkat.

Bila terjadi perdarahan pada sel periportal lobus perifer akan terjadi

nekrosis sel hepar dan peningkatan enzim hepar. Perdarahan ini

dapat meluas hingga di bawah kapsula hepar dan disebut

subkapsular hematoma. Subkapsular hematoma menimbulkan rasa

nyeri di daerah epigastrium dan dapat menimbulkan ruptur hepar

dan terjadi perdarahan hebat dan fatal sehingga perlu

pembedahan.

Diameter rata-rata arteri spiralis pada hamil normal adalah

500 mikron, sedangkan pada preeklampsia rata-rata 200 mikron.

Pada hamil normal vasodilatasi lumen arteri spiralis dapat

Universitas Sumatera Utara

meningkatkan 10 kali aliran darah ke utero-plasenta. (Cunningham

FG, 2005)

Melihat perkembangan manusia awal (Gambar 1) trofoblas

adalah keturunan sel pertama untuk membedakan pada tahap

blastokista pada sekitar 6 hari setelah pasca konsepsi (P.C.).

Selanjutnya langkah diferensiasi mengakibatkan pembentukan 2

jalur yang berbeda dari trofoblas, yaitu jalur vili dan jalur ekstravili.

Pada saat implantasi sinsitiotrofoblas awal dihasilkan, yang

meningkat dalam ukuran oleh mekanisme makan terus menerus

dari sel sitotrofoblas mononuklear. Sel yang terakhir terus

berproliferasi, diferensiasi, dan secara sinsisial menyatu dengan

sinsitiotrofoblas, sehingga meningkatkan dan mempertahankan

lapisan multinukleus selama kehamilan. Selama tahap awal

pengembangan sinsitiotrofoblas, lapisan ini invasif dan membantu

menembus epitel rahim. Hanya setelah beberapa hari cairan

pertama mengisi ruang, dikenal dengan perkembangan lakuna

yang berkembang dan menyatu dan merupakan pelopor dari

ruangan intervilli. (Huppertz,2008)

Universitas Sumatera Utara

 Pada sekitar hari ke-12 P.C. sel-sel sitotrofoblas mulai

menembus massa sinsitiotrofoblas, bergerak terhadap cabang

pertama yang memperpanjang ke ruang intervili, sehingga

mengakibatkan pembentukan sel trofoblas vili. Hanya beberapa

hari kemudian (hari 15 pc) sel sitotrofoblas telah mencapai sisi

maternal dari massa sinsitiotrofoblas. Ini adalah waktu kontak

pertama sel trofoblas mononukleus dengan stroma desidua

maternal. Demikian hanya dalam minggu 5 pasca menstruasi (pm)

subtipe sel trofoblas ekstravili didirikan.

Pada tahap perkembangan manusia 2 subtipe utama trofoblas, vili

dan ekstravili, yang didirikan dan subpopulasi lanjut (sitotrofoblast

vili dan sinsitiotrofoblas dibandingkan interstitial [mono-dan

multinuklear], endomural, dan trofoblas ekstravili endovaskular)

sedang berkembang. Perkembangan keturunan trofoblas

berlangsung dalam minggu 1 pc, sedangkan definisi dari 2 jalur (vili

Universitas Sumatera Utara

 dan ekstravili) mendapat di tempat di minggu 3 P.C. Perbedaan

sementara ini mungkin menjadi penting dalam hal asal-usul

plasenta patologi kehamilan seperti preeklamsia dan

IUGR.(Huppertz,2008)

2.9 Teori Iskemia Plasenta, Radikal Bebas, dan Disfungsi Endotel

Adapun teori iskemia plasenta, radikal bebas, dan disfungsi

endotel adalah:

• Iskemia plasenta dan pembentukan oksidan/radikal bebas

Sebagaimana dijelaskan pada teori invasi trofoblas, pada

hipertensi dalam kehamilan terjadi kegagalan “remodeling arteri

spiralis”, dengan akibat plasenta mengalami iskemia.Plasenta yang

mengalami iskemia dan hipoksia akan menghasilkan oksidan

(disebut juga radikal bebas). Oksidan atau radikal bebas adalah

senyawa penerima elektron atau atom/molekul yang mempunyai

elektron yang tidak berpasangan. Salah satu oksidan penting yang

Universitas Sumatera Utara

 dihasilkan plasenta iskemia adalah radikal hidroksil yang sangat

toksis, khususnya terhadap membran sel endotel pembuluh darah.

Sebenarnya produksi oksidan pada manusia adalah suatu proses

normal, karena oksidan memang dibutuhkan untuk perlindungan

tubuh. Adanya radikal hidroksil dalam darah mungkin dahulu

dianggap sebagai bahan toksin yang beredar dalam darah, maka

dulu hipertensi dalam kehamilan disebut “toxaemia”.(Hubel CA,

1989)

Radikal hidroksil akan merusak membran sel, yang

mengandung banyak asam lemak tidak jenuh menjadi peroksida

lemak. Peroksida lemak selain akan merusak membran sel, juga

akan merusak nukleus, dan protein sel endotel.Produksi oksidan

(radikal bebas) dalam tubuh yang bersifat toksis, selalu diimbangi

dengan produksi antioksidan.(Zeeman GG, 1992)

Peroksida lemak sebagai oksidan pada hipertensi dalam kehamilan

Pada hipertensi dalam kehamilan telah terbukti bahwa kadar

oksidan, khususnya peroksida lemak meningkat, sedangkan

antioksidan, misalnya vitamin E pada hipertensi dalam kehamilan

menurun, sehingga terjadi dominasi kadar oksidan peroksida lemak

yang relatif tinggi. Peroksida lemak sebagai oksidan/radikal bebas

yang sangat toksis ini akan beredar di seluruh tubuh dalam aliran

darah dan akan merusak membran sel endotel.Membran sel

endotel lebih mudah mengalami kerusakan oleh peroksida lemak,

Universitas Sumatera Utara

karena letaknya langsung berhubungan dengan aliran darah dan

mengandung banyak asam lemak tidak jenuh. Asam lemak tidak

jenuh sangat rentan terhadap oksidan radikal hidroksil, yang akan

berubah menjadi peroksida lemak.(Hubel CA, 1989).

Peroksidasi lipid adalah proses yang terjadi secara normal

pada tingkat rendah di semua sel dan jaringan. Ini melibatkan

konversiasam lemak tak jenuh untuk hidroperoksida lipid. Proses ini

dapat diprakarsai oleh radikal bebas, yang molekulnya tidak

stabilyang memiliki elektron tidak berpasangan di luarorbital.

Organismebiasanya memiliki mekanisme anti-oksidatif yang

membatasi proses ini. Selain itu, rendahnya konsentrasi peroksida

lipidsangat penting dan dapat bertindak sebagai endogen

intraseluler(Slater, 1987). Namun, tampaknya adakontroversi

mengenai apakah peredaran aktifitas anti-oksidan berubah dalam

pre-eklampsia. Satu studi menemukan bahwa totalserum anti-

oksidan kegiatan pra-eklampsia perempuanmenurun (Davidge et

al, 1992.), sementara yang lain menemukan bahwaasam askorbat,

vitamin E dan b-karoten lebih rendah hanya dalampre-eklampsia

berat sebagai lawan ringan pre-eklampsia,di mana hanya

kekurangan asam askorbat yang telah diidentifikasi (Mikhail et al,

1994.). Loverro et al. (1996)tidak menemukan perbedaan dalam

sirkulasi enzim anti-oksidan dalam aktifitas pasien pra-eklampsia

dibandingkan dengan normalkontrol cocok. Akhirnya, beberapa

studi bahkan menemukanpeningkatan anti-oksidan pada pre-

Universitas Sumatera Utara

 eklampsia (Uotila etal, 1993, 1994;. Poranen et al, 1996;. Schiff et

al, 1996)

• Disfungsi sel endotel (sowinski,phocas, krauss T, soeatmadji

DW)

Endotel adalah lapisan sel yang melapisi dinding vaskular

yang menghadap ke lumen dan melekat pada jaringan subendotel

yang terdiri atas kolagen dan berbagai glikosaminoglikan termasuk

fibronektin.10,11 Dahulu dianggap bahwa fungsi endotel adalah

sebagai barrier struktural antara sirkulasi dengan jaringan di

sekitarnya, tetapi sekarang telah diketahui bahwa endotel berfungsi

mengatur tonus vaskular, mencegah trombosis, mengatur aktivitas

sistem fibrinolisis, mencegah perlekatan leukosit dan mengatur

pertumbuhan vaskular.12,13 Substansi vasoaktif yang dikeluarkan

endotel antara lain nitric oxide (NO) yang juga disebut endothelial-

derived relaxing factor (EDRF), endothelial-derived hyperpolarizing

factor (EDHF), prostasiklin (PGI2), bradikinin, asetilkolin, serotonin

dan histamine. Substansi vasokonstriktor antara lain endothelin,

platelet activating factor (PAF), angiotensin II, prostaglandin H2,

trombin dan nikotin.10,13 Endotel juga berperan pada hemostasis

dengan mempertahankan permukaan yang bersifat antitrombotik.

Melalui ekspresi trombomodulin, endotel membantu trombin dalam

mengaktifkan protein C menjadi protein C aktif. Selain itu endotel

Universitas Sumatera Utara

juga mensintesis protein S yang bekerja sebagai kofaktor protein C

dalam menginaktivasi factor Va dan factor VIIIa.14,15

Endotel juga mensintesis plasminogen activator inhibitor-

1(PAI-1) yang berfungsi menghambat tPA.19,20 Jika endotel

mengalami gangguan oleh berbagai hal seperti shear stress

hemodinamik, stress oksidatif maupun paparan dengan sitokin

inflamasi dan hiperkolesterolemia, maka fungsi pengatur menjadi

abnormal dan disebut disfungsi endotel.12,13 Pada keadaan ini

terjadi ketidakseimbangan substansi vasoaktif sehingga dapat

terjadi hipertensi. Disfungsi endotel juga menyebabkan

permeabilitas vaskular meningkat sehingga menyebabkan edema

dan proteinuria. Jika terjadi disfungsi endotel maka pada

permukaan endotel akan diekspresikan molekul adhesi. seperti

vascular cell adhesion molecule-1(VCAM-1) dan intercellular cell

adhesion molecule-1 (ICAM-1). Peningkatan kadar soluble VCAM-1

ditemukan dalam supernatant kultur sel endotel yang diinkubasi

dengan serum penderita preeklampsia, tetapi tidak dijumpai

peningkatan molekul adhesi lain seperti ICAM-1 dan Eselektin.

Akibat sel endotel terpapar peroksida lemak, maka terjadi

kerusakan sel endotel, yang kerusakannya dimulai dari membran

sel endotel. Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan

terganggunya fungsi endotel, bahkan rusaknya seluruh struktur sel

endotel. Keadaan ini disebut “disfungsi endotel” (endothelial

dysfunction). Disfungsi endotel didefinisikan sebagai :

Universitas Sumatera Utara

- Ketidak seimbangan antara factorfaktor relaksasi dan

kontraksi, antara mediator prokoagulan dan antikoagulan atau

antara zat-zat yang menghambat dan mendorong

pertumbuhan.Pada waktu terjadi kerusakan sel endotel yang

mengakibatkan disfungsi sel endotel, maka akan terjadi:(Robert

JM, 1989)

- Gangguan metabolime prostaglandin, karena salah satu fungsi

sel endotel, adalah memproduksi prostaglandin, yaitu

menurunnya produksi prostasiklin (PGE2): suatu vasodilator

kuat

- Agregasi sel-sel trombosit pada daerah endotel yang

mengalami kerusakan.Agregasi sel trombosit ini adalah untuk

menutup tempat-tempat di lapisan endotel yang mengalami

kerusakan. Agregasi trombosit memproduksi tromboksan

(TXA2) suatu vasokonstriktor kuat.Dalam keadaan normal

perbandingan kadar prostasiklin/tromboksan lebih tinggi kadar

protasiklin (lebih tinggi vasodilator). Pada preeklampsia kadar

tromboksan lebih tinggi dari kadar prostasiklin sehingga terjadi

vasokonstriksi, sehingga terjadi kenaikan tekanan darah

- Perubahan khas pada sel endotel kapilar glomerulus

(glomerular endotheliosis)

- Peningkatan permeabilitas kapiler

Universitas Sumatera Utara

- Peningkatan produksi bahan-bahan vasopresor, yaitu

endotelin. Kadar NO (vasodilator) menurun, sedangkan

endotelin (vasokonstriktor) meningkat

- Peningkatan faktor koagulasi.

Disfungsi endotel diperkirakan menjadi dasar dari timbulnya

manifestasi klinis pada preeklamsia. Seperti kita ketahui endotel

vaskular memiliki banyak fungsi penting termasuk diantaranya

mengendalikan tonus otot polos pembuluh darah melalui pelepasan

vasokonstriktor dan vasodilator serta mengatur fungsi

antikoagulasi, antiplatelet dan fibrinolisis. Telah diperkirakan

sebelumnya bahwa pelepasan faktor-faktor tertentu dari plasenta

sebagai respons terhadap iskemia berakibat terjadinya disfungsi

endotel pada sirkulasi maternal. Disfungsi endotel pada

preeklamsia merupakan faktor penting terjadinya rangkaian

kelainan pada preeklamsia.(Sowinski KM, 2000)

Disfungsi endotel yang terjadi pada preeklamsia akan

menyebabkan perubahan patofisiologi yang menyertai preeklamsia

antara lain vasokonstriksi maksimal pada sirkulasi maternal disertai

berkurangnya volume sirkulasi yang mengarah pada penurunan

perfusi sistem organ. Vasokonstriksi juga menyertai peningkatan

sensitivitas agen pressor dan peningkatan aktivitas syaraf simpatik

yang menghasilkan peningkatan tonus pembuluh darah. Terjadi

pula aktivasi sistem koagulasi dan peningkatan permeabilitas

endotelium yang akan menghasilkan penurunan volume plasma.

Universitas Sumatera Utara

Terjadi pula peningkatan marker sirkulasi dan disfungsi endotelial

pada preeklamsia meliputi faktor von Willebrand, trombomodulin,

fibronektin sekuler, aktivator plasminogen jaringan dan aktivator

plasminogen inhibitor-1. (Sowinski KM, 2000)

Disfungsi endotel yang menyeluruh merupakan dasar dari

patogenesis preeklamsia. Pengikatan leukosit pada endotel terjadi

dalam sejumlah inflamasi dan gangguan imunologis. Sekelompok

protein pada permukaan endotel, masing–masing dengan fungsi

yang berbeda memberikan jalur signal untuk leukosit. Protein –

protein ini meliputi : famili molekul adhesi selektin ; kemoaktran

(yang sekarang disebut kemokin) seperti MCP – 1 dan IL – 8 dan

superfamili imunoglobulin ( ICAM – 1, ICAM–2, ICAM – 3, VCAM-1

). (Soeatmadji DW, 2000)

Penanda biokomia yang lazim untuk penentu disfungsi

Endotel, maupun perbaikan fungsi Endotel adalah:(Phocas I, 2000)

1. Penanda untuk adanya inflamasi : molekul perekat seperti V.

CAM 1,I CAM 1, E. SELECTIN

2. Penanda untuk adanya agregasi trombosit dan aktifitas

prokoagulan: von willebrand factor (VWF), Trombomodulin.

3. Penanda untuk gangguan fibrinolisis : plasminogen aktivator

inhibitor 1 (PAI-1)

4. Penanda untuk peningkatan permeabilitas endotel:

mikroalbuminuria.

Universitas Sumatera Utara

 Pada keadaan normal, sel endotel merupakan permukaan

tidak lengket sehingga dapat mencegah koagulasi, adhesi sel dan

kebocoran cairan rongga intravaskuler.(Sowinski KM, 2000)

Pada preeklamsia, kerusakan endotel diduga akibat adanya

peran radikal bebas, antigen-antibodi kompleks dan kemungkinan

oleh berbagai faktor lainnya seperti trauma, anoksia, kebiasaan

merokok, kompleks antigen-antibodi, hiperkolesterolemia,

hiperlipoproteinemia dan homosisteinemia.(Sowinski KM, 2000)

Bila sel endotel mengalami kerusakan, maka jaringan

subendotel akan terpapar. Dengan adanya kerusakan endotel akan

menimbulkan diskontinuitas lapisan pembuluh darah sebelah

dalamnya dan apabila dibiarkan, akan terjadi kebocoran pada

sistem mikrovaskuler. Secara alamiah tubuh berusaha menutup

kerusakan tersebut dengan membentuk agregasi trombosit. Dalam

keadaan normal, sel endotel akan memproduksi prostasiklin yang

relatif tinggi, sebaliknya trombosit akan memproduksi tromboksan.

Bila terjadi kerusakan sel endotel maka produksi prostasiklin akan

menurun, namun kadar tromboksan akan meningkat akibat

terpaparnya dengan sel – sel darah terutama trombosit yang

ditandai dengan terjadinya agregasi trombosit sehingga efek

vasokonstriksi akan lebih tinggi yang menyebabkan terjadinya

peninggian tekanan darah.(Sowinski KM, 2000)

Menurut Jaffe dkk. (1995) pada preeklampsia ada dua tahap

perubahan yang mendasari patogenesanya. Tahap pertama

Universitas Sumatera Utara

adalah: hipoksia plasenta yang terjadi karena berkurangnya aliran

darah dalam arteri spiralis. Hal ini terjadi karena kegagalan invasi

sel trofoblas pada dinding arteri spiralis pada awal kehamilan dan

awal trimester kedua kehamilan sehingga arteri spiralis tidak dapat

melebar dengan sempurna dengan akibat penurunan aliran darah

dalam ruangan intervilus diplasenta sehingga terjadilah hipoksia

plasenta.antioksidan (Robert J. M., 1989).

Hipoksia plasenta yang berkelanjutan ini akan

membebaskan zat-zat toksis seperti sitokin, radikal bebas dalam

bentuk lipid peroksidase dalam sirkulasi darah ibu, dan akan

menyebabkan terjadinya stress oxidatifyaitu suatu keadaan di mana

radikal bebas jumlahnya lebih dominan dibandingkan antioksidan

(Robert J. M., 2004).

Stress Oxidatif pada tahap berikutnya bersama dengan zat

toksis yang beredar dapat merangsang terjadinya kerusakan pada

sel endotel pembuluh darah yang disebut disfungsi endotel yang

dapat terjadi pada seluruh permukaan endotel pembuluh darah

pada organ-organ penderita preeklamsia.(Robert J. M., 2004)

Pada disfungsi endotel terjadi ketidakseimbangan produksi

zat-zat yang bertindak sebagai vasodilator seperti prostasiklin dan

nitrik oksida, dibandingkan dengan vasokonstriktor seperti

endotelium I, tromboxan, dan angiotensin II sehingga akan terjadi

vasokonstriksi yang luas dan terjadilah hipertensi.(Robert J. M.,

2004)

Universitas Sumatera Utara

 Peningkatan kadar lipid peroksidase juga akan mengaktifkan

sistem koagulasi, sehingga terjadi agregasi trombosit dan

pembentukan thrombus. Secara keseluruhan setelah terjadi

disfungsi endotel di dalam tubuh penderita preeklamsia jika

prosesnya berlanjut dapat terjadi disfungsi dan kegagalan organ

seperti:

• Pada ginjal: hiperurikemia, proteinuria, dan gagal ginjal.

• Penyempitan pembuluh darah sistemik ditandai dengan

hipertensi.

• Perubahan permeabilitas pembuluh darah ditandai dengan

edema paru dan edema menyeluruh.

• Pada darah dapat terjadi trombositopenia dan koagulopati.

• Pada hepar dapat terjadi perdarahan dan gangguan fungsi

hati.

• Pada susunan syaraf pusat dan mata dapat menyebabkan

kejang, kebutaan, pelepasan retina, dan perdarahan.

• Pada plasenta dapat menyebabkan gangguan pertumbuhan

janin, hipoksia janin, dan solusio plasenta.(Robert J. M.,

2004)

• Teori Intoleransi Imunologik antara Ibu dan Janin

Dugaan bahwa faktor imunologik berperan terhadap terjadinya

hipertensi dalam kehamilan terbukti dengan fakta sebagai berikut:(Robert

JM, 1989)

Universitas Sumatera Utara

• Primigravida mempunyai risiko lebih besar terjadinya hipertensi dalam

kehamilan jika dibandingkan dengan multigravida.

• Ibu multipara yang kemudian menikah lagi mempunyai risiko lebih

besar terjadinya hipertensi dalam kehamilan jika dibandingkan dengan

suami yang sebelumnya.

• Seks oral mempunyai risiko lebih rendah terjadinya hipertensi dalam

kehamilan. Lamanya periode hubungan seks sampai saat kehamilan

adalah makin lama periode ini, maka makin kecil terjadinya hipertensi

dalam kehamilan.Perilaku sex oral ini dapat mengurangi risiko

terjadinya preeklampsia, ini terlihat dalam penelitian yang dilakukan

oleh Carin et al di Amsterdam pada tahun 1999,dalam penelitian ini

didapatkan penurunan insiden preeklampsia pada ibu hamil yang

pada waktu sebelum hamil melakukan aktivitas oral sex dengan

pasangan nya, hal ini diperkirakan terjadi karena HLA pada cairan

semen menyebabkan terjadinya toleransi terhadapa antigen sperma

yang terjadi pada permulaan hamil dapat berlangsung baik.

(Carin A. Koelman, Correlation between oral sex and a low incidence

of preeclampsia: a role for soluble HLA in seminal fluid, 1999)

Pada perempuan hamil normal, respons imun tidak menolak

adanya “hasil konsepsi” yang bersifat asing. Hal ini disebabkan adanya

human leukocyte antigen protein G (HLA-G), yang berperan penting

dalam modulasi respons imun, sehingga si ibu tidak menolak hasil

konsepsi (plasenta). Adanya HLA-G pada plasenta dapat melindungi

trofoblas janin dari lisis oleh sel Natural Killer (NK) ibu. (Boutiller PL, 1997)

Universitas Sumatera Utara

 Selain itu, adanya HLA-G akan mempermudah invasi sel trofoblas

ke dalam jaringan desidua ibu. Jadi HLA-G merupakan prakondisi untuk

terjadinya invasi trofoblas ke dalam jaringan desidua ibu, di samping untuk

menghadapi sel Natural Killer. Pada plasenta hipertensi dalam kehamilan,

terjadi penurunan ekspresi HLA-G. Berkurangnya HLA-G di desidua

daerah plasenta, menghambat invasi trofoblas ke dalam desidua. Invasi

trofoblas sangat penting agar jaringan desidua menjadi lunak, dan gembur

sehingga memudahkan terjadinya dilatasi arteri spiralis. HLA-G juga

merangsang produksi sitikon, sehingga memudahkan terjadinya reaksi

inflamasi. Kemungkinan terjadi Immune-Maladaptation pada

preeklampsia.Pada awal trimester kedua kehamilan perempuan yang

mempunyai kecenderungan terjadi preeklampsia, ternyata mempunyai

proporsi Helper Sel yang lebih rendah dibanding pada normotensif. (Yie

Shang-mian, 1980)

• Teori Adaptasi Kardiovaskuler

Pada hamil normal pembuluh darah refrakter terhadap bahan-

bahan vasopresor. Refrakter, berarti pembuluh darah tidak peka terhadap

rangsangan bahan vasopresor, atau dibutuhkan kadar vasopresor yang

lebih tinggi untuk menimbulkan respons vasokonstriksi. Pada kehamilan

normal terjadinya refrakter pembuluh darah terhadap bahan vasopresor

adalah akibat dilindungi oleh adanya sintesis prostaglandin pada sel

endotel pembuluh darah. Hal ini dibuktikan bahwa daya refrakter terhadap

bahan vasopresor akan hilang bila diberi prostaglandin sintesa inhibitor

Universitas Sumatera Utara

(bahan yang menghambat produksi prostaglandin). Prostaglandin ini di

kemudian hari ternyata adalah prostasiklin.(Gant NF, 1980)

Pada hipertensi dalam kehamilan kehilangan daya refrakter

terhadap bahan vasokonstriktor, dan ternyata terjadi peningkatan

kepekaan terhadap bahan-bahan vasopresor. Artinya, daya refrakter

pembuluh darah terhadap bahan vasopresor hilang sehingga pembuluh

darah menjadi sangat peka terhadap bahan vasopresor. Banyak peneliti

telah membuktikan bahwa peningkatan kepekaan terhadap bahan-bahan

vasopresor pada hipertensi dalam kehamilan sudah terjadi pada trimester

1 (pertama). Peningkatan kepekaan pada kehamilan yang akan menjadi

hipertensi dalam kehamilan, sudah dapat ditemukan pada kehamilan dua

puluh minggu. Fakta ini dapat dipakai sebagai prediksi akan terjadinya

hipertensi dalam kehamilan.(Gant NF, 1980)

• Teori Defisiensi Genetik

Ada faktor keturunan dan familial dengan model gen tunggal.

Genotipe ibu lebih menentukan terjadinya hipertensi dalam kehamilan

secara familial jika dibandingkan dengan genotipe janin. Telah terbukti

bahwa pada ibu yng mengalami preeklamsia, 26% anak perempuannya

akan mengalami preeklamsia pula, sedangkan hanya 8% anak menantu

mengalami preeklamsia.(Riedman C, 1992)

Universitas Sumatera Utara

 • Teori Defisiensi Gizi

Beberapa hasil penelitian menunjukkan bahwa kekurangan

defisiensi gizi berperan dalam terjadinya hipertensi dalam

kehamilan.

Penelitian terakhir membuktikan bahwa konsumsi minyak

ikan, termasuk minyak hati halibut, dapat mengurangi risiko

preeklamsia.Minyakikanmengandung banyak asam lemak tidak

jenuh yang dapat menghambat produksitromboksan, menghambat

aktivasi trombosit, dan mencegah vasokonstriksipembuluh

darah.(Norwitz ER, 1999)

Beberapa peneliti telah mencoba melakukan uji klinik untuk

memakai konsumsi minyak ikan atau bahan yang mengandung

asam lemak tak jenuh dalam mencegah preeklamsia. Hasil

sementara menunjukkan bahwa penelitian ini berhasil baik dan

mungkin dapat dipakai sebagai alternatif pemberian

aspirin.(Norwitz ER, 1999)

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa ibu hamil yang diberi

suplemen kalsium cukup, kasus yang mengalami preeklamsia

adalah 14% sedang yang diberi glukosa 17%.

• Teori Inflamasi

Teori ini berdasarkan fakta bahwa lepasnya debris trofoblas di

dalam sirkulasi darah merupakan rangsangan utama terjadinya proses

inflamasi. (Martin JR, 2003)

Universitas Sumatera Utara

 Pada kehamilan normal plasenta juga melepaskan debris trofoblas,

sebagai sisa-sisa proses apoptosis dan nekrotik trofoblas, akibat reaksi

stres oksidatif.(Martin JR, 2003)

Bahan-bahan ini sebagai bahan asing yang kemudian merangsang

timbulnya proses inflamasi. Pada kehamilan normal, jumlah debris

trofoblas masih dalam batas wajar, sehingga reaksi inflamasi juga masih

dalam batas normal. Berbeda dengan proses apoptosis pada

preeklampsia, di mana pada preeklampsia terjadi peningkatan stres

oksidatif, sehingga produksi debris apoptosis dan nekrotik trofoblas juga

meningkat. Makin banyak sel trofoblas plasenta, misalnya pada plasenta

besar, pada hamil ganda, maka reaksi stres oksidatif akan sangat

meningkat, sehingga jumlah sisa debris trofoblas juga makin meningkat.

Keadaan ini menimbulkan beban reaksi inflamasi dalam darah ibu menjadi

jauh lebih besar, dibanding reaksi inflamasi pada kehamilan normal.

Respons inflamasi ini akan mengaktivasi sel endotel, dan sel-sel

makrofag/granulosit, yang lebih besar pula, sehingga terjadi reaksi

sistemik inflamasi yang menimbulkan gejal-gejala preeklamsia pada

ibu.(Martin JR, 2003)

Redman, menyatakan bahwa disfungsi endotel pada preeklamsia

akibat produksi debris trofoblas plasenta berlebihan tersebut di atas,

emngakibatkan “aktivitas leukosit yang sangat tinggi” pada sirkulasi ibu.

Peristiwa ini oleh Redman disebut sebagai “kekacauan adaptasi dari

proses inflamasi intravaskular pada kehamilan” yang biasanya

berlangsung normal dan menyeluruh.(Redman, 2002).

Universitas Sumatera Utara

2. 10. Kalium pada Preeklampsia

Kalium merupakan ion bermuatan positif, akan tetapi berbeda

dengan natrium, kalium terutama terdapat didalam sel, sebanyak 95%

19
kalium berada di dalam cairan intraseluler . Peranan kalium mirip

dengan natrium, yaitu kalium bersama – sama dengan klorida membantu

menjaga tekanan osmotis dan keseimbangan asam basa. Bedanya,

kalium menjaga tekanan osmotik dalam cairan intraselular 10.

Absorpsi kalium dari makanan adalah secara pasif dan tidak

memerlukan mekanisme spesifik. Absorpsi berlangsung di usus kecil

selama konsentrasi di saluran cerna lebih tinggi daripada didalam darah.

Ginjal adalah regulator utama kalium didalam tubuh yang menjaga

kadarnya tetap didalam darah dengan mengontrol eksresinya. Kadar

kalium yang tinggi dapat meningkatkan eksresi natrium, sehingga dapat

menurunkan volume darah dan tekanan darah21.

Kalium merupakan bagian essensial semua sel hidup, sehingga

banyak terdapat dalam bahan makanan. Kebutuhan minimum akan kalium

ditaksir sebanyak 2000 mg sehari. Kalium terdapat dalam semua

makanan mentah/segar, terutama buah, sayuran dan kacang –

kacangan.19

Konsumsi kalium dalam jumlah yang tinggi dapat melindungi

individu dari hipertensi. Asupan kalium yang meningkat akan menurunkan

22
tekanan darah sistolik dan diastolik. Cara kerja kalium adalah kebalikan

dari natrium. Konsumsi kalium yang banyak akan meningkatkan

konsentrasinya didalam cairan intraselular, sehingga cenderung menarik

Universitas Sumatera Utara

 23
cairan dari bagian ekstraselular dan menurunkan tekanan darah . Rasio

kalium dan natrium dalam diet berperan dalam mencegah dan

mengendalikan hipertensi.

Disfungsi sel endotel pada preeklamsia ( PE ) dapat dimediasi oleh

faktor-faktor humoral yang disekresikan oleh plasenta , sehingga

mempengaruhi produksi senyawa vasoaktif pada sel endotel .

Kemungkinan target dari faktor-faktor ini termasuk pompa kalium , yang

penting dalam kontrol pompa kalium dalam membran sel endotel,

masuknya kalsium , dan pelepasan senyawa vasoaktif . Perubahan dalam

fungsi saluran kalium sehingga dapat berkontribusi pada patogenesis

Preeklampsia . Pada Penelitian oleh Wattana et al tahun 2012 di Thailand

dilakukan penelitian dengan membandingkan efek dari 10 % plasma dari

Preeklampsia , hamil normal , atau wanita tidak hamil pada arus kalium

dari vena umbilikalis manusia ECs ( HUVECs ) , menggunakan seluruh sel

teknik penjepit patch , dengan HUVECs dalam kultur konvensional

menengah ( 10 % janin bovine serum ) sebagai kontrol . Sel dari semua

kelompok adalah serupa pada morfologi dan kapasitansi seluruh sel .

Fraksi sel dengan inward rectifier kalium channel ( IRK ) pada pasien

Preeklampsia di plasma ditemukan 41,2 %, sehingga secara signifikan

lebih rendah daripada yang di wanita normal dan tidak hamil plasma ( 76,9

% dan 59,1 % , masing-masing). Temuan menunjukkan penghambatan

pompa kalium/potasium disebabkan oleh patologi dari preeklampsia

dalam kultur HUVEC , sementara ekspresi pompa potasium dapat

difasilitasi mungkin sebagai respon terhadap berkurangnya sensitifitas

Universitas Sumatera Utara

pompa kalium. Data ini menunjukkan bahwa saluran kalium mungkin

menjadi sasaran dari patogen faktor / faktor dalam plasma pasien dengan

Preeklampsia dan mungkin memainkan peran dalam patogenesis kondisi

ini .24

** P < 0,01 – signifikan pada kelompok 1 dibanding 2

*P< 0,01 – signifikan pada kelompok 1 dibanding 2

Pada studi ini kelompok disesuaikan dengan umur dan usia

kehamilan. Mean serum Ca2+ (9,6 ± 0,95 mg+dl) (8,68 ± 2,5 mg+dl) (7,40

± 0,35 mg+dl) dan Mg2+ (2,31 ± 0,35 mg+dl), (1,80 ± 0,47 mg+dl) dan

(1,28 ± 1,08 mg+dl) tingkat dalam kontrol kesehatan, kehamilan normal,

dan wanita preeklmpsia masing-masing yang ditunjukkan pada table 1.

Kadar Serum Ca2+ dan Mg2+ signifikan lebih rendah pada kelompok 1

(p<0,001) dalam perbandingan dengan kelompok 1 dan 2. 19

Universitas Sumatera Utara

2.5. Kerangka konseptual

Pasien hamil yang datang berkunjung ke rumah sakit

Preeklampsia berat/eklampsia hamil normal

Sebelum diterapi

kalium darah kalium darah

Universitas Sumatera Utara