OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN

CMC-Na MENGGUNAKAN
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Nifedipin adalah obat anti hipertensi yang memiliki aksi sebagai antagonis

kanal kalsium. Nifedipin sering digunakan karena mudah didapatkan dan juga

toksisitasnya yang rendah. Namun obat ini memiliki kekurangan yaitu memiliki

waktu paruh pendek berkisar 4 jam, yang menyebabkan frekuensi penggunaan

semakin meningkat (2-3 kali sehari). Hal tersebut menyebabkan berkurangnya

kepatuhan pasien akan penggunaan obat nifedipin.

Sediaan lepas lambat dapat digunakan sebagai solusi untuk permasalahan

tersebut. Sediaan lepas lambat merupakan suatu sistem yang dapat melepaskan

obat dengan jumlah tertentu secara perlahan-lahan. Sediaan tersebut ditujukan

untuk menjaga agar kadar obat dalam tubuh tetap konstan berada dalam jendela

terapetik dalam jangka waktu yang lama.

Pada umumnya obat-obat yang cocok digunakan menjadi sediaan lepas

lambat ialah obat yang memiliki laju absorbsi dan ekskresi yang tinggi, obat yang

dosisnya relatif kecil, dan obat yang digunakan untuk mengobati keadaan kronik

daripada akut (Ansel, 1985). Berdasarkan hal tersebut, maka nifedipin dapat

diformulasikan menjadi obat sediaan lepas lambat.

Sediaan tablet lepas lambat yang akan dibuat, ditahan sedemikian rupa di

dalam lambung, jangan sampai turun ke saluran cerna bagian bawah hingga

proses disolusi berakhir. Hal ini disebabkan karena nifedipin memiliki absorbsi

1
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 2
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

yang baik dan hampir sempurna (90%) dalam lambung (Hardjono, 2008).

Bioavailibilitasnya akan meningkat seiring dengan banyaknya obat yang

terabsorbsi di lambung. Bentuk sediaan yang dapat dipertahankan di dalam

lambung disebut Gastroretentive Drug Delivery System (GRDDS). GRDDS dapat

memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang memiliki jendela terapeutik

sempit dan obat yang tidak merata diabsorbsi di saluran cerna namun absorbsinya

baik di dalam lambung. Salah satu sistem penghantaran obat yang dapat

meningkatkan waktu tinggal di lambung dengan cara mengontrol densitas sediaan

lebih kecil dari densitas cairan lambung disebut sebagai sistem floating (Gohel,

dkk., 2004).

Sediaan tablet lepas lambat banyak diformulasikan dengan menggunakan

matriks-matriks hidrofilik. Karena saat polimer berhidrasi, intensitas pelepasan

obatnya akan menurun akibat matriks yang mengembang dan menjadi gel

penghalang pada bagian luar tablet (Moes, 2003). Dengan pertimbangan tersebut,

maka pada formula ini digunakan kombinasi antara Hidroksipropil metilselulosa

(HPMC) dan CMC-Na.

HPMC yang merupakan polimer hidrofilik, akan mengalami hidrasi dan

peregangan rantai ketika terjadi kontak dengan air atau cairan GIT, sehingga

membentuk lapisan gel kental. Pelepasan obat dapat terjadi melalui difusi dan/atau

erosi dari matriks. Semakin meningkat konsentrasi HPMC maka kekuatan gel

polimer yang terbentuk akan meningkat. HPMC umumnya ditambahkan dalam

formula tablet sediaan lepas lambat dengan zat aktif yang memiliki dosis yang
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 3
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

besar atau kelarutan yang tinggi dengan konsentrasi 15-35% (Cabelka, dkk.,

2010).

Natrium karboksimetilselulosa (CMC-Na) merupakan polimer semi

sintetik, yang bersifat anionik, hidrofilik dan merupakan polimer biodegradable.

CMC-Na sering digunakan untuk formulasi sediaan farmasi terutama untuk

penggunaan oral dan topikal, karena sifatnya yang dapat meningkatkan viskositas.

CMC-Na juga dapat digunakan sebagai bahan pengikat dan disintegran pada

tablet, juga sebagai stabilizer pada emulsi. Konsentrasi tinggi (3-6%) digunakan

untuk menghasilkan massa gel yang dapat digunakan sebagai basis (Rowe, dkk.,

2009). Pada pH 4,5 – 6,8 terbentuk rantai makromolekular dalam gel yang terdiri

dari ikatan yang lemah sehingga pelepasan obat dapat terjadi dengan cara erosi

dari matriks natrium karboksi metil selulosa (Rowe, dkk., 2009).

Sistem floating dapat dibuat dengan menambahkan effervescent agent

(asam dan basa) yang menghasilkan gas CO2, sehingga membuat tablet dapat

mengapung. Selain itu, penggunaan matriks HPMC dan CMC-Na yang dapat

mengembang jika terkena air, juga dapat membantu tablet untuk mengapung di

cairan lambung.

Selanjutnya, untuk mengetahui komposisi optimal campuran HPMC dan

CMC-Na, dapat digunakan metode optimasi dalam formulasi yang digunakan.

Salah satu metode optimasi yang dapat digunakan adalah metode Simplex Lattice

Design (SLD).
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 4
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

B. Rumusan Masalah

1. Bagaimana pengaruh kombinasi matriks campuran HPMC dan CMC-Na

terhadap sifat fisik, kemampuan floating, dan profil disolusi tablet lepas

lambat nifedipin?

2. Berapakah campuran HPMC dan CMC-Na yang digunakan untuk

mendapatkan formula yang optimum pada tablet lepas lambat nifedipin?

C. Tujuan penelitian

1. Mengetahui pengaruh kombinasi matriks campuran HPMC dan CMC-Na

terhadap sifat fisik, kemampuan floating, dan profil disolusi tablet lepas

lambat nifedipin.

2. Mengetahui jumlah campuran HPMC dan CMC-Na yang digunakan untuk

mendapatkan formula yang optimum pada tablet lepas lambat nifedipin.

D. Manfaat Penelitian

1. Manfaat bagi peneliti

Penelitian ini diharapkan dapat menghasilkan sediaan tablet lepas lambat

nifedipin dengan sistem floating yang memiliki sifat fisik tablet yang baik,

serta dapat memberikan pelepasan yang terkontrol. Sehingga tujuan utama

untuk meningkatkan bioavailibilitas nifedipin dapat dicapai.

2. Manfaat bagi instansi

Untuk menambah khasanah ilmu pengetahuan di bidang teknologi formulasi

khususnya sistem penghantaran tablet secara lepas lambat.

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 5
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

3. Manfaat bagi ilmu pengetahuan

Sebagai pengetahuan dalam mengembangkan sistem penghantaran tablet

secara lepas lambat sebagai alternatif pengobatan.

E. Tinjauan Pustaka

1. Tablet

Tablet adalah sediaan adat mengandung bahan obat dengan atau tanpa

bahan pengisi. Berdasarkan metode pembuatan, dapat digolongkan sebagai

tablet cetak dan tablet kempa. Sebagian besar tablet dibuat dengan cara

pengempaan dan merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan.

Tablet kempa dibuat dengan memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau

granul menggunakan cetakan baja. Tablet dapat dibuat dalam berbagai ukuran,

bentuk dan penandaan permukaan tergantung pada desain cetakan. Tablet

cetak dibuat dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan

rendah ke dalam lubang cetakan. Kepadatan tablet tergantung pada ikatan

kristal yang terbentuk selama proses pengeringan selanjutnya dan tidak

tergantung pada kekuatan tekanan yang diberikan (Departemen Kesehatan,

2014).

2. Sediaan lepas lambat

Bentuk sustained-release dirancang supaya pemakaian satu unit dosis

tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiannya,

secara tepat menghasilkan efek terapeutik yang diinginkan secara berangsur-

OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 6
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

angsur dan terus menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk

memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang,

biasanya 8 sampai 12 jam. Keunggulan tipe bentuk sediaan ini menghasilkan

kadar obat dalam darah yang merata tanpa perlu mengulangi pemberian unit

dosis (Ansel, 1985). Profil kadar obat dalam darah untuk bentuk sediaan lepas

lambat dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar 1. Kurva hipotesis level obat dalam darah terhadap waktu untuk bentuk
sediaan konvensional dan produk penglepasan terkendali (Ansel, 1985).

Faktor yang perlu diperhatikan dalam formulasi sediaan lepas lambat

adalah faktor fisikokimia, biologi, dan farmasetik (Shargel, dkk., 1999).

1. Faktor fisikokimia yang mempengaruhi formulasi bentuk sediaan lepas

lambat per oral adalah : dosis, ionisasi, pKa dan kelarutan, koefisien

partisi, stabilitas.

2. Faktor-faktor biologi yang mempengaruhi formulasi bentuk sediaan lepas

lambat per oral adalah : waktu paruh (t½), absorbsi, distribusi,

metabolisme, jendela terapetik.

3. Faktor biofarmasetik
OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 7
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Profil pelepasan obat pada sediaan lepas lambat diharapkan sesuai dengan

kinetika orde nol baik secara in vitro maupun in vivo, namun sebagian

besar tidak menunjukkan hal yang sama antara in vitro dan in vivo. Hal ini

disebabkan karena beberapa prose salami yang tidak dapat diperkirakan

dalam saluran cerna yaitu pada lambung, usus, dan kolon.

Sediaan lepas lambat memiliki banyak keuntungan antara lain (Aulton

& Taylor, 2013):

1. Meningkatkan kepatuhan pasien karena cukup dengan memberikan 1-2

tablet tiap harinya

2. Frekuensi penggunaan tablet untuk memperoleh efek yang diinginkan

dapat berkurang

3. Memperpanjang aktivitas obat untuk memberikan efek dalam waktu yang

lama

4. Mengurangi efek samping yang tidak menguntungkan akibat pemakaian

obat berulang-ulang

5. Menghasilkan kadar obat dalam darah yang lebih stabil daripada tablet

konvensional dengan dosis berulang (Gambar 2).

Gambar 2. Kurva kadar dari hipotesis dalam darah terhadap waktu untuk bentuk
sediaan padat konvensional dan produk aksi berulang (Ansel, 1985).
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 8
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Beberapa metode dapat digunakan untuk merancang bentuk sediaan

lepas lambat. Diantaranya adalah metode yang didasarkan pada modifikasi

obat yang meliputi pembentukan kompleks, pembentukan obat-absorbat serta

pembentukan prodrug. Metode lain adalah metode yang didasarkan pada

modifikasi bentuk sediaan yaitu matrix embedded (bahan obat didispersikan

kedalam suatu matriks) dan konsep matrix barier (bahan obat disalut dalam

retardan material) (Lachman, dkk., 1986).

3. Tablet floating

Floating drug delivery system (FDDS) merupakan gastroretentive

drug delivery system (GRDDS) yang paling banyak digunakan dalam

pengembangan sediaan farmasi. Mekanisme kerja terjadinya floating secara

umum yaitu sediaan akan dapat mengapung karena memiliki kerapatan lebih

rendah dibandingkan dengan kerapatan cairan lambung yaitu 1.4 g/mL

(Paradkar & Bakliwal, 2008).

Pada sistem effervescent kemampuan mengapung dapat dicapai dengan

pembentukan gas CO2 karena adanya reaksi antara karbonat atau bikarbonat

dengan asam pada formula. Sistem penghantaran daya apung dapat juga

menggunakan matriks polimer yang dapat mengembang, seperti methocel atau

polisakarida. Sistem lainnya dapat dibuat dari cairan yang berubah menjadi

gas pada temperature tubuh (Shah, dkk., 2009).

Pada tablet dan kapsul, komponen effervescent dicampur dalam

matriks hidrofilik dan gas CO2 terjebak didalam matriks yang mengembang.

Ketika berada di lambung, CO2 dibebaskan dengan adanya asam dan terjebak
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 9
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

dalam hidrokoloid gel. Akibatnya sediaan dapat naik dan mengapung dalam

cairan lambung (Khan & Bajpai, 2011).

4. Optimasi simplex lattice design

Ada beberapa metode yang dapat dilakukan untuk mendapatkan

optimasi formula. Salah satunya adalah metode simplex lattice design. Metode

ini cocok untuk prosedur optimasi formula dimana jumlah total dari bahan

yang berbeda adalah konstan. Pelaksanaan metode simplex lattice design yaitu

dengan mempersiapkan formula yang bervariasi terdiri dari kombinasi bahan

tambahan (Bolton, 2010).

Metode simplex lattice design dapat digunakan untuk menentukan

proporsi relatif bahan-bahan yang digunakan dalam suatu formula, sehingga

diharapkan akan dapat dihasilkan suatu formula yang paling baik (dari

campuran tersebut) sesuai kriteria yang ditentukan (Sulaiman, 2012).

5. Pemerian bahan

a. Nifedipin

Nifedipin mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih

dari 102,0% C17H18N2O6, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.

Nifedipin mempunyai nama kimia 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(O-

nitrofenil)-3,5-piridinadikarboksilat dengan berat molekul 346,34.

(Departemen Kesehatan, 2014). Struktur molekul nifedipin ditunjukkan

pada gambar 3.
OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 10
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

Gambar 3. Struktur molekul nifedipin

Nifedipin merupakan senyawa yang sensitif terhadap cahaya.

Nifedipin akan segera berubah menjadi turunan nitrosofenilpiridin jika

terpapar cahaya biasa dan cahaya buatan pada panjang gelombang tertentu

Cahaya ultraviolet sangat berpengaruh dalam pembentukan turunan

nitrofenilpiridin. Penetapan kadar dan semua pengujian harus dilakukan di

tempat gelap atau berfluoresensi keemasan atau cahaya aktinik rendah

(Departemen Kesehatan, 2014).

Nifedipin merupakan obat golongan dihidropiridin sebagai calcium

channel blocker yang sering digunakan pada terapi hipertensi dan angina.

Mekanisme kerja nifedipin adalah menghambat masuknya ion Ca2+

sehingga menghambat terjadinya kontraksi otot polos jantung dan otot

polos vaskuler. Nifedipin akan menimbulkan vasodilatasi pada otot polos

pembuluh darah sehingga terjadi penurunan tekanan darah. Untuk

pengobatan jangka panjang pada angina stabil dan kronik, sering

digunakan antagonis kalsium sebagai obat pilihan pertama. Untuk

pengobatan hipertensi dan angina, sediaan lepas lambat nifedipin diberikan

OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 11
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

dengan dosis 10-40 mg dua kali sehari satu tablet atau 20-90 mg satu kali

sehari satu tablet (Sweetman, 2009).

b. PVP K-30 (Copovidone)

Polivinilpirolidon berupa serbuk halus, putih sampai berwarna

putih krem, tidak berbau, serbuk bersifat higroskopis. Nama kimia 1-

etenil-2-pirolidon homopolimer dan rumus molekul (C6H9NO)n. Struktur

molekul PVP K-30 ditunjukkan pada gambar 4.

Gambar 4. Struktur molekul PVP

Keterangan : Jumlah n > 1.000.000

Beberapa kegunaan PVP dalam formulasi farmasetik adalah

sebagai pensuspensi dan pengikat tablet baik sebagai pengikat kering

(serbuk) atau sebagai pengikat dalam granulasi basah (larutan);

peningkatan viskositas pada beberapa sediaan topikal, suspensi maupun

larutan oral. PVP juga dapat meningkatkan kelarutan obat-obat yang sukar

larut (Rowe, dkk., 2009).

Polivinilpirolidon larut dalam asam, kloroform, etanol, keton,

methanol, dan air, praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon, dan minyak

mineral. Polivinilpirolidon akan menjadi lebih gelap pada pemanasan suhu

OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 12
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

diatas 150°C dan dapat menurunkan kelarutannya dalam air (Rowe, dkk.,

2009).

c. Hidroksipropil metilselulosa (HPMC)

Rumus molekul : C8H15O6-(C10H18O6)n – C8H15O6

Nama Kimia : Cellulose, Hydroxypropil methyl ether

BM : 10.000 – 1.500.000

HPMC memiliki sifat larut dalam air dingin, praktis tidak larut

dalam kloroform, etanol (95%) dan eter; namun larut dalam campuran

etanol dan klorometana, campuran metanol dan diklorometana, dan

campuran air dan alkohol. Larut dalam larutan aseton encer, campuran

diklorometana dan propan-2-ol, dan pelarut organik lain. (Parfitt, 1999).

Struktur molekul HPMC ditunjukkan pada gambar 5.

Gambar 5. Struktur molekul HPMC

Keterangan : Jumlah n = 30-4600, R = H, CH3, atau C3H6OH

HPMC merupakan polimer hidrofilik, dimana ketika terjadi kontak

dengan air atau cairan GIT maka akan terjadi hidrasi dan peregangan

rantai sehingga dapat membentuk lapisan gel kental.

d. Carboxymethylcellulose sodium (CMC Na)

CMC-Na dengan berat molekul 90.000 – 700.000, praktis tidak

larut dalam aseton, etanol (95%), eter dan toluene. Merupakan polimer
OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 13
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

semi sintetik yang mudah terdispersi dalam air pada semua temperatur

membentuk larutan koloid yang jernih. Struktur molekul CMC-Na

ditunjukkan pada gambar 6.

Gambar 6. Struktur molekul Carboxymethilcelulose (CMC)

Keterangan : Na+ akan mengikat O- pada gugus karboksil

CMC-Na merupakan polimer semi sintetik, yang bersifat anionik,

hidrofilik dan merupakan polimer biodegradable. Pada pH 4,5 – 6,8

terbentuk rantai makromolekular dalam gel yang terdiri dari ikatan yang

lemah sehingga pelepasan obat dapat terjadi dengan cara erosi dari matriks

CMC-Na.

e. Aerosil

Nama lain : koloidal silica, Cab-O-Sil, silica, koloidal silicon

dioksida

Rumus empiris : SiO2

Berat molekul : 60.08

Aerosil merupakan uap silica submikroskopik dengan ukuran partikel

sekitar 15 nm. Berwarna putih terang, tidak berbau, tidak berasa. Ukuran

partikel yang kecil dengan luas permukaan yang besar membuatnya

OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 14
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

memiliki sifat alir yang baik. Sehingga dapat meningkatkan sifat alir

serbuk kering dan membantu dalam proses kempa tablet atau pengisian

kapsul. Aerosil digunakan sebagai pelican (glidant) pada konsentrasi 0.1-

1% (Rowe, dkk., 2009).

f. Mg Stearat

Magnesium stearat merupakan serbuk, putih, licin, mudah melekat

pada kulit, bau yang khas dari asam stearat dan rasa yang khas. Berat

molekul magnesium stearat adalah 591,34. Rumus empiris C36H70MgO4.

Struktur molekul Mg Stearat ditunjukkan pada gambar 7.

Gambar 7. Struktur molekul Mg Stearat

Magnesium stearat tidak larut dalam air, alcohol, eter, dan aseton,

serta sedikit larut dalam alkohol dan benzen panas. Mempunyai titik lebur

88,5°C, kemampuan untuk mengalir rendah dan merupakan serbuk

kohesif. Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan, glidan dan anti

adheren pada tablet dan kapsul dengan kadar 0,25-2,0 %. Nama lain

Magnesium Stearat adalah metalik stearat dan garam stearat (Rowe, dkk.,

2009).

g. Avicel

Avicel atau microcristallin cellulose merupakan selulosa yang

terdepolimerisasi parsial berwarna putih, tidak berasa, tidak berbau, serbuk

OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 15
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

kristal yang terdiri atas partikel porous, tidak larut dalam asam encer dan

sebagian pelarut organik. Nama lainnya adalah cellulose gel, fibrocel, dan

pharmacel, dengan rumus kimia (C6H10O5)n (Rowe, dkk., 2009).

h. Na-Bikarbonat

Gambar 8. Struktur molekul Na-Bikarbonat

Natrium Bikarbonat memiliki penampakan tidak berbau, berwarna

putih, berbentuk serbuk kristal salin, memiliki sedikit rasa basa. Struktur

molekul Na-Bikarbonat ditunjukkan pada gambar 8. Na-Bikarbonat biasa

digunakan dalam formulasi sediaan farmasi sebagai pembentuk gas karbon

dioksida pada tablet dan granul efferfescent. Selain itu juga banyak

digunakan untuk menghasilkan atau menjaga suasana basa (Rowe, dkk.,

2009).

Dalam tablet dan granul efferfescent, Na-Bikarbonat biasa

diformulasikan bersama dengan asam sitrat dan/atau asam tartrat. Saat

tablet atau granul kontak dengan air, akan timbul reaksi kimia,

terbentuknya karbon dioksida, dan selanjutnya produk akan mengalami

proses disintegrasi (Rowe, dkk., 2009).

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 16
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

i. Asam Sitrat

Asam sitrat anhidrat (C6H8O7), memiliki bobot molekul 192,12.

Asam sitrat memiliki penampakan tidak berbau atau hampir tidak berbau,

kristal tidak berwarna atau serbuk kristal putih. Memiliki densitas 1,665

g/cm3 dan titik lebur 153˚C.

Asam sitrat (baik yang monohidrat maupun anhidrat) banyak

digunakan dalam formulasi sediaan farmasi dan produk makanan, terutama

untuk menyesuaikan pH. Asam sitrat monohidrat digunakan dalam

preparasi granul efferfescent, sedangkan Asam sitrat anhidrat banyak

digunakan dalam preparasi tablet efferfescent (Rowe, dkk., 2009).

6. Pengujian sifat fisik tablet

a. Kekerasan
Kekerasan tablet merupakan sebuah parameter yang

menggambarkan ketahanan tablet terhadap tekanan mekanik (goncangan),

yang disebabkan karena proses produksi, pengemasan, dan juga distribusi.

Kekerasan ini akan berpengaruh pada waktu hancur tablet dan kecepatan

disolusi zat aktif dari sediaan (Voigt, 1984).

Alat yang digunakan dalam uji kekerasan tablet disebut hardness

tester. Kekerasan tablet konvensional yang baik berkisar 4-8 kg.

Sedangkan untuk sediaan lepas lambat, kekerasan tablet yang baik adalah

7-14 kg. Tablet dibuat lebih keras dari tablet konfensional agar proses

disintegrasi obat dapat tejadi secara perlahan-lahan.

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 17
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

b. Keseragaman bobot

Uji keseragaman bobot dilakukan untuk mengetahui keseragaman

sediaan dengan cara keragaman bobot. Persyaratan keragaman bobot dapat

diterapkan pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih, yang

merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan (Departemen

Kesehatan, 2014).

c. Keseragaman kandungan

Uji keseragaman kandungan diperlukan untuk sediaan padat yang

mengandung bahan inaktif atau aktif yang ditambahkan, kecuali bahwa uji

keseragaman bobot dapat diterapkan untuk situasi khusus (Departemen

Kesehatan, 2014).

d. Kerapuhan tablet

Friability test atau uji kerapuhan tablet adalah sebuah metode

untuk menentukan / mengukur kekuatan fisik tablet non salut terhadap

tekanan mekanik atau gesekan. Uji kerapuhan tablet menggunakan alat

friability atau abrasive tester (Voigt, 1984).

7. Total floating time dan floating lag time

Total Floating time adalah lamanya suatu tablet dapat mengapung.

Sedangkan floating lag time adalah waktu yang diperlukan dari tablet

dimasukkan ke media sampai tablet tersebut dapat mengapung.

8. Uji disolusi

Disolusi merupakan proses dimana suatu bahan kimia atau bahan obat

menjadi terlarut dalam suatu pelarut dalam suatu sistem biologis. Pelarutan
OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 18
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

atau disolusi obat dalam media air merupakan suatu bagian penting sebelum

kondisi absorbsi sistemik (Shargel, dkk., 1999).

Proses disolusi partikel padat mencakup dua proses. Pertama, molekul

yang terdapat pada antarmuka padat-cair akan terlarut dan terlepas dari

permukaan padat. Kedua, molekul yang terlarut akan berdifusi dari antarmuka

ke dalam bulk larutan. Tahap pertama secara umum jauh lebih cepat daripada

tahap kedua. Oleh karena itu pada steady state dari proses disolusi, konsentrasi

dari zat terlarut pada antarmuka adalah sama atau mendekati kelarutannya.

Disolusi merupakan proses kinetik, sehingga cerminan prosesnya dapat

diamati dari jumlah zat aktif yang terlarut ke medium sebagai fungsi waktu

(Fudholi, 2013). Penggambaran proses yang terjadi selama disolusi dapat

dilihat pada persamaan Noyes Whitney berikut ini:

𝑑𝑊 𝐷.𝑆
= (𝐶𝑠 − 𝐶) (1)
𝑑𝑡 ℎ

atau

dC 𝐷𝑆
= (𝑉ℎ) (𝐶𝑠 − 𝐶) (2)
dt

W adalah berat zat aktif yang terlarut dalam medium selama waktu t,

sehingga dW/dt adalah kecepatan disolusi zat aktif. D adalah koefisien difusi

zat yang terlarut dalam medium yang digunakan, S adalah luas kontak muka

zat aktif-medium, h adalah tebal lapisan tipis (film-difusi), sedangkan Cs

adalah konsentrasi dalam keadaan saturasi, yang besarnya sama dengan

kelarutan zat aktif tersebut dalam medium. Harga C menunjukkan konsentrasi

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 19
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

zat aktif terlarut pada saat t. Apabila berat zat terlarut dinyatakan dalam

konsentrasi sebagai dC/dt, maka persamaan akan berubah dengan

menyertakan faktor volume medium (V).

9. Linearitas, presisi, dan akurasi

Liniearitas merupakan kemampuan suatu metode untuk memperoleh

hasil-hasil uji yang secara langsung proporsional dengan konsentrasi analit

pada kisaran yang diberikan. Linearitas suatu metode merupakan ukuran

seberapa baik kurva kalibrasi yang menghubungkan antara resspon (y) dengan

konsentrasi (x). Linearitas dapat diukur dengan melakukan pengukuran

tunggal pada konsentrasi yang berbeda-beda. Data yang diperoleh selanjutnya

dapat ditentukan nilai kemiringan (slope), intersep, dan koefisien korelasinya

(r) (Gandjar & Rohman, 2012).

Linearitas paling baik dievaluasi dengan pengamatan visual terhadap

suatu plot yang menyatakan hubungan antara fungsi konsentrasi analit dengan

signal yang diukur (absorbansi, luas puncak, tinggi puncak, area dibawah

kurva, dsb). Pada uji linearitas, paling tidak 6 konsentrasi yang berbeda

digunakan pada uji. Pada keadaan normal, linearitas diperoleh ketika nilai

koefisien determinasi (r2) ≥ 0,997.

Presisi merupakan ukuran keterulangan metode analisis dan biasanya

diekspresikan sebagai simpangan baku relatif atau relative standard deviation

(biasanya disingkat dengan RSD) dari sejumlah sampel. Sesuai dengan ICH,

presisi harus dilakukan pada 3 tingkatan yang berbeda yaitu:

1. keterulangan (repeatability)
OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 20
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

yakni presisi pada kondisi percobaan yang sama (berulang) baik

orangnya, peralatannya, tempatnya, maupun waktunya.

2. presisi antara (intermediate precision)

yakni presisi pada kondisi percobaan yang salah satunya berbeda baik

orangnya, peralatannya, tempatnya, maupun waktunya.

3. ketertiruan (reproducibility)

Reprodusibilitas mengukur presisi antar laboratorium sebagaimana studi-

studi kolaboratif atau studi uji banding antar laboratorium dan atau uji

profisiensi.

Pengujian presisi pada saat awal validasi metode, seringkali hanya

menggunakan parameter keterulangan dan presisi antara. Untuk mengamati

keterulangan, dilakukan pengukuran sebanyak 9 kali (minimal) yang

mencakup kisaran yang digunakan dalam prosedur analisis misalkan dengan 3

konsentrasi yang berbeda pada kisaran konsentrasi tertentu (80%, 100%, dan

120% dari konsentrasi analit) dengan masing-masing dilakukan replikasi

sebanyak 3 kali, atau dengan satu konsentrasi tertentu dan dilakukan replikasi

sebanyak 6 kali. Dokumentasi presisi seharusnya mencakup: simpangan baku,

simpangan baku relatif (RSD) atau koefisien variasi (CV), dan kisaran

kepercayaan sebagaimana dipersyaratkan oleh ICH. Nilai RSD dirumuskan

dengan:
100 𝑥 𝑆𝐷
CV = (3)
𝑋

X merupakan rata-rata data dan SD adalah standar deviasi serangkaian

data. Sementara itu nilai SD dihitung dengan :

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 21
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

∑(𝑥−𝑋)2
𝑆𝐷 = √ (𝑁−1)
(4)

x adalah nilai dari masing-masing pengukuran, X adalah rata-rata

(mean) dari pengukuran, N adalah banyaknya data, dan N-1 merupakan

derajat kebebasan.

Akurasi merupakan ketelitian metode analisis atau kedekatan antara

nilai terukur dengan nilai yang diterima baik nilai konvensi, nilai sebenarnya,

atau nilai rujukan. Akurasi diukur sebagai banyaknya analit yang diperoleh

kembali pada suatu pengukuran dengan melakukan spiking pada suatu sampel.

Untuk pengujian senyawa obat, akurasi diperoleh dengan membandingkan

hasil pengukuran dengan bahan rujukan standar (standard reference material,

SRM) (Gandjar & Rohman, 2007).

Untuk mendokumentasikan akurasi, ICH merekomendasikan

pengumpulan data dari 9 kali penetapan kadar dengan konsentrasi yang

berbeda (misal 3 konsentrasi dengan 3 kali replikasi). Data harus dilaporkan

sebagai presentase perolehan kembali. Rata-rata perolehan kembali (recovery)

analit harus antara 80-110 % pada tiap level, untuk analit dengan unit 10 ppm

(AOAC, 1998).

F. Landasan Teori

Sediaan lepas lambat merupakan suatu sistem yang dapat melepaskan obat

dengan jumlah tertentu secara perlahan-lahan. Sediaan tersebut dibuat agar dapat

segera melepaskan obat hingga mencapai konsentrasi terapetik dan dapat menjaga

kadar obat dalam tubuh tetap konstan berada dalam jendela terapetik dalam jangka
 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 22
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

waktu yang lama. Oleh karena itu, sediaan ini sesuai untuk mengobati penyakit

kronis seperti hipertensi.

Nifedipin merupakan obat yang sering digunakan dalam terapi hipertensi

karena mudah didapatkan dan juga toksisitasnya yang rendah. Nifedipin memiliki

absorbsi yang baik dan hampir sempurna (90%) dalam lambung (Hardjono, 2008).

Bioavailibilitasnya akan meningkat seiring dengan banyaknya obat yang

terabsorbsi di lambung. Berdasarkan hal tersebut, maka nifedipin dapat

diformulasikan menjadi obat sediaan lepas lambat gastroretentive.

Sediaan tablet lepas lambat banyak diformulasikan dengan menggunakan

matriks-matriks hidrofilik. Dalam sistem ini, partikel obat didispersikan dalam

suatu matriks yang larut (soluble matriks). Obat akan dilepaskan ketika matriks

kontak dengan air dan mengembang membentuk suatu lapisan matriks yang

terhidrasi.

HPMC yang merupakan matriks hidrofilik akan mengalami hidrasi dan

peregangan rantai sehingga dapat membentuk lapisan gel kental jika kontak

dengan cairan. HPMC umumnya ditambahkan dalam formula tablet sediaan lepas

lambat dengan zat aktif yang memiliki dosis yang besar atau kelarutan yang tinggi

dengan konsentrasi 15-35% (Cabelka, dkk., 2010).

CMC-Na merupakan polimer semi sintetik, yang bersifat anionik,

hidrofilik dan merupakan polimer biodegradable. CMC-Na sering digunakan

untuk formulasi sediaan farmasi terutama untuk penggunaan oral dan topical,

karena sifatnya yang dapat meningkatkan viskositas. Dengan meningkatkan

 OPTIMASI FORMULA TABLET FLOATING LEPAS LAMBAT NIFEDIPIN DENGAN MATRIKS HPMC DAN
CMC-Na MENGGUNAKAN 23
METODE SIMPLEX LATTICE DESIGN
OKTRIA TANTY P
Universitas Gadjah Mada, 2015 | Diunduh dari http://etd.repository.ugm.ac.id/

konsentrasi CMC-Na dalam sediaan, dapat memperlambat kecepatan pelepasan

obat (Varshosaz, dkk., 2006).

Kedua matriks tersebut merupakan polimer yang bersifat hidrofilik, akan

mengembang dan membentuk gel jika terkena air. Intensitas pelepasan obat akan

menurun akibat matriks yang mengembang dan menjadi gel penghalang pada

bagian luar tablet (Moes, 2003). Diharapkan campuran keduanya dapat

menghambat pelepasan nifedipin dari sediaan, dan pada akhirnya dapat

meningkatkan bioavailibilitas nifedipin.

G. Hipotesis

1. Kombinasi matriks campuran HPMC dan CMC-Na dapat memberikan hasil

sifat fisik tablet, floating lag time, total floating time, serta profil pelepasan

nifedipin yang optimum.

2. Kombinasi matriks hidrofilik HPMC dengan konsentrasi 15-30% dan CMC-

Na dengan konsentrasi yang tinggi, dapat menghasilkan formula optimum

pada tablet lepas lambat nifedipin.