Anda di halaman 1dari 14

Qanun Medika Vol. 3 No.

1 Januari 2019

Telaah Pustaka

PROSES PENYEMBUHAN LUKA DITINJAU DARI ASPEK MEKANISME


SELULER DAN MOLEKULER
1)
Nova Primadina, 2)Achmad Basori, 3)David S Perdanakusuma
1)
Fakultas Kedokteran Universitas Muhammadiyah Surabaya
2)
Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
3)
Departemen Ilmu Bedah Plastik Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga

Submitted:
SubmittedNovember 2018
: November Accepted:Accepted
2018 Desember :2018 Published:
Desember 2018 Januari 2019 : Januari 2019
Published

ABSTRACT
Wound is the discontinue of the anatomical structure of the body tissue, the healing phase consists
of 3 stages, they are the inflammatory phase, which is divided into early inflammation, and late
inflammation that occurs from day 0 to day 5 after injury. The Proliferation phase, which includes
three main processes, namely: Neoangiogenesis, fibroblast formation and re-epithelialization, occurs
from day 3 to day 21 after injury. Maturation phase occurs from day 21 to 1 year after injury which
aims to maximize the strength and structural integrity of new tissue fillings, epithelial growth and
scar tissue formation. These three phases influence each other and many cells and cytokines play a
role in each phase. The amount of research on the wound healing process to achieve satisfactory
results with a shorter time than the nominal phase results in a theory of the process of wound healing
that is increasingly detailed which will be explained from the aspects of cellular and molecular
mechanisms.

Keywords : wound healing, wound healing process, wound healing mechanism, cellular
mechanism of wound healing, molecular mechanism of wound healing
Correspondence to : novaprimadina@fk.um-surabaya.ac.id

ABSTRAK
Luka adalah terputusnya kontinuitas struktur anatomi jaringan tubuh, dimana fase penyembuhannya
terdiri dari 3 tahap yaitu Fase Inflamasi yang dibagi menjadi early inflammation (Fase haemostasis),
dan late inflammation yang terjadi sejak hari ke 0 sampai hari ke 5 pasca terluka. Fase Proliferasi,
yang meliputi tiga proses utama yakni: Neoangiogenesis, pembentukan fibroblast dan re-epitelisasi,
terjadi dari hari ke-3 sampai hari ke-21 pasca terluka. Fase Maturasi terjadi mulai hari ke-21 sampai
1 tahun pasca luka.yang bertujuan untuk memaksimalkan kekuatan dan integritas struktural jaringan
baru pengisi luka, pertumbuhan epitel dan pembentukan jaringan parut. Ketiga fase ini saling
mempengaruhi satu sama lain dan banyak sel dan sitokin yang berperan didalam setiap fase.
Banyaknya penelitian tentang proses penyembuhan luka untuk mencapai hasil yang memuaskan
dengan waktu yang lebih singkat dari fase nomal menghasilkan teori proses penyembuhan luka yang
semakin detail yang akan dijelaskan dari aspek mekanisme seluler dan molekuler.

31
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Kata kunci : penyembuhan luka, proses penyembuhan luka, mekanisme


penyembuhan luka, mekanisme seluler penyembuhan luka,
mekanisme molekuler penyembuhan luka
Korespondensi : novaprimadina@fk.um-surabaya.ac.id

PENDAHULUAN Tampak pada tabel bahwa dua peringkat


tertinggi dunia adalah luka akut. Di Indonesia
Luka adalah terputusnya kontinuitas struktur
sendiri angka infeksi untuk luka bedah
anatomi jaringan tubuh yang bervariasi mulai
mencapai 2.30 sampai dengan 18.30 % pada
dari yang paling sederhana seperti lapisan
tahun 2001 (DEPKESRI, 2001) dan saat ini
epitel dari kulit, sampai lapisan yang lebih
meningkat menjadi 55,1% (DEPKESRI, 2011;
dalam seperti jaringan subkutis, lemak dan
Sri Fajriani A, Marsaoly, 2016), hal ini
otot bahkan tulang beserta struktur lainnya
menandakan semakin banyaknya terjadi
seperti tendon, pembuluh darah dan syaraf,
komplikasi penyembuhan luka yang
sebagai akibat dari trauma atau ruda paksa atau
menyebabkan proses inflamasi yang
trauma dari luar.(T Velnar, 2009) . Pada tahun
memanjang dan waktu penyembuhan luka
2009 MedMarket Diligence, sebuah asosiasi
tidak dapat diperkirakan. Oleh karena itu
luka di Amerika melakukan penelitian tentang
alangkah baiknya jika kita memahami proses
insiden luka di dunia berdasarkan etiologi
penyembuhan luka secara mendalam hingga
penyakit. Diperoleh data sebagai berikut
ke aspek mekanisme seluler dan biomolekuler,
(Driscoll, 2014):
sehingga penanganan perawatan luka dapat
Tabel 1. Insiden luka di dunia berdasarkan dilakukan secara optimal.
etiologi penyakit, luka bedah
mendudukiperingkat pertama tertinggi
PROSES PENYEMBUHAN LUKA
Jenis Luka Jumlah Kasus
Penyembuhan luka merupakan suatu proses
Luka Bedah 110.300.000 yang melibatkan respon seluler dan biokimia
Luka Lecet 20.400.000 baik secara lokal maupun sistemik melibatkan
Ulkus 13.500.000 proses dinamis dan kompleks dari koordinasi
Diabetikum serial termasuk pendarahan, koagulasi, inisiasi
Ulkus vena 12.500.000 respon inflamasi akut segera setelah trauma,
Luka Bakar 10.000.000 regenerasi, migrasi dan proliferasi jaringan
Ulkus Decubitus 8.500.000 ikat dan sel parenkim, serta sintesis protein
Luka Trauma 1.600.000 matriks ekstraselular, remodeling parenkim
Amputasi 200.000 / tahun dan jaringan ikat serta deposisi kolagen (T
Karsinoma 600.000 / tahun Velnar, 2009). Sel yang paling berperan dari
Komplikasi ca 100.000 / tahun semua proses ini adalah sel makrofag, yang
kulit berfungsi mensekresi sitokin pro-inflamasi
(Diligence, 2009; Driscoll, 2014) dan anti-inflamasi serta growth factors,
fibroblast dan kemampuannya mensistesis
kolagen yang mempengaruhi kekuatan tensile

32
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

QanunM edikavol.03no.01|Januari2019
Selainit u,migrasiselleukosit dantrombosit Netrofil, li mfosit danmakrofag adalah sel
jugadipicuolehaktivasi associatedkinase yang pertama kali mencapai daerahluka.
membrane yangmeningkatkanpermeabilt as Fungsi utamanyaadalahmelawaninfeksi dan
membransel terhadapionCa2+ dan membersihkan debrismatriksseluler dan
mengaktivasikolagenase danelastase,yang benda-bendaasing.Agen kemotakti k seperti
jugamerangsangmigrasi sel tersebut ke produk bakteri, yait u DAMP (Damage
matriksprovisional yangtelahterbentuk. AssociatedMoleculesPatt ern)dan PAMP
Setelahsampaidimatriksprovisional, sel (P athogenSpesif icAssociatedMolecules
trombosit mengalami degranulasi, Pattern), complement factor, histamin,
mengeluarkan sitokin-sitokin dan prostaglandin, dan leukotriene. Agenini akan
mengaktifkanjalurintrinsik dan ekstrinsik dit angkap oleh reseptorTLRs (toll li ke
yangmenstimulasisel-sel netrofil bermigrasi receptor) dan merangsang akti vasi jalur
kematriksprovisonal danmemulai fase signalli ngintraseluler yaitujalurNFκβ dan
inflamasi(L andén et al., 2016).Adapun MAPK. Pengaktifan jalur ini akan
sitokinyangdisekresiseltrombosit juga menghasilkanekspresi genyangterdiri dari
berfungsiuntukmensekresifaktor-faktor sit okindan kemokin pro-inflamasi yang
inflamasidanmelepaskanberbagai faktor menstimulasi leukosit untukekstravasasi
pertumbuhan yangpotensial seperti keluardari selendotel kematriksprovisional.
TransformingGrowthFactor-β (T GF-β), Leukosit akanmelepaskanbermacam-macam
PlateletDerivedGrowthFactor (PDGF), faktor untuk menarik sel yang akan
Interleukin-1 LI(-1), Insulin-likeGrowth memfagosit debris, bakteri, danjaringan yang
Factor-1(IGF-1),EpidermalGrowthFactor rusak, serta pelepasan sitokin yang akan
(EGF),danVascularEndothelialGrowth memulai proliferasi jaringan.Leukosit yang
Factor(VEGF), sitokin dan kemokin. terdapat padalukadi duahari pertamaadalah
Mediatorini sangatdibutuhkan pada neutrofil, biasanyaterdeteksi padaluka dalam
penyembuhanluka untuk memicu 24 jam sampai dengan 36jam setelahterjadi
penyembuhansel,diferensiasidanmengawali luka. Sel inimembuangjaringanmati dan
pemulihanjaringanyangrusak(Werner S, bakteridenganfagositosis.
2003).
Netrofilmensekresi sit okin pro inflamasi
FASEINFLAMASIAKHIR(LAGPHASE) sepertiT NF-α,IL -1β,IL-6jugamengeluarkan
Faseinflamasi dimulai segera setelah protease untuk mendegradasimatriks
terjadinyatraumasampai hari ke-5 pasca ekstraseluler yang tersisa. Setelah

tingkat organisasi seperti bermacam-macam


rt auma.Tujuanutamafaseini adalah melaksanakanfungsi fagositosis, neutrofil

menyingkirkanjaringan yangmati, danakan difagosit osisolehmakrofag ataumati .


pencegahankolonisasimaupuninfeksi oleh Meskipun neutrofil memil iki peran dalam
agenmikrobialpatogen(GutnerGC, 2007). mencegah infeksi, keberadaan neutrofil yang
Setelahhemostasitercapai,sel radang akut persistenpadaluka dapatmenyebabkanluka
sertaneutrofilakanmenginvasidaerahradang sulit untuk mengalami proses penyembuhan.
danmenghancurkansemuadebrisdanbakteri. Hal ini bisa menyebabkan luka akut
Denganadanyaneutrofilmakadimulairespon berprogresimenjadil ukakronis(L andénetal.,
keradangan yangs,yaitutumor,kal
ditandai dengancardinaor,rubor,dol
l 2016) orda n

jenis sel (fibroblast, netrofil, makrofag dan


symptom
f unct i ol a e s a.
ha la ma n

strengh luka dan mengisi jaringan luka


kembali ke bentuk semula, kemudian diikuti sebagainya), interselular messenger (sitokin,
oleh sel-sel keratinosit kulit untuk membelah hormon, growth factor dan sebagainya),
diri dan bermigrasi membentuk re- produk buatan (kolagen, proteoglikan dan
epitelialisasi dan menutupi area luka (Faten sebagainya) dan enzim (MMP dan matriks
Khorshid, 2010). Keseimbangan antara metalloproteinas. Suatu luka dikatakan
sintesis dan degradasi jaringan membentuk sembuh secara sempurna jika luka telah
suatu proses penyembuhan luka normal yang kembali ke struktur anatomi jaringan, fungsi
terdiri dari even terpisah yang saling jaringan, dan penampakan secara normal
berhubungan termasuk mikrosirkulasi dalam periode waktu yang sesuai (T Velnar,
transportasi oksigen, respon imun dan 2009).Secara umum, penyembuhan luka
inflamasi, perubahan metabolisme dan sistem dibagi dalam 3 fase (gambar 2.1).
neuroendokrin serta melibatkan beberapa

Gambar1.Tiga fase
penyembuhan luka, waktu dan sel
karakteristik yang tampak pada
waktu tertentu (Gutner GC, 2007)

terluka akan mengalami kontak dengan kolagen dan


FASE INFLAMASI AWAL (FASE
HEMOSTASIS) matriks ekstraseluler, hal ini akan

Fase Inflamasi terbagi dua, yaitu Fase


inflamasi awal atau fase haemostasis dan fase
inflamasi akhir. Pada saat jaringan terluka,
pembuluh darah yang terputus pada luka akan
menyebabkan pendarahan, reaksi tubuh
pertama sekali adalah berusaha menghentikan
pendarahan dengan mengaktifkan faktor
koagulasi intrinsik dan ekstrinsik, yang
mengarah ke agregasi platelet dan formasi clot
vasokontriksi, pengerutan ujung pembuluh
darah yang putus (retraksi) dan reaksi
haemostasis. Reaksi haemostasis akan terjadi
karena darah yang keluar dari kulit yang

33
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

memicu pengeluaran platelet atau


dikenal juga dengan trombosit
mengekspresi glikoprotein pada
membran sel sehingga trombosit tersebut
dapat beragregasi menempel satu sama
lain dan membentuk massa (clotting).
Massa ini akan mengisi cekungan luka
membentuk matriks provisional sebagai
scaffold untuk migrasi sel-sel radang
pada fase inflamasi. (Landén, Li, &
Ståhle, 2016)

Pada saat yang bersamaan sebagai akibat


agregasi trombosit, pembuluh darah akan
mengalami vasokonstriksi selama 5
sampai dengan 10 menit, akibatnya akan
terjadi hipoksia, peningkatan glikolisis
dan penurunan PH yang akan direspon
dengan terjadinya vasodilatasi. Lalu
akan terjadi migrasi sel leukosit dan
trombosit ke jaringan luka yang telah
membentuk scaffold tadi.

34
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Selain itu, migrasi sel leukosit dan trombosit Netrofil, limfosit dan makrofag adalah sel
juga dipicu oleh aktivasi associated kinase yang pertama kali mencapai daerah luka.
membrane yang meningkatkan permeabilitas Fungsi utamanya adalah melawan infeksi dan
membran sel terhadap ion Ca2+ dan membersihkan debris matriks seluler dan
mengaktivasi kolagenase dan elastase, yang benda-benda asing .Agen kemotaktik seperti
juga merangsang migrasi sel tersebut ke produk bakteri, yaitu DAMP (Damage
matriks provisional yang telah terbentuk. Associated Molecules Pattern) dan PAMP
Setelah sampai di matriks provisional, sel (Pathogen Spesific Associated Molecules
trombosit mengalami degranulasi, Pattern), complement factor, histamin,
mengeluarkan sitokin-sitokin dan prostaglandin, dan leukotriene. Agen ini akan
mengaktifkan jalur intrinsik dan ekstrinsik ditangkap oleh reseptor TLRs (toll like
yang menstimulasi sel-sel netrofil bermigrasi receptor) dan merangsang aktivasi jalur
ke matriks provisional dan memulai fase signalling intraseluler yaitu jalur NFκβ dan
inflamasi (Landén et al., 2016). Adapun MAPK. Pengaktifan jalur ini akan
sitokin yang di sekresi sel trombosit juga menghasilkan ekspresi gen yang terdiri dari
berfungsi untuk mensekresi faktor-faktor sitokin dan kemokin pro-inflamasi yang
inflamasi dan melepaskan berbagai faktor menstimulasi leukosit untuk ekstravasasi
pertumbuhan yang potensial seperti keluar dari sel endotel ke matriks provisional.
Transforming Growth Factor-β (TGF- β), Leukosit akan melepaskan bermacam-macam
Platelet Derived Growth Factor (PDGF), faktor untuk menarik sel yang akan
Interleukin-1 (IL-1), Insulin-like Growth memfagosit debris, bakteri, dan jaringan yang
Factor-1 (IGF-1), Epidermal Growth Factor rusak, serta pelepasan sitokin yang akan
(EGF), dan Vascular Endothelial Growth memulai proliferasi jaringan. Leukosit yang
Factor (VEGF), sitokin dan kemokin. terdapat pada luka di dua hari pertama adalah
Mediator ini sangat dibutuhkan pada neutrofil, biasanya terdeteksi pada luka dalam
penyembuhan luka untuk memicu 24 jam sampai dengan 36 jam setelah terjadi
penyembuhan sel, diferensiasi dan mengawali luka. Sel ini membuang jaringan mati dan
pemulihan jaringan yang rusak (Werner S, bakteri dengan fagositosis.
2003).
Netrofil mensekresi sitokin pro inflamasi
FASE INFLAMASI AKHIR (LAG PHASE) seperti TNF-α, IL-1β, IL-6 juga mengeluarkan
Fase inflamasi dimulai segera setelah protease untuk mendegradasi matriks
terjadinya trauma sampai hari ke-5 pasca ekstraseluler yang tersisa. Setelah
trauma. Tujuan utama fase ini adalah melaksanakan fungsi fagositosis, neutrofil
menyingkirkan jaringan yang mati, dan akan difagositosis oleh makrofag atau mati.
pencegahan kolonisasi maupun infeksi oleh Meskipun neutrofil memiliki peran dalam
agen mikrobial patogen (Gutner GC, 2007). mencegah infeksi, keberadaan neutrofil yang
Setelah hemostasis tercapai, sel radang akut persisten pada luka dapat menyebabkan luka
serta neutrofil akan menginvasi daerah radang sulit untuk mengalami proses penyembuhan.
dan menghancurkan semua debris dan bakteri. Hal ini bisa menyebabkan luka akut
Dengan adanya neutrofil maka dimulai respon berprogresi menjadi luka kronis (Landén et al.,
keradangan yang ditandai dengan cardinal 2016)
symptoms, yaitu tumor, kalor, rubor, dolor dan
functio laesa.

35
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Pada hari ke tiga luka, monosit berdiferensiasi sitokin anti inflamasi seperti IL-4, IL-10, IL-
menjadi makrofag masuk ke dalam luka 13 (Landén et al., 2016). Makrofag mensekresi
melalui mediasi monocyte chemoattractant proteinase untuk mendegradasi matriks
protein 1 (MCP-1). Makrofag sebagai sel yang ekstraseluler (ECM) dan penting untuk
sangat penting dalam penyembuhan luka membuang material asing, merangsang
memiliki fungsi fagositosis bakteri dan pergerakan sel, dan mengatur pergantian
jaringan matin akan berubah menjadi ECM.
makrofag efferositosis (M2) yang mensekresi

Tabel 2. Sitokin yang berperan dalam Fase Inflamasi (Samantha Holoway, 2012)
Sitokin Sel Penghasil Aktivitas Biologis
Sitokin pro-inflamasi
TNF-α Makrofag Meningkatkan PMN dan sintesis MMP
IL-1 Makrofag, Meningkatkan kemotaksis fibroblast dan keratinosit
keratinosit Meningkatkan sintesis MMP

IL-6 Makrofag, Meningkatkan Proliferasi Fibroblast


Keratinosit,
PMN
IL-8 Makrofag, Meningkatkan kemotaksis makrofag dan PMN
Fibroblast Meningkatkan sintesis kolagen
Interleukin γ Makrofag, Meningkatkan aktivasi makrofag dan PMN
Limfosit-T Meningkatkan sintesis MMP
Menurunkan sintesis Kolagen
Sitokin Anti Inflamasi
IL-4 Limfosit T, Menurunkan sintesis TNF-α, IL-1, IL-6
Basofil, sel Mast Meningkatkan proliferasi fibroblast dan sintesis
kolagen
IL-10 Limfosit-T, Menurunkan sintesis TNF-α, IL-1, IL-6
Makrofag, Menurunkan aktivasi makrofag dan PMN
Keratinosit
IL-13 Limfosit T, Menurunkan sintesis TNF-α, IL-1, IL-6, TGF-β dan
Basofil, sel deposisi kolagen
Mast, sel NK Meningkatkan sintesis MMP,

Makrofag M2 merupakan penghasil sitokin dan  Melepaskan growth factors dan sitokin
growth factor yang menstimulasi proliferasi yang kemudian menarik sel-sel yang
fibroblast, produksi kolagen, pembentukan berperan dalam fase proliferasi ke lokasi
pembuluh darah baru, dan proses penyembuhan luka.
lainnya (GC, 2007). Makrofag akan  Memproduksi faktor yang menginduksi
menggantikan peran polimorfonuklear sebagai dan mempercepat angiogenesis
sel predominan. Platelet dan faktor-faktor  Memstimulasi sel-sel yang berperan dalam
lainnya menarik monosit dari pembuluh darah. proses reepitelisasi luka, membuat jaringan
Ketika monosit mencapai lokasi luka, maka ia granulasi, dan menyusun matriks
akan dimatangkan menjadi makrofag. ekstraseluler.
Peran makrofag adalah (Gutner GC, 2007):  Fase inflamasi sangat penting dalam proses
penyembuhan luka karena berperan
 Memfagositosis bakteri dan jaringan yang melawan infeksi pada awal terjadinya luka
rusak dengan melepaskan protease. serta memulai fase proliferasi.

36
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Gambar 2. Fase inflamasi terjadi segera setelah Gambar 3. Fase proliferasidi mana jaringan granulasi
terjadinya trauma dan bertujuan untuk mengisi kavitas luka dan keratinosit bermigrasi untuk
hemostasis,membuang jaringan mati dan mencegah menutup luka (Gutner GC, 2007)
infeksi invasif oleh mikroba pathogen. Tampak
sebukan sel-sel radang berwarna ungu (kanan) (Gutner Pada keadaan terjadi kerusakan jaringan,
GC, 2007) proses angiogenesis berperan dalam
mempertahankan kelangsungan fungsi
FASE PROLIFERASI
berbagai jaringan dan organ yang terkena.
Fase proliferasi (gambar. 3) berlangsung mulai Terjadinya hal ini melalui terbentuknya
hari ke-3 hingga 14 pasca trauma, ditandai pembuluh darah baru yang menggantikan
dengan pergantian matriks provisional yang pembuluh darah yang rusak (Frisca dkk.,
didominasi oleh platelet dan makrofag secara 2009). Pada angiogenesis pembentukan
bertahap digantikan oleh migrasi sel fibroblast pembuluh darah baru berasal dari kapiler-
dan deposisi sintesis matriks ekstraselular (T kapiler yang muncul dari pembuluh darah
Velnar, 2009). Pada level makroskopis ditandai kecil di sekitarnya (Kalangi, 2011). Pembuluh
dengan adanya jaringan granulasi yang kaya darah kapiler terdiri atas sel-sel endotel dan
akan jaringan pembuluh darah baru, fibroblas, perisit. Kedua jenis sel ini memuat seluruh
dan makrofag, granulosit, sel endotel dan informasi genetik untuk membentuk
kolagen yang membentuk matriks ekstraseluler pembuluh darah dan cabang-cabangnya serta
dan neovaskular yang mengisi celah luka dan seluruh jaring-jaring kapiler. Molekul-
memberikan scaffold adhesi, migrasi, molekul angiogenik khas akan mendorong
pertumbuhan dan diferesiasi sel.(Landén et al., terjadinya proses ini, tetapi ada pula molekul-
2016)(Gutner GC, 2007). Tujuan fase proliferasi molekul penghambat bersifat khusus untuk
ini adalah untuk membentuk keseimbangan menghentikan proses angiogenesis. Molekul-
antara pembentukan jaringan parut dan molekul dengan fungsi yang berlawanan
regenerasi jaringan. tersebut nampaknya seimbang dan serasi
dalam bekerja terus menerus mempertahankan
Terdapat tiga proses utama dalam fase
suatu sistem pembuluh darah kecil yang
proliferasi, antara lain:
konstan (Kalangi, 2011).
1. Neoangiogenesis
Angiogenesis merupakan pertumbuhan
pembuluh darah baru yang terjadi secara alami Pada proliferasi terjadi angiogenesis disebut
di dalam tubuh, baik dalam kondisi sehat juga sebagai neovaskularisasi, yaitu proses
maupun patologi (sakit). Kata angiogenesis pembentukan pembuluh darah baru,
sendiri berasal dari kata angio yang berarti merupakan hal yang penting sekali dalam
pembuluh darah dan genesis yang berarti langkah-langkah penyembuhan luka. Jaringan
pembentukan. di mana pembentukan pembuluh darah baru

37
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

terjadi, biasanya terlihat berwarna merah berjalannya waktu, matriks ekstraselular ini
(eritem) karena terbentuknya kapiler-kapiler di akan digantikan oleh kolagen tipe III yang juga
daerah itu. Selama angiogenesis, sel endotel diproduksi oleh fibroblas. Kolagen ini
memproduksi dan mengeluarkan sitokin. tersusun atas 33% glisin, 25% hidroksiprolin,
Beberapa faktor pertumbuhan terlibat dalam dan selebihnya berupa air, glukosa, dan
angiogenesis antara lain Vascular Endothelial galaktosa. Hidroksiprolin berasal dari residu
Growth Factor (VEGF), angiopoetin, prolin yang mengalami proses hidroksilasi
Fibroblast Growth Factor (FGF) dan TGF-β. oleh enzim prolyl hydroxylase dengan bantuan
Setelah pembentukan jaringan cukup adekuat, vitamin C. Hidroksiprolin hanya didapatkan
migrasi dan proliferasi sel-sel endotelial pada kolagen, sehingga dapat dipakai sebagai
menurun, dan sel yang berlebih akan mati dalam tolok ukur banyaknya kolagen dengan
dengan proses apoptosis (Gurtner GC, 2007). mengalikan hasilnya dengan 7,8. Selanjutnya
kolagen tipe III akan digantikan oleh kolagen
Angiogenesis meliputi urutan peristiwa sebagai tipe I pada fase maturasi. Faktor
berikut : proangiogenik yang diproduksi makrofag
1. Terdapat degradasi lokal lamina basal seperti vascular endothelial growth factor
pada kapiler yang telah ada. (VEGF), fibroblas growth factor (FGF)-2,
2. Migrasi sel-sel endotel ke tempat angiopoietin-1, dan thrombospondin akan
pertumbuhan baru. menstimulasi sel endotel membentuk
3. Proliferasi dan diferensiasi untuk neovaskular melalui proses angiogenesis.
membentuk kuncup kapiler.
4. Penyusunan kembali sel-sel endotel 3. Re-epitelisasi
untuk membentuk lumen. Secara simultan, sel-sel basal pada epitelium
5. Anastomosis kuncup-kuncup yang bergerak dari daerah tepi luka menuju daerah
berdekatan untuk membentuk jalinan luka dan menutupi daerah luka.(T Velnar,
pembuluh darah. 2009). Pada tepi luka, lapisan single layer sel
6. Pengaliran darah melalui pembuluh keratinosit akan berproliferasi kemudian
darah baru bermigrasi dari membran basal ke permukaan
luka. Ketika bermigrasi, keratinosit akan
2. Fibroblast menjadi pipih dan panjang dan juga
Fibroblas memiliki peran yang sangat penting membentuk tonjolan sitoplasma yang panjang.
dalam fase ini. Fibroblas memproduksi matriks Mereka akan berikatan dengan kolagen tipe I
ekstraselular yang akan mengisi kavitas luka dan dan bermigrasi menggunakan reseptor spesifik
menyediakan landasan untuk migrasi integrin. Kolagenase yang dikeluarkan
keratinosit. Matriks ekstraselular inilah yang keratinosit akan mendisosiasi sel dari matriks
menjadi komponen yang paling nampak pada dermis dan membantu pergerakan dari matriks
skar di kulit. Makrofag memproduksi growth awal. Sel keratinosit yang telah bermigrasi dan
factor seperti PDGF, FGF dan TGF- yang berdiferensiasi menjadi sel epitel ini akan
menginduksi fibroblas untuk berproliferasi, bermigrasi di atas matriks provisional menuju
migrasi, dan membentuk matriks ekstraselular ke tengah luka, bila sel-sel epitel ini telah
(Gurtner GC, 2007). Dengan bantuan matrix bertemu di tengah luka, migrasi sel akan
metalloproteinase (MMP-12), fibroblas berhenti dan pembentukan membran basalis
mencerna matriks fibrin dan menggantikannya dimulai (T Velnar, 2009).
dengan glycosaminoglycan (GAG). Dengan

38
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

FASE MATURASI (REMODELING)


Fase maturasi (gambar 4) ini berlangsung mulai
hari ke-21 hingga sekitar 1 tahun yang bertujuan
untuk memaksimalkan kekuatan dan integritas
struktural jaringan baru pengisi luka,
pertumbuhan epitel dan pembentukan jaringan
parut (T Velnar, 2009). Segera setelah kavitas
luka terisi oleh jaringan granulasi dan proses Gambar 4. Fase maturasi yang terjadi mulai hari ke-21
reepitelialisasi usai, fase ini pun segera dimulai. sampai sekitar 1 tahun(Gurtner, 2007)
Pada fase ini terjadi kontraksi dari luka dan
remodeling kolagen. Kontraksi luka terjadi Setidaknya terdapat tiga prasyarat kondisi
akibat aktivitas fibroblas yang berdiferensiasi lokal agar proses penyembuhan luka dapat
akibat pengaruh sitokin TGF-β menjadi berlangsung dengan normal, yaitu:
myofibroblas, yakni fibroblas yang mengandung 1. semua jaringan di area luka dan
komponen mikrofilamen aktin intraselular. sekitarnya harus vital,
Myofibroblast akan mengekspresikan α-SMA 2. tidak terdapat benda asing,
(α-Smooth Muscle Action) yang akan membuat 3. tidak disertai kontaminasi eksesif atau
luka berkontraksi. Matriks intraselular akan infeksi (Prasetyono T, 2009).
mengalami maturasi dan asam hyaluronat dan
fibronektin akan di degradasi (T Velnar, 2009). Saat kadar produksi dan degradasi kolagen
mencapai keseimbangan, maka mulailah fase
Sekitar 80% kolagen pada kulit adalah kolagen maturasi dari penyembuhan jaringan luka.
tipe I dan 20% kolagen tipe III yang Fase ini dapat berlangsung hingga 1 tahun
memungkinkan terjadinya tensile strength pada lamanya atau lebih, tergantung dari ukuran
kulit. Diameter serat kolagen akan meningkat luka dan metode penutupan luka yang dipakai.
dan kolagen tipe III pada fase ini secara gradual Selama proses maturasi, kolagen tipe III yang
digantikan oleh kolagen tipe Idengan bantuan banyak berperan saat fase proliferasi akan
matrix metalloproteinase (MMP) yang disekresi menurun kadarnya secara bertahap, digantikan
oleh fibroblas, makrofag & sel endotel. (Gurtner dengan kolagen tipe I yang lebih kuat.
GC, 2007)(T Velnar, 2009).Sedangkan pada Serabut-serabut kolagen ini akan disusun,
jaringan granulasi mengekspresikan kolagen dirangkai, dan dirapikan sepanjang garis luka.
tipe 3 sebanyak 40% (T Velnar, 2009).
Fase remodelling jaringan parut adalah fase
terlama dari proses penyembuhan. Pada
Pada fase ini terjadi keseimbangan antara proses
umumnya tensile strength pada kulit dan
sintesis dan degradasi kolagen serta matriks
fascia tidak akan pernah mencapai 100%,
ekstraseluler. Kolagen yang berlebihan
namun hanya sekitar 80% dari normal, karena
didegradasi oleh enzim kolagenasedan
serat-serat kolagen hanya bisa pulih sebanyak
kemudian diserap. Sisanya akan mengerut
80% dari kekuatan serat kolagen normal
sesuai tegangan yang ada.Hasil akhir dari fase
sebelum terjadinya luka.(Marzoeki, 1993;
ini berupa jaringan parut yang pucat, tipis,
Schultz, 2007). Kekuatan akhir yang dicapai
lemas, dan mudah digerakkan dari dasarnya.
tergantung pada lokasi terjadinya luka dan
durasi lama perbaikan jaringan yang terjadi (T
Velnar, 2009)

39
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Sintesis dan degradasi kolagen dan matriks - TGF-β mempengaruhi kerja sel
ekstraseluler terjadi secara simultan dan monosit dalam menghambat
biasanya terjadi keseimbangan antara kedua menghasilkan enzim proteolitik,
proses hingga 3 minggu setelah terjadinya luka - Sebagai faktor pertumbuhan TGF-β
sebelum akhirnya terjadi kestabilan. akan merangsang terjadinya
kemotaksis sel-sel fibroblast sekaligus
ASPEK BIOMOLEKULER proses proliferasi fibroblast pada fase
PENYEMBUHAN LUKA proliferasi sehingga akan dimulai
pembentukan jaringan granulasi dan
 TNF-α
luka akan tampak berwarna
TNF-α adalah salah satu sitokin pro-inflamasi kemerahan.
yang dihasilkan oleh makrofag tipe 1 yang - TGF-β mengendalikan perubahan
berfungsi merangsang sel inflamasi, fibroblast fibroblast menjadi miofibroblast, yang
dan epitel. Proses penyembuhan luka nantinya berakibat luka akan tampak
memerlukan peranan dari mediator pro- berkontraksi secara makro visual.
inflamasi seperti Tumor Necrotic factor (TNF- - TGF-β merangsang produksi Extra
α) ini. Semakin tinggi kadar TNF-α pada luka, Cellular Matrix (ECM) pada fase
menandakan proses inflamasi yang sedang proliferasi dan maturasi untuk
berlangsung. Sebuah penelitian yang membentuk kolagen dan fibronektin.
membandingkan antara tikus yang tidak terluka - TGF-β juga merangsang sel-sel
dan tikus yang terluka pada hari ke-3 dan ke-4 endotel untuk membentuk gelung-
diukur kadar TNF-α nya dengan ELISA, gelung kapiler, yang biasa disebut
didapatkan rentang kadar TNF-α pada tikus dengan proses angiogenesis.
normal sebesar 0,81 pada hari ke-3, dan kadar - TGF-β mempengaruhi terjadinya
TNF-α tertinggi didapatkan pada hari ke-3 pasca epitelisasi.
trauma. Pada proses luka terjadi kenaikan kadar
TNF-α. Kenaikan kadar TNF-α dapat  MMP-1
menginduksi keluarnya molekul adhesi endotel
Matrix Metalloproteinase 1 (MMP-1) yang
yaitu intercellular 3 adhesion molecule 1
disebut juga matrixins, kolagenase vertebra
(ICAM-1) yang akan menambah melekatnya
adalah enzim utama yang terlibat dalam proses
neutrofil pada sel endotel sebelum masuk ke
dalam ruang ekstravaskuler atau ruang intrasel. turn over matriks ekstra seluler dan telah
diidentifikasi sebagai prosesor utama
Produk peradangan lainnya akan menyebabkan
komponen matriks ekstraseluler. Adapun
kemotaksis netrofil menuju jaringan yang
matriks ekstra seluler itu adalah bahan yang
cedera (Haq FF, 2016).
diproduksi oleh sel dan dikeluarkan ke ruang
ekstra seluler dalam jaringan, yang berfungsi
 TGF-β
sebagai penyangga untuk menahan jaringan.
TGF-β dapat diproduksi oleh semua sel, tetapi Matriks ekstra seluler pada kulit memiliki
tiga sel yang paling berperan adalah sel monosit, peran struktural untuk mengatur transportasi
fibroblast dan platelet, dan berperan penting nutrisi, faktor pertumbuhan, molekul sinyal sel
dalam proses penyembuhan luka. Adapun lainnya, zat kimia syaraf dan produk sisa
pengaruh TGF-β pada proses penyembuhan luka seluler pada kulit, yaitu membran basalis.
antara lain (Hariani, 2017):

40
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

Produksi MMP distimulasi oleh sel inflamasi dengan proses anastomosis. Penyembuhan
aktif seperti netrofil dan makrofag, serta sel luka normal sangat dipengaruhi oleh
epitel, fibroblast dan sel endotel vaskuler. pertumbuhan kapiler baru atau
Aktivasinya dilakukan oleh IL-1, tripsin, plamin neoangiogenesis, karena hal ini akan memberi
dan SDS, dan stabilisasinya dilakukan oleh nutrisi dan mediator untuk proses
kalsium.MMP juga di regulasi secara ketat oleh penyembuhan luka. Hal ini ditandai dengan
TIMP (Tissue Inhibitor of Metallo adanya pembentukan jaringan granulasi
Proteinase).Pada epidermis kulit manusia, seperti jaringan fibrovaskular yang terdiri dari
MMP-1 bekerja untuk me-remodelling kolagen fibroblast, kolagen dan pembuluh darah
tipe-3 secara bertahap diganti menjadi menjadi (Hariani, 2017).
kolagen tipe-1. MMP memainkan peranan
penting dalam 6 proses pada fase penyembuhan  EGF
luka, yaitu (Hariani, 2017): Faktor pertumbuhan (growth factor) EGF
(Epithelial Growth Factor) mempunyai
 Membunuh bakteri peranan penting dalam hantaran sinyal antar
 Melisiskan matriks ekstraseluler sel, dengan mengatur perkembangan dan
yang rusak pertumbuhan yang normal, dengan meregulasi
 Membantu proses angiogenesis proses proliferasi, diferensiasi, migrasi dan
 Membantu migrasi sel epidermis adhesi sel (Dinh T, 2015). Sitokin ini juga
 Kontraksi matriks ekstraseluler merupakan polipeptida yang bersifat
bekas luka mitogenik terhadap sejumlah epitel yang
 Remodelling matriks ekstraseluler terlibat dalam proses maturase epitel. EGF
bekas luka (Epithelial Growth Factor) bekerja dengan
cara mengikat reseptor EGF (Epithelial
 VEGF Growth Factor) yaitu EGRF pada permukaan
Vascular Endhothelial Growth Factor (VEGF) membrane sel dan merangsang aktivitas pada
diproduksi oleh banyak jenis sel, seperti sel reseptor intrinsik protein Tirosin Kinase, yang
endotel, fibroblast, platelet, netrofil, dan dimulai dengan kaskade transduksi sinyal
makrofag yang berhubungan dengan proses yang menghasilkan berbagai perubahan
penyembuhan luka. Sitokin diinduksi di dalam biokimia sel dimana terjadi kenaikan kadar
keratinosit dan makrofag tepi luka, dan kalsium intraseluler, peningkatan glikolisis,
diregulasi oleh sel endotel pada lokasi trauma. sintesa protein dan peningkatan sintesa DNA
Peningkatan kadar VEGF selama proses dan ekspresi gen tertentu serta proliferasi sel
penyembuhan luka yang normal akan (Hariani, 2017).
menstimulasi pembentukan neoangiogenesis
dan secara langsung akan meningkatkan sekresi  Kolagen
MMP-1, TIMP dan MMP-2 dari sel endotel dan
Kolagen merupakan protein utama dari
sekresi MMP-1, MMP-2, MMP-9 dari otot halus
matriks esktraseluler yang terdapat pada kulit
pembuluh darah. Angiogenesis pada
yang terbentuk dari asam amino dengan
penyembuhan luka termasuk terjadinya
struktur triple helix yang disebut kolagen
vasodilatasi, degradasi membran basalis,
monomer, seratnya fleksibel, berdiameter 50-
migrasi sel endotel, dan proliferasi sel endotel.
90 nm, dan tahan terhadap regangan. Kolagen
Bersamaan dengan proses tersebut,
berperan sebagai struktur dasar pembentuk
akanterbentuk pembuluh darah baru diikuti
jaringan, dapat ditemukan pada semua

41
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

jaringan ikat longgar, tendon, tulang, ligamen VEGF dan faktor angiogenesis lainnya.
dan struktur penting untuk mempertahankan Pembuluh darah baru mendeposit matriks
integritas organ dalam. Tiga kelas kolagen berisi fibronektin dan proteoglikan, lalu
utama yang normal terdapat dalam jaringan ikat, merangsang proliferasi sel endotel yang
yaitu : berakibat pertambahan sel endotel yang terus
 Kolagen fibrillar : menerus untuk membentuk perpanjangan
Kolagen tipe I, III dan V kapiler, kemudian akhirnya membentuk
 Kolagen membran basalis: membran basement vaskular yang matang.
Kolagen tipe IV Tunas kapiler akhirnya bercabang dan
 Kolagen interstisial lain : bergabung untuk membentuk arcade kapiler
Kolagen tipe VI, VII dan VIII dimana aliran darah dimulai. Saat matriks
Kolagen pada kulit yang umum ditemuan adalah ekstraseluler berganti dengan jaringan parut
kolagen tipe I dan tipe III, Kolagen pada kulit kaya kolagen, sebagian pembuluh darah baru
dapat ditemukan pada lapisan retikuler dan berdegenerasi melalui apoptosis.
papiler, lapisan tipis serat kolagen juga
mengelilingi pembuluh darah pada dermis.  Re-epitelisasi
Sekitar 80% kolagen pada kulit normal adalah Suatu luka dikatakan sembuh jika terjadi
kolagen tipe I, sisanya adalah kolagen tipe III. proses re-epitelisasi sempurna, yaitu proses
Jika jaringan kulit mengalami trauma dan terjadi pembentukan jaringan epitel hingga menutupi
luka, maka kolagen normal akan digantikan oleh seluruh permukaan luka. Epidermis adalah
parut kolagen dimana tensile strength nya hanya stratifikasi epitel yang tersusun dari beberapa
maksimal 80% dari tensile strength kolagen lapisan keratinosit, yang memberikan barrier
normal (Hariani, 2017). antara lingkungan dan organisme, sehingga
melindunginya dari agen dan patogen
 Neovaskularisasi eksternal, dan membatasi hilangnya cairan.
Integumen ini terus dipertahankan oleh
Neovaskularisasi atau disebut juga
keratinosit yang beralih dari keadaan
angiogenesis, secara umum mekanisme
proliferatif ke lapisan basal ke keadaan
pembentukannya terdiri dari 3 fase, yaitu
terdiferensiasi saat mereka bermigrasi melalui
inisiasi, proliferasi atau invasi dan maturasi.
lapisan granular, dan akhirnya menjadi sisa sel
Luka akan berakibat kerusakan jaringan
yang mati yang terdapat di stratum corniferum
sehingga sel-sel yang mengalami disrupsi akan
atau lapisan kulit ari. Namun, keratinosit tidak
melepaskan faktor angiogenesis poten seperti
hanya penting dalam menjaga epidermis tapi
(Fibroblast Growth Factor 2) FGF-2, dan sel
juga memulihkannya setelah cedera. Pada luka
yang mengalami hipoksia akan melepaskan
kulit akut, karena barier terganggu, neutrofil,
(Vascular Endothelial Growth Factor) VEGF.
monosit, dan makrofag direkrut ke lokasi
FGF-2 merangsang sel endotel untuk
cedera.
melepaskan aktivator plasminogen dan
prokolagenase. Aktivator plasminogen akan
Selanjutnya, keratinosit menjadi aktif, dan
mengkonversi plasminogen menjadi plasmin
proses aktivasi dicapai dengan
dan prokolagenase menjadi kolagenase aktif
mengekspresikan beberapa sitokin dan faktor
yang kemudian akan mencerna konstituen
pertumbuhan. Fenotip yang diaktifkan
membran basal. Fragmentasi membran basal
ditandai oleh perubahan jaringan sitoskeleton
akan memungkinkan pembentukan tunas kapiler
dan reseptor permukaan sel yang penting
yang bermigrasi ke luka untuk merespon FGF,

42
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

untuk episiasi ulang, yaitu ekspresi K6 dan K16, DAFTAR PUSTAKA


yang memungkinkan keratinosit bermigrasi ke
DEPKESRI. (2011). Profil Kesehatan Indonesia.
dalam luka untuk mengisi cacat. Untuk menutup Jakarta: Departemen Kesehatan RI.
defek pada epidermis, keratinosit di tepi luka
pertama-tama harus melonggarkan adhesi Dinh T, Braunagel S, Rosenblum BI., (2015),
Growth factors in wound healing: the
mereka satu sama lain dan ke lamina basal, dan present and the future? Clin Pediatr Med
perlu mengembangkan fleksibilitas untuk Surg.Vol.32(1), p.109-19.
mendukung migrasi melalui matriks yang baru
Driscoll, P. (2014). wound prevalence and wound
saja diendapkan. Sementara protein stimulasi
management : 2012-2020. Opgeroepen op
makrofag dan makrofag yang ditemukan di 05 27, 2017, van mediligence.com:
lingkungan luka memodulasi fosforilasi PKCα http://blog.mediligence.com/2013/01/29/w
ini. 36 Migrasi keratinosit menunjukkan ound-prevalence-and-wound-management-
2012-2020/
upregulasi keratin K6, K16, dan K1737, yang
dihipotesiskan untuk meningkatkan sifat Faten Khorshid, S. S. (2010). Plectranthus
viskoelastis dari sel yang bermigrasi, 38 dan tenuiflorus (Shara) Promotes Wound
Healing: In vitro and in vivo Studies. Int. J.
ekspresinya adalah diatur oleh faktor
of Botany, 69-80
pertumbuhan hadir dalam lingkungan luka.
Beberapa regulator seperti faktor pertumbuhan Frisca, Sardjono, C.T., dan Sandra F., 2009,
dan sitokin, integrin, keratin, matriks Angiogenesis: Patofisiologi dan Aplikasi
Klinis, JKM, Vol 8 (2): 174-87.
metaloproteinase (MMP), kemokin, dan
makromolekul ekstraseluler memodulasi Gutner, GC,. (2007). Wound Healing, Normal and
migrasi keratinosit.27,39 Faktor pertumbuhan Abnormal. In Grabb and Smith’s Plastic
Surgery 6th edition (pp. 15-22).
epidermal seperti HB-EGF, EGF, dan TGF-α,
Philadelphia: Elseviers.
mentranslasikan EGFR, yang secara langsung
merangsang migrasi keratinosit dan proliferasi Haq, FF. (2016). Pengaruh Luka Insisi Terhadap
27 dan menginduksi ekspresi K6 dan K16 Perbandingan Kadar Tnfα Pada Tikus
Putih (Rattus Norvegicus) Galur
Wistar,Semarang: Fakultas Kedokteran
KESIMPULAN Universitas Sultan Agung Semarang.
Available at :
Proses penyembuhan luka adalah suatu proses http://repository.unissula.ac.id/5208/1/co
yang kompleks terdiri dari 3 fase, yaitu: Fase ver_1.pdf.
Inflamasi yang dibagi menjadi early
Hariani, L. (2017). Pola Proses Penyembuhan
inflammation (Fase haemostasis), dan late Luka sekitar melalui analisis ekspresi
inflammation yang terjadi sejak hari ke 0 sampai EGF, VEGF, TGF-beta, kolagen, MMP-1
hari ke 5 pasca terluka. Fase Proliferasi, yang dan pembuluha kapiler yang diinduksi
meliputi tiga proses utama yakni: adiposed derived mesenchymal stem cells
pada luka primer. Surabaya: Ilmu
Neoangiogenesis, pembentukan fibroblast dan Kedokteran Jenjang Doktor Universitas
re-epitelisasi, terjadi dari hari ke-3 sampai hari Airlangga.
ke-21 pasca terluka. Fase Maturasi terjadi mulai
Kalangi, S.J.R., 2011, Peran Integrin pada
hari ke-21 sampai 1 tahun pasca luka.yang Angiogenesis Penyembuhan Luka, Cermin
bertujuan untuk memaksimalkan kekuatan dan Dunia Kedokteran, 38(3): 177-181.
integritas struktural jaringan baru pengisi luka,
pertumbuhan epitel dan pembentukan jaringan Landén, N. X., Li, D., & Ståhle, M. (2016).
Transition from inflammation to
parut. proliferation: a critical step during wound
healing. Cellular and Molecular Life Sci.,

43
Qanun Medika Vol. 3 No. 1 Januari 2019

73(20), p.3861–3885.
https://doi.org/10.1007/s00018-016-2268-0
Prasetyono, T., (2009).General concept of wound
healing, revisited, Med. J. Indones
vol.18.p.208-16.
Sri Fajriani A, Marsaoly. (2016). Infeksi Luka Post
Operasi Pada Pasien Post Operasi Di Bangsal
Bedah Rs Pku Muhammadiyah Bantul,
available at
:http://repository.umy.ac.id/handle/12345678
9/2838
T Velnar, T Bailey, V Smrkolj, (2009), The Wound
Healing Process : an Overview of Cellular and
Molecular Mechanism, The J of International
Medical Research, p.1528-42.
Werner S, G. R. (2003). Regulation of wound healing
by growth factor and cytokines. Physiol Rev
83, 835-870.

44