KIMED

Hal 102

Kelompok yang meningkat

Jika kita mengetahui struktur kurir kimia alami dan dapat mengidentifikasi kelompok

fungsional yang terbentuk interaksi penting dengan situs yang mengikat, maka kita

mungkin cukup memprediksi yang mana dari serangkaian molekul akan berinteraksi

dengan cara yang sama. Sebagai contoh,pertimbangkan neurotransmitter hipotetis yang

ditunjukkan pada Gambar 8.1. Itu kelompok-kelompok pengikat penting ditunjukkan

dengan warna biru — an

Neurotransmitter hipotetis dan agonis yang mungkin (kelompok pengikat ditunjukkan

dengan warna biru)

Hal 103

cincin aromatik, alkohol, dan ion aminium. Ini berinteraksi dengan situs yang mengikat
melalui interaksi van der Waals, Ikatan hidrogen, dan ikatan ion masing-masing (Gbr.8.2
a). Pertimbangkan sekarang struktur lain pada Gambar 8.1.
 Mereka semua terlihat berbeda, tetapi mereka semua mengandung kelompok
fungsional yang bisa berinteraksi dengan cara yang sama. Karena itu, mereka boleh juga
menjadi agonis potensial yang akan mengaktifkan reseptor.
Bagaimana dengan struktur pada Gambar 8.3?
Mereka kekurangan satu atau lebih dari kelompok pengikat yang dibutuhkan dan
karenanya, harus memiliki kegiatan yang buruk. Kami akan berharap mereka melayang ke
situs yang mengikat, lalu kembali melayang kembali mengikat hanya lemah, jika sama
sekali. Tentu saja, kami membuat asumsi di sini, yaitu bahwa ketiga kelompok yang
mengikat itu penting. Mungkin berpendapat bahwa senyawa seperti struktur II pada
Gambar 8.3 mungkin efektif meskipun tidak memiliki hidrogen yang cocok kelompok
ikatan. Mengapa, misalnya, tidak dapat mengikat awalnya oleh interaksi van der Waals
sendiri dan kemudian mengubah bentuk protein reseptor melalui ikatan ion?
Bahkan, ini sepertinya tidak mungkin ketika kita mempertimbangkannya
neurotransmitter tampaknya mengikat, meneruskan pesan mereka,dan kemudian
meninggalkan situs yang mengikat relatif cepat. Dalam urutan untuk melakukan itu, harus
ada keseimbangan dalam ikatan interaksi antara reseptor dan neurotransmitter. Mereka
harus cukup kuat untuk mengikat neurotransmitter secara efektif sehingga reseptor
berubah bentuk. Namun, interaksi yang mengikat tidak bisa terlalu kuat atau yang
neurotransmitter tidak akan mampu pergi dan reseptor tidak akan dapat kembali ke
tempatnya bentuk aslinya. Oleh karena itu, masuk akal untuk menganggap itu

GAMBAR 8.2 Perbandingan interaksi yang melibatkan (a) neurotransmitter hipotetis dan

(b) cerminnya gambar dengan situs pengikatan hipotetis

GAMBAR 8.3. Lebih lemah mengikat pada reseptor hipotetis oleh struktur yang memiliki

lebih sedikit dari diperlukan kelompok pengikat.

GAMBAR 8.4 Lemahnya ikatan pada reseptor hipotetis oleh molekul yang mengandung

mengikat kelompok dalam posisi yang salah

neurotransmitter membutuhkan semua interaksi yang mengikat menjadi efektif.

Kurangnya salah satu dari interaksi ini akan menyebabkan kerugian yang signifikan dalam

aktivitas

Posisi kelompok yang mengikat

Molekul mungkin memiliki gugus pengikat yang benar, tetapi jika mereka berada dalam
posisi relatif yang salah mereka tidak akan berada mampu membentuk obligasi sekaligus.
Akibatnya, ikatan akan terlalu lemah untuk menjadi efektif. Molekul seperti yang
ditunjukkan pada Gambar 8.4 jelas memiliki salah satu kelompok pengikatnya (kelompok
hidroksil) dalam posisi yang salah, tetapi ada contoh molekul yang lebih halus yang tidak
memiliki susunan kelompok pengikat yang benar. Misalnya, gambar cermin
neurotransmitter hipotetis kita tidak akan mengikat kuat ke situs penjilidan (Gbr. 8.5).

Strukturnya sudah formula yang sama dan struktur konstitusi yang sama

sebagai struktur asli kami. Ini akan memiliki fisik yang sama sifat dan menjalani reaksi
kimia yang sama, tetapi bentuknya tidak sama. Ini adalah non-superimposable gambar
cermin dan itu tidak dapat berinteraksi dengan semua daerah pengikatan situs
pengikatan reseptor pada saat yang sama

(Gbr. 8.2 b).

Senyawa yang ada sebagai gambar cermin non-superimposable disebut kiral atau
asimetris. Ada hanya dua perbedaan yang dapat dideteksi antara kedua cermin gambar
(atau enansiomer) dari senyawa kiral. Mereka putar cahaya terpolarisasi bidang pada
arah yang berlawanan dan mereka berinteraksi secara berbeda dengan sistem kiral
lainnya, seperti sebagai enzim dan reseptor. Ini memiliki konsekuensi yang sangat penting
bagi industry farmasi. Agen farmasi biasanya disintesis dari bahan awal sederhana
menggunakan pereaksi kimia achiral (simetris) sederhana. Pereaksi ini tidak mampu
membedakan antara dua gambar cermin
senyawa kiral. Akibatnya, sebagian besar
obat kiral digunakan untuk disintesis
sebagai campuran kedua gambar cermin —
a

teman ras. Namun, kita telah melihat dari

kesederhanaan kita sendiri contoh bahwa
hanya satu dari enantiomer ini yang akan
berinteraksi dengan baik dengan reseptor target. Apa yang terjadi? enansiomer lainnya?

Paling-paling, ia mengapung di dalam tubuh tanpa melakukan apa-apa. Paling

buruk, ia berinteraksi dengan target yang sama sekali berbeda dan menghasilkan efek
samping yang tidak diinginkan. Bahkan jika ‘salah’ enantiomer tidak membahayakan,
sepertinya pemborosan besar waktu, uang, dan upaya untuk mensintesis obat yang ada
hanya akan menjadi 50% efisien. Itulah sebabnya salah satu bidang penelitian kimia
terbesar dalam beberapa tahun terakhir adalah dalam sintesis asimetris — sintesis
selektif a enansiomer tunggal dari senyawa kiral. Tentu saja, alam telah melakukannya
selama jutaan tahun.Nature * telah memilih untuk bekerja secara dominan dengan
enansiomer asam amino 'kidal', sehingga enzim (dibuat* Asam amino asimetris yang
terjadi secara alami ada pada mamalia sebagai enansiomer satu, disebut l-enansiomer.
Terminologi ini bersifat historis dan mendefinisikan konfigurasi absolut asimetris karbon
hadir pada gugus utama asam amino. Terminologi saat ini untuk pusat asimetris adalah
untuk mendefinisikan mereka sebagai R atau S menurut seperangkat aturan yang dikenal
sebagai aturan Cahn-Ingold-Prelog. Asam lamino ada sebagai konfigurasi (S) (kecuali
untuk sistein, yang adalah R), tetapi terminologi yang lebih lama masih mendominasi di
sini. Secara eksperimental, asam l-amino ditemukan untuk memutar cahaya terpolarisasi
bidang berlawanan arah jarum jam atau ke kiri. Perlu dicatat bahwa asam d-amino dapat
terjadi secara alami pada bakteri (lihat, misalnya, bagian 19.5.5) dari asam amino kidal)
juga hadir sebagai gambar cermin tunggal dan karenanya mengkatalisasi enantiospecific
Reaksi — reaksi yang hanya memberikan satu enansiomer.

Selain itu, enansiomer penghambat enzim asimetrik dapat dibedakan dengan

enzim target, yang mana berarti bahwa satu enansiomer lebih kuat daripada yang lain.
Pentingnya memiliki kelompok yang mengikat dalam posisi yang benar telah
menyebabkan ahli kimia obat untuk merancang obat berdasarkan apa yang dianggap
penting farmakofor dari molekul kurir. Di dalam pendekatan, diasumsikan bahwa posisi
yang benar/ kelompok pengikat adalah yang memutuskan apakah obat akan bertindak
sebagai pembawa pesan atau tidak dan sisanya dari molekul berfungsi sebagai perancah
untuk menahan kelompok di posisi tersebut.

Oleh karena itu, aktivitas struktur tampaknya berbeda di sebuah reseptor dapat
dijelaskan jika semuanya mengandung kelompok ikatan yang benar pada posisi yang
benar. Sama sekali struktur baru atau kerangka kerja molekuler bias dirancang untuk
mematuhi aturan ini, yang mengarah ke seri baru narkoba. Namun, ada faktor pembatas
untuk ini, yang sekarang akan dibahas.