Studi kohort observasional prospektif dari hubungan antara terapi

antiplatelet, perdarahan dan trombosis pada pasien dengan stent koroner

yang menjalani operasi nonkardiak

ABSTRAK
Latar belakang: Penatalaksanaan terapi antiplatelet perioperatif pada pasien bedah non-kardiak
yang telah menjalani intervensi koroner perkutan (PCI) sebelumnya masih merupakan dilema.
Terapi antiplatelet ganda berkelanjutan (DAPT) dapat membawa risiko perdarahan, sementara
menghentikan terapi antiplatelet dapat meningkatkan risiko periovaskular merugikan mobil-
diovaskular (MACE) yang merugikan.
Metode: Terjadinya Pendarahan dan Trombosis selama Terapi Antiplatelet Dalam Pembedahan
Non-Jantung (OBTAIN) adalah studi kohort multisenter prospektif internasional mengenai
pengobatan antiplatelet perioperatif, MACE, dan perdarahan serius pada operasi non-kardiak.
Insiden MACE dan perdarahan dibandingkan pada pasien yang menerima DAPT, monoterapi,
dan tidak ada terapi antiplatelet sebelum operasi. Rasio risiko yang tidak disesuaikan dihitung
menggunakan monoterapi sebagai baseline. Risiko perdarahan dan MACE yang disesuaikan
dibandingkan pada pasien yang menerima monoterapi dan DAPT menggunakan pencocokan
skor kecenderungan.
Hasil: Sebanyak 917 pasien direkrut dan 847 memenuhi syarat untuk dimasukkan. Sembilan
puluh enam pasien tidak menerima terapi anti-platelet, 526 menerima monoterapi dengan aspirin,
dan 225 menerima DAPT. Tiga puluh dua pasien menderita MACE dan 22 mengalami
pendarahan. Rasio risiko yang tidak disesuaikan untuk MACE pada pasien yang menerima
DAPT dibandingkan dengan monoterapi adalah 1.9 (0.93e3.88), P¼0.08. Tidak ada perbedaan
dalam MACE antara tidak ada pengobatan antiplatelet dan monoterapi 1,03 (0,31e 3,46),
P¼0,96. Pendarahan lebih sering terjadi dengan DAPT 6.55 (2.3e17.96) P¼0.0002. Dalam
analisis kecenderungan yang cocok dari 177 pasien yang menerima DAPT dan 177 pasien
monoterapi, rasio risiko untuk MACE dengan DAPT adalah 1,83 (0,69e4,85), P¼0,32. Risiko
perdarahan secara signifikan lebih besar pada kelompok DAPT 4.00 (1.15e13.93), P¼0.031.
 Manajemen yang optimal dari agen antiplatelet pada pasien yang telah menjalani
intervensi koroner perkutan (PCI) baru-baru ini yang membutuhkan pembedahan noncardiac
tetap menjadi masalah yang menyebalkan. Stent koroner adalah teknologi yang efektif untuk
pencegahan restenosis arteri koroner setelah angioplasti, tetapi sampai mereka menjadi tertutup
oleh endotelium, bagaimanapun, struts logam stent koroner menawarkan permukaan yang ideal
untuk pembentukan trombus.1 Cakupan endotelial dapat memakan waktu 3 bulan untuk bare
metal stent (BMS) dan lebih lama untuk obat eluting stent (DES), dan trombosis stent lambat
dapat terjadi hingga 4 tahun setelah PCI.
Terapi antiplatelet ganda (DAPT) dengan aspirin dan penghambat reseptor P2Y12
platelet umumnya digunakan untuk mencegah trombosis stent. Disarankan bahwa DAPT
diberikan setidaknya 1 bulan setelah implantasi BMS pada penyakit arteri koroner yang stabil,
selama 6 bulan setelah penanaman DES generasi baru, dan selama 1 tahun pada pasien setelah
sindrom koroner akut, terlepas dari strategi revaskularisasi.
Setelah pengenalan stent koroner, angka kematian hingga 20% dilaporkan pada pasien
yang agen antiplateletnya dihentikan dan operasi noncardiac dilakukan dalam 2 bulan pertama
setelah PCI.6 Namun, karena peningkatan risiko perdarahan, lebih disukai untuk menghindari
kelanjutan DAPT selama operasi.7 Pembedahan adalah penyebab umum kedua untuk penarikan
terapi antiplatelet dalam 6 bulan PCI dan penyebab paling umum penarikan antara 6 bulan dan 1
tahun setelah PCI.
British National Formulary merekomendasikan penarikan clopidogrel 7 hari sebelum
operasi jika efek antiplatelet tidak diinginkan.12 Masih ada ketidakpastian substansial dan bukti
terbatas mengenai apakah pasien yang menjalani operasi nonkardiak dalam 3 bulan penempatan
BMS atau 12 bulan DES. harus menerima aspirin saja atau DAPT selama periode perioperatif.
Penelitian ini bertujuan untuk menyelidiki secara prospektif penggunaan antiplatelet dan
terjadinya kejadian kardiovaskular yang merugikan (MACE) dan perdarahan pada pasien yang
menjalani operasi non-kardiak dalam 4 tahun PCI.
METODE
Studi kohort prospektif ‘Terjadinya Pendarahan dan Trombosis selama Terapi Antiplatelet
Dalam Bedah Non-Jantung '(OBTAIN) termasuk pasien yang membutuhkan operasi noncardiac
elektif atau mendesak yang telah menjalani PCI pada 4 tahun sebelumnya. Pembedahan
mendesak didefinisikan sebagai pembedahan dengan waktu mulai dari keputusan untuk
beroperasi hingga pembedahan setidaknya 7 hari (yaitu interval yang cukup untuk memodifikasi
terapi antiplatelet). Pasien yang membutuhkan pembedahan darurat dikeluarkan. Pasien didekati
baik di klinik pra-penilaian atau saat masuk untuk operasi tergantung pada pengaturan lokal.
Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Penelitian di setiap yurisdiksi nasional dan persetujuan
yang diperoleh dari pasien pada saat pendaftaran. Rincian persetujuan etika penelitian nasional
dipegang oleh Kantor Jaringan Tri-als Klinis Klinik Masyarakat Estetika (ESA-CTN).
Manajemen terapi antiplatelet melalui periode perioperatif adalah kebijaksanaan tim
klinis. Data dikumpulkan pada faktor risiko kardiovaskular, manajemen agen antiplatelet,
MACE, dan kejadian perdarahan. Terjadinya MACE dan perdarahan dibandingkan pada pasien
yang menerima terapi antiplatelet ganda, tunggal, atau tidak pada periode perioperatif.
Data pra operasi yang dikumpulkan termasuk rincian PCI terbaru (tanggal PCI, jumlah
stent yang digunakan, jenis stent yang digunakan), faktor risiko trombosis stent (usia> 79 tahun,
gangguan fungsi ventrikel kiri, stent yang ditempatkan untuk sindrom koroner akut, multipel).
stent, diabetes, gangguan ginjal), riwayat morbiditas kardiovaskular sebelumnya [infark miokard
(MI), kecelakaan serebro-vaskular (CVA), gagal jantung, angina), faktor risiko kardiovaskular
perioperatif lainnya (hipertrofi ventrikel kiri, toleransi olahraga terbatas, riwayat merokok),
penggunaan obat kardiovaskular, dan faktor risiko perdarahan. Operasi diklasifikasikan sebagai
kelompok risiko rendah, menengah, dan tinggi, dengan tingkat kejadian jantung 30 hari
diperkirakan masing-masing <1%, 1e5%, dan> 5%, seperti yang dijelaskan dalam pedoman
Eropa 2009 tentang risiko jantung pra operasi penilaian dan manajemen jantung perioperatif
dalam operasi nonkardiak.
Efek variasi dalam penggunaan DAPT oleh negara dimasukkan dalam analisis. Negara-
negara diklasifikasikan berdasarkan pada apakah tingkat keseluruhan penggunaan terapi ganda
(sebagai lawan monoterapi) <25%, 25e50%, atau> 50% (Tabel 1). Hal ini memungkinkan kami
untuk memperhitungkan perbedaan yang diamati dalam praktik nasional sementara
mencocokkan pada tiga kategori daripada pada tingkat negara masing-masing.
Tabel 1 Negara yang berpartisipasi diklasifikasikan menjadi tiga kelompok menurut
persentase pasien yang menjalani operasi saat menerima terapi antiplatelet ganda. DAPT, terapi
anti-platelet ganda

Group 1 Group 2 Group 3

perioperative perioperative perioperative

DAPT <25% DAPT 25e50% DAPT >50%

France Belgium Greece

The Netherlands Portugal Germany

UK Spain Lithuania

Romania

Turkey

Kosovo

Pasien dianggap telah menghentikan aspirin, clopidogrel, atau prasugrel sebelum operasi
jika mereka berhenti minum obat 7 hari sebelum operasi. Monoterapi dianggap sebagai
pengobatan dengan aspirin saja, dan terapi ganda adalah pengobatan dengan aspirin dan baik
clopidogrel atau prasugrel. MACE yang terdeteksi sebagai bagian dari perawatan rutin dicatat.
Pengawasan tambahan dengan EKG atau tes biomarker jantung tidak dilakukan sebagai bagian
dari penelitian. Pasien dianggap telah mengalami efek samping utama jika mereka menderita MI
sebagaimana didefinisikan oleh Definisi Universal Infark Miokard (termasuk henti jantung dan
kematian jantung seperti yang dijelaskan dalam definisi ini) atau PCI untuk kejadian car-diac
yang terjadi setelah operasi .
Peristiwa perdarahan perioperatif mayor dianggap sebagai operasi ulang untuk
perdarahan, perdarahan gastrointestinal, perdarahan hemoragik intrakranial, stroke hemoragik,
hematoma tulang belakang, atau hematoma epidural. Hasil-hasil ini dipilih sebagai titik akhir
yang kuat yang dikonfirmasi oleh investigasi atau intervensi (operasi ulang, endoskopi, CT scan,
atau pemindaian MRI) dan untuk menghindari penilaian subyektif, misalnya mengenai ukuran
dan pentingnya hematoma luka. Peristiwa diputuskan di dalam pusat lokal dan didiskusikan
dengan penyelidik nasional utama dalam kasus-kasus ketidakpastian. Transfusi darah tidak
dimasukkan dalam definisi perdarahan mayor, karena praktik transfusi sangat bervariasi di
berbagai pusat.
ANALISIS STATISTIK
Perangkat lunak statistik yang digunakan adalah R (https://www.R-project.org/) dengan
paket MatchIt. Perbandingan sederhana kejadian MACE dan kejadian perdarahan antara pasien
yang menerima DAPT, terapi antiplatelet tunggal, dan tidak ada terapi antiplatelet melalui
periode perioperatif dibuat menggunakan uji c2 Pearson. Selain itu, rasio risiko relatif yang tidak
disesuaikan untuk perdarahan dan MACE dihitung dengan mengambil kelompok yang menerima
monoterapi (aspirin saja) sebagai kelompok awal.
Perhatian penting dalam penelitian ini adalah dikacaukan oleh indikasi (yaitu bias sebagai
akibat dari pasien yang menerima terapi ganda yang berisiko lebih tinggi terhadap MACE).
Perancu diatasi dengan pencocokan skor kecenderungan pada variabel yang ditunjukkan untuk
memprediksi penerimaan terapi ganda sebagai lawan dari monoterapi.
Regresi logistik digunakan untuk mengidentifikasi faktor-faktor yang terkait dengan
kecenderungan untuk terapi ganda daripada monoterapi. Pengelompokan pasien dalam pusat
dihitung dengan memasang intersep acak untuk pusat. Pencegatan acak akan dikeluarkan dari
model jika Kriteria Informasi Akaike yang lebih rendah (AIC) dicapai tanpa memperhitungkan
pengelompokan: yaitu jika pengelompokan terlihat tidak meningkatkan model kecenderungan
yang cukup.
Semua himpunan bagian faktor dalam model kecenderungan dieksplorasi dan model yang
dipilih memiliki AIC terendah dengan semua faktor menyediakan hubungan signifikan secara
statistik antara faktor dan kecenderungan untuk terapi ganda. Pencocokan skor kecenderungan
digunakan untuk memilih dua kelompok untuk perbandingan: mereka yang menggunakan
monoterapi dan mereka yang menggunakan terapi ganda. Pencocokan dilakukan menggunakan
pencocokan tetangga terdekat 1: 1. Perbandingan langsung dilakukan antara dua kelompok yang
cocok. Perbedaan standar karakteristik klinis yang relevan antara kedua kelompok dilaporkan.
Ada terlalu sedikit kejadian dalam kelompok pasien yang tidak menerima terapi antiplatelet
untuk mendukung analisis kecocokan kecenderungan yang termasuk subkelompok pasien ini.
 Perhitungan daya dilakukan untuk kedua hasil perdarahan dan MACE menggunakan
fungsi 'sampsi' dari State SE 9, Sta-taCorp, College Station, TX, USA. Kedua perhitungan
didasarkan pada kesalahan tipe 1 0,05 dan kekuatan 0,8. Untuk MACE, penelitian Nuttall dan
kolega serta Rabbitt dan kolega menunjukkan bahwa risiko MACE perioperatif pada populasi
yang sama adalah 5%. Kami mengasumsikan dua kali lipat dalam kejadian MACE jika clo-
pidogrel dihentikan (Iakovou dan rekannya melaporkan peningkatan 90 kali lipat risiko
trombosis stent jika agen antiplatelet dihentikan pada pasien medis).
Berdasarkan tingkat penghentian 50% kami menghitung bahwa 474 pasien akan
diperlukan dalam kelompok mono dan DAPT; total 948 pasien. Ada beberapa data dari penelitian
besar tentang hubungan antara clopidogrel dan perdarahan perioperatif dalam operasi
noncardiac.
Sementara dilakukan dalam operasi jantung, studi Kapetanakis dan rekan yang
melibatkan 2359 pasien dan menggunakan definisi yang kuat untuk hasil perdarahan adalah bukti
terbaik yang tersedia yang menjadi dasar perhitungan daya. Kapetanakis dan rekannya
melaporkan insiden awal 1,3% untuk operasi ulang untuk perdarahan dalam operasi jantung, naik
menjadi 5,8% untuk pasien yang menerima clopidogrel.
Rasio odds yang disesuaikan untuk perdarahan yang terkait dengan clopidogrel adalah
5,7 (1,81e18,15). Untuk keperluan perhitungan daya ini, kami mengasumsikan 1% kejadian awal
dari perdarahan yang signifikan secara klinis dan risiko relatif dari perdarahan terkait dengan
clopidogrel 4.0. Dengan menggunakan asumsi-asumsi ini, kami menghitung bahwa 489 pasien
akan diperlukan dalam setiap kelompok; total 978 pasien. Untuk memungkinkan hilangnya 10%
untuk tindak lanjut dan untuk memungkinkan pengembangan model skor kecenderungan kuat
kami bertujuan untuk merekrut 1.400 orang. Kami menyadari keterbatasan perhitungan ini untuk
studi observasional. Secara khusus, kami tidak dapat memastikan keseimbangan antara
kelompok mono dan DAPT.