INTRODUCCIÓN

El sello distintivo de una respuesta inmune efectiva es la inflamación. Después de la

infección, la respuesta inflamatoria es crítica para eliminar los patógenos e iniciar cascadas
de proteínas que controlan la cicatrización de heridas ( Medzhitov, 2008 ). Si no se
resuelve, esta respuesta inflamatoria causa lesiones en los tejidos del huésped , lo que puede
conducir al desarrollo de una amplia variedad de patologías inmunomediadas ( Medzhitov,
2008 ). En el individuo sano, la inflamación es autolimitada, y la resolución se controla
mediante la liberación de mediadores antiinflamatorios y citocinas, como la interleucina-
10 (IL-10), producida por células que se han denominado "supresoras" o "reguladoras". Por
el contrario, en individuos con inflamación crónica , el sistema inmunitario se activa de
manera persistente, a menudo caracterizado por una deficiencia en el número y la función
de estas células supresoras en circulación y en el sitio de inflamación. Durante la última
década, una población de células B supresoras, conocidas colectivamente como células
reguladoras B (Breg), se han asociado con la inhibición de la inflamación excesiva. El uso
de ratones genéticamente alterados que carecen de células B, y más específicamente células
B productoras de IL-10, ha demostrado que Breg defectuoso El desarrollo y la
función celular provocan inflamación crónica. Esto sugiere que estas células podrían ser
dirigidas terapéuticamente para aliviar una amplia variedad de afecciones inflamatorias
inmunomediadas. Para que las células Breg sean útiles terapéuticamente, se necesita una
mayor claridad con respecto al fenotipo, la inducción y la estabilidad de estas células in
vivo. Aquí, discutiremos los principales avances realizados en nuestra comprensión de la
función, el fenotipo y el origen del desarrollo de las células Breg. En particular, nos
centraremos en la evidencia emergente que demuestra la importancia de la inflamación en
la diferenciación de las células Breg.

¿Cuáles son las propiedades funcionales de las células Breg?

Una función supresora para las células B se postuló por primera vez en la década de 1970
después de la observación de que los esplenocitos empobrecidos en células B no podían
suprimir la hipersensibilidad de tipo retardado en cobayas en la transferencia
adoptiva ( Katz et al., 1974 , Neta y Salvin, 1974 ) . Sin embargo, el mecanismo molecular
o bioquímico responsable de estas observaciones iniciales nunca se caracterizó, y se
abandonó el campo de las células B "supresoras". El renacimiento actual del estudio de la
supresión de células B se remonta a la observación de que los ratones con deficiencia de
células B no pudieron recuperarse de la encefalitis autoinmune experimental (EAE) ( Wolf
et al., 1996) Después de esto, tres estudios que muestran que las células B pueden suprimir
la inflamación mediante la provisión de IL-10 en modelos de colitis ( Mizoguchi et al.,
2002 ), EAE ( Fillatreau et al., 2002 ) y artritis ( Mauri et al., 2003 ) fueron
publicados. Durante la última década, se han hecho muchos progresos para caracterizar
las células B inmunosupresoras , o "células Breg", lo que lleva a un estudio más riguroso de
los múltiples mecanismos que emplean para suprimir las respuestas proinflamatorias in
vivo. Principalmente, las células Breg funcionan al sesgar la diferenciación de células T en
favor de un fenotipo regulador tanto en ratones ( Carter et al., 2011 ) como en humanos
(Flores-Borja et al., 2013 ). La importancia de las células B en el mantenimiento del
compartimento regulador de células T (Treg) puede derivarse de los primeros estudios que
demuestran que las células Treg se reducen en ratones μMT deficientes en células B ( Sun
et al., 2008 , Tadmor et al., 2011 ). Estudios posteriores han demostrado que los ratones que
albergan una deleción de IL-10 específica de células B también muestran una deficiencia de
células Treg, que se asocia con un crecimiento de células T proinflamatorias después de la
inducción de autoinmunidad ( Carter et al., 2012 , Carter et al., 2011) Directamente, se cree
que las interacciones afines entre las células Breg y las células T controlan la inducción de
las células Treg, dado que las células B deficientes en el complejo principal de
histocompatibilidad clase II ( Yoshizaki et al., 2012 ) y B7 ( Mann et al., 2007 ) no exhiben
función reguladora ( Rosser et al., 2014a ). Indirectamente, las células Breg suprimen la
diferenciación de las células T helper 1 (Th1) y Th17 al suprimir la producción de citocinas
proinflamatorias por las células dendríticas ( Matsumoto et al., 2014 , Sun et al.,
2005 ). Además de expresar IL-10, las células Breg expresan otras citocinas
inmunorreguladoras, incluido el factor de crecimiento transformante β(TGF-β) e IL-
35. Mediante la producción de TGF-β , las células B activadas por lipopolisacárido (LPS)
pueden inducir tanto la apoptosis de CD4 +(Tian et al., 2001) como la anergia enlas células
T efectoras CD8 +(Parekh et al., 2003). La identificación de IL-35 como
una citocina inmunorreguladora claveproducida por las células Breg es un avance
relativamente reciente en el campo. Los ratones quiméricos que carecen de la expresión de
las subunidades IL-35, ya sea p35 o EBi3, solo en células B desarrollan EAE exacerbado y
se les proporciona una mayor protección contra lasepsis inducida por Salmonella . En
laSalmonellamodelo, la falta de expresión de IL-35 por las células B dio como
resultado respuestas de células Th1 mejoradas y un aumento en el número de macrófagos
en el bazo ( Shen et al., 2014 ). Otro estudio independiente ha demostrado que las células B
estimuladas con IL-35 producen IL-35 y pueden inhibir la uveítis experimental en la
transferencia adoptiva ( Wang et al., 2014 ). También se ha propuesto que las células Breg
son fundamentales para mantener la homeostasis de las células asesinas naturales
invariantes (iNKT) en humanos ( Bosma et al., 2012) Estos ejemplos también muestran el
avance en la comprensión del papel pleiotrópico de las células Breg en la supresión de las
respuestas inmunitarias, dado que las células Breg tienen la capacidad de atacar a muchas
células del sistema inmunitario para ejercer supresión ( Figura 1 ).

1. figura 1 . Propiedades funcionales de las células Breg

 Mediante la producción de IL-10, TGF-β e IL-35, las células Breg pueden suprimir
la diferenciación de linfocitos proinflamatorios , como los monocitos productores
de factor de necrosis tumoral α (TNF-α) , dendríticas productoras de IL-12
células, las células Th17 , las células Th1 , y citotóxicos CD8 + células T . Las
células Breg también pueden inducir la diferenciación de las células
T inmunosupresoras, las células T Foxp3 + y las células T reguladoras 1 (Tr1). Las
células Breg también admiten el mantenimiento de las células iNKT.

¿Cuál es el fenotipo de las células Breg? ¿Existe un factor de transcripción

específico de células Breg?

Aunque se ha alcanzado un consenso parcial con respecto a la función efectora de las

células Breg, el campo aún no ha producido una visión unificada sobre su fenotipo. Hasta la
fecha, se han descrito múltiples subconjuntos de células Breg con muchas similitudes en el
fenotipo y las funciones efectoras. Aún no se ha determinado si las diferencias observadas
se deben a la existencia de distintos linajes de células Breg o a cambios que dependen del
entorno inmunológico. En ratones, se han descrito múltiples subconjuntos de células Breg
productoras de IL-10; Estos incluyen células precursoras de transición de la zona marginal
2 (T2-MZP) ( Evans et al., 2007 , Rosser et al., 2014b ), células CD5 + CD1d hi B (B10)
( Yanaba et al., 2008, Yoshizaki et al., 2012 ), células B de la zona marginal (MZ) ( Gray et
al., 2007 ), células Tim-1 + B ( Ding et al., 2011 ), células plasmáticas CD138 + ( Neves et
al. , 2010 , Shen et al., 2014 ), y plasmablastos ( Matsumoto et al., 2014 ). En humanos,
tanto CD19 + CD24 hola CD38 hola CD1d hola ( Blair et al., 2010 , Flores-Borja et al., 2013 ) y
CD19 + CD24 hola CD27 + ( Iwata et al., 2011 ) Se han identificado células Breg. Los
fenotipos de los subconjuntos de células Breg publicados y un resumen de sus funciones
efectoras asociadas se pueden encontrar en la Tabla 1 . En la actualidad, se desconoce si y
cómo los subconjuntos de células Breg están vinculados al desarrollo.
Tabla 1 . Diferentes subconjuntos de celdas Breg
Tipo de Características
célula Breg Ratón Humano clave Referencia
Células T2- CD19 + CD21 hola CD23 hola CD - se encuentra en Blair et al.,
MZP 24 hola el bazo, produce 2009 , Carter
IL-10, induce et al.,
células Treg y 2011 , Evans
suprime las et al.,
células T efector 2007 , Schiopp
as CD4 + y a et al., 2011
CD8 +
Células MZ CD19 + CD21 hola CD23 - - se encuentra en Bankoti et al.,
el bazo, produce 2012 , Gray et
IL-10, induce al.,
células Treg y 2007 , Miles et
suprime las al., 2012
células T efector
 Tipo de Características
célula Breg Ratón Humano clave Referencia
as CD4 + y
CD8 +
Células CD5 + CD1d hola CD24 hola CD27 + se encuentra en Horikawa et
B10 el bazo (ratones) al.,
y en la sangre 2013 , Iwata et
(humanos), al.,
produce IL-10 y 2011 , Matsus
suprime las hita et al.,
células T efector 2010 , Yanaba
as CD4 + , et al., 2008
monocitos y DC
Células de CD138 + MHC-11 lo B220 + - se encuentra en Neves et al.,
plasma el bazo, produce 2010 , Shen et
IL-10 e IL-35 y al., 2014
suprime las
células NK, los
neutrófilos y las
células T efector
as CD4 +
Tim- Tim-1 + CD19 + - encontrado en el Ding et al.,
1 + células bazo (ratones), 2011 , Xiao et
B produce IL-10 y al., 2012
suprime las
células T efector
as CD4 +
Plasmablast CD138 + CD44 hola CD19 + CD24 hola CD2 encontrado en Matsumoto et
os 7 int dLNs (ratones) al., 2014
y sangre
(humanos),
produce IL-10 y
suprime las DC
y las
células T efector
as CD4 +
Células - CD19 + CD24 hola CD3 encontrado en la Blair et al.,
inmaduras 8 hola sangre y en el 2010 , Bosma
sitio de et al.,
inflamación, 2012 , Das et
produce IL-10, al.,
induce células 2012 , Flores-
Treg, suprime Borja et al.,
las células Th1 y 2013
Th17,
suprime las
respuestas de
células
T CD8 + específi
 Tipo de Características
célula Breg Ratón Humano clave Referencia
cas del virus , es
defectuoso en
pacientes con
LES y AR, y
apoya la
homeostasis de
las células iNKT
Células Br1 - CD19 + CD25 hola CD7 se encuentra en van de Veen et
1 hola la sangre y al., 2013
produce IL-10 e
IgG4
Esta tabla muestra los subconjuntos actualmente descritos de células Breg en ratones y humanos. Las
abreviaturas son las siguientes: Br1, B regulatorio 1; DC, célula dendrítica; dLN, drenaje de ganglios
linfáticos ; IgG4 , inmunoglobulina G4; MHC, complejo principal de histocompatibilidad ; MZ, zona
marginal; NK, asesino natural; RA, artritis reumatoide ; LES, lupus eritematoso sistémico ; T2-MZP,
precursor transicional de 2 zonas marginales.
Aunque la expresión de IL-10 ha sido útil para definir poblaciones de células B supresoras
en ratones y humanos, muchos marcadores de superficie que se han utilizado para
identificar células Breg se regulan hacia arriba o hacia abajo durante la activación inmune,
lo que conduce a problemas inherentes en la definición de diferentes subconjuntos de
células Breg entre diferentes entornos experimentales, lo que posiblemente explica algunas
de las discrepancias en los subconjuntos de células Breg descritos. Por lo tanto, como
resultado de la heterogeneidad de los subconjuntos de células Breg, un desafío principal de
la investigación de células Breg ha sido la identificación de un factor de transcripción
específico de células Breg, similar a Foxp3 en células Treg ( Rudensky, 2011) La
identificación de dicha molécula permitiría cierta resolución con respecto al fenotipo de las
células Breg y ayudaría a responder la pregunta de si estas células representan un linaje
distinto. Hasta la fecha, se pueden sugerir dos modelos de desarrollo de células Breg. La
primera es que las células Breg, similares a las células Treg derivadas del timo, son un
linaje dedicado de células B donde un factor específico controla la expresión de genes
responsables de su naturaleza supresora. El segundo es que, en respuesta a ciertos
estímulos, las células B adoptan un fenotipo regulador para suprimir la inflamación local. A
pesar de un esfuerzo considerable, ningún estudio que haya realizado matrices de genes en
células Breg en ratones ( Shen et al., 2014 ) y humanos ( van de Veen et al., 2013) ha
identificado de manera concluyente un marcador específico de linaje equivalente a
Foxp3. La incapacidad para identificar un factor de transcripción único, junto con la
heterogeneidad del fenotipo de las células Breg, respalda la idea de que las células B
supresoras no son específicas del linaje, sino que son "reactivas". Por lo tanto, a diferencia
de las células Treg naturales, cualquier célula B podría potencialmente diferenciarse en una
célula "Breg" en respuesta a los estímulos ambientales correctos.

¿Pueden surgir células Breg en cada etapa del desarrollo de células B?

Una publicación reciente que demuestra que, además de los subconjuntos de células Breg
descritos anteriormente, los plasmablastos también pueden suprimir las respuestas
inflamatorias respalda la propuesta de que cualquier célula B tiene el potencial de
diferenciarse en una célula Breg; Los ratones cuyas células B son deficientes
en Irf4 y Prdm1 , genes necesarios para la diferenciación de las células plasmáticas,
desarrollan EAE exacerbado ( Matsumoto et al., 2014 ). Esta no es la primera vez que se
atribuye a las células B productoras de anticuerpos una función reguladora: las células
plasmáticas CD138 + que producen IL-10 e IL-35 suprimen las respuestas proinflamatorias
durante la infección por EAE y Salmonella ( Shen et al., 2014) Además, un informe
anterior sugirió que las células B10 esplénicas tienen la propensión a diferenciarse en
plasmablastos productores de anticuerpos después de la estimulación in vivo e in vitro
( Maseda et al., 2012 ). Matsumoto y col. También sugieren un vínculo de desarrollo entre
las células CD19 + CD24 hi CD38 hi B, previamente atribuidas con un fenotipo regulador
( Blair et al., 2010 ), y plasmablastos productores de IL-10 en humanos. Esto sugiere que
existe un destino similar, el desarrollo en células plasmáticas, para las células Breg tanto en
ratones como en humanos ( Matsumoto et al., 2014) La idea de que las células B
productoras de anticuerpos también son reguladores de las respuestas inmunitarias es difícil
de conciliar con el conocimiento actual de que las células plasmáticas generan respuestas
inflamatorias a través de la producción de anticuerpos, que a menudo es patógena en el
contexto de la autoinmunidad o alergia. Por lo tanto, podría ser posible que un subconjunto
de plasmablastos mantenga la capacidad de regular las respuestas inflamatorias mientras
produce anticuerpos. Esto está respaldado por datos que muestran que la falta de Bcl6 no
tiene ningún efecto sobre la generación reguladora de plasmablastos ( Matsumoto et al.,
2014 ), que se sabe que es importante para la expansión de las células con cambio de clase
a través de la proliferación de células B en los centros germinales ( Dent et al., 1997), lo
que sugiere que los plasmablastos reguladores están contenidos dentro de un subconjunto
de inmunoglobulina-M-positivo ( Matsumoto et al., 2014 ).
Teniendo en cuenta estos últimos estudios, ahora se ha demostrado que las células B
inmaduras, las células B maduras y los plasmablastos tienen la capacidad de diferenciarse
en células Breg productoras de IL-10 tanto en ratones como en humanos. Esto respalda el
concepto de que el requisito principal para la diferenciación de células Breg no es la
expresión de un factor de linaje específico de células Breg, sino el entorno en el que se
encuentra una célula B. Con esto en mente, la identificación de los estímulos necesarios
para inducir a las células B a convertirse en reguladoras es una consideración importante en
la evaluación del origen de las células Breg. La activación del receptor tipo Toll (TLR) y / o
CD40 es la señal mejor caracterizada que se sabe que induce su diferenciación (revisado
en Mauri y Bosma, 2012) Sin embargo, una serie de publicaciones recientes ha revelado
que las citocinas proinflamatorias también pueden impulsar la inducción de células Breg
productoras de IL-10.

¿Es la inflamación el requisito principal para la diferenciación de las células

Breg?

Existe una fuerte evidencia de que el número y la capacidad supresora de las células Breg
aumentan en respuesta a la inflamación. Por ejemplo, aunque están presentes en ratones
ingenuos, las células Breg aumentan en número durante la fase inflamatoria de
varios trastornos autoinmunes ( Evans et al., 2007 , Mizoguchi et al., 2002 ). Además, se
sabe que las células Breg son funcionalmente supresoras en la fase inflamatoria de la
autoinmunidad, dado que en su ausencia, los ratones desarrollan artritis exacerbada o EAE
incesante ( Carter et al., 2012 , Carter et al., 2011 , Fillatreau et al. 2002) Esto sugiere que
las células Breg se activan en respuesta a las mismas señales inflamatorias que impulsan la
enfermedad autoinmune y, por lo tanto, limitan la inflamación dañina que de otro modo se
desarrollaría. Recientemente, se demostró que las células Breg surgen en respuesta a las
citocinas proinflamatorias IL-1β e IL-6 que se producen después de la inducción de la
artritis inducida por antígeno ( Rosser et al., 2014b ). La producción de estas citocinas en
ratones artríticos está controlada por la comunidad de bacterias en el intestino, conocida
colectivamente como la microbiota, una vía que previamente se ha demostrado que induce
la diferenciación de las células Th17 proartritogénicas ( Wu et al., 2010) En ausencia de
expresión de IL-1R1 o IL-6R en células B, los ratones alojados en condiciones no estériles
desarrollan artritis exacerbada ( Rosser et al., 2014b ). Por lo tanto, quizás las células Breg
se expanden en respuesta a IL-1β e IL-6 para mantener el sistema inmune bajo control,
evitando la expansión incontrolada de linfocitos proinflamatorios como las células
Th17. Otras citocinas inflamatorias que se sabe que son críticas para la diferenciación de
células Th17, como IL-21 ( Yoshizaki et al., 2012 ) y el factor estimulante de colonias de
granulocitos y macrófagos (GM-CSF, en combinación con IL-15) ( Rafei et al. ., 2009),
también se ha demostrado que son importantes en la diferenciación de células Breg. Es
importante destacar que se han identificado diferentes fuentes celulares de las citocinas que
pueden inducir la producción de IL-10 por las células B. Las células derivadas de mieloides
que producen IL-6 (en los ganglios linfáticos mesentéricos) e IL-6 e IL-1β (en el bazo) son
responsables de la inducción de células Breg en la artritis ( Rosser et al., 2014b ), mientras
que IL-21 Las células T CD4 + productoras ubicadas en el bazo son responsables de la inducción
de células Breg en EAE ( Yoshizaki et al., 2012 ). Por el contrario, se ha informado que el
tratamiento de ratones con la citocina antiinflamatoria IL-35 induce una población de
células B que expresan IL-10 e IL-35 y, por lo tanto, suprime el desarrollo de uveítis
( Wang et al., 2014) Esto sugiere que las citocinas antiinflamatorias también podrían tener
un papel en la diferenciación de células Breg. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que
IL-35 no se expresa constitutivamente sino que se induce en respuesta a la inflamación ( Li
et al., 2012 ).
Aunque los estímulos inflamatorios no relacionados, por ejemplo, IL-1β, IL-6 e IL-21, son
claramente importantes en la generación de células Breg, no debe olvidarse que la
evidencia sugiere que el reconocimiento del receptor de células B (BCR) es importante en
la inducción de células Breg. En ratones MD4, donde el BCR se fija para un antígeno
irrelevante, la activación de las células Breg se ve afectada; Las quimeras de la médula
ósea que tienen células B MD4 no pueden resolver EAE ( Fillatreau et al., 2002 ), y los
ratones MD4 producen menos IL-10 derivada de células B en respuesta a la activación
de TLR-9 ( Miles et al., 2012 ) y tienen menos células B10 que los ratones de tipo salvaje
( Yanaba et al., 2009) Se han proporcionado pruebas adicionales de la importancia del
reconocimiento de BCR en la función de las células Breg mediante experimentos que
utilizan ratones con una deleción específica de células B de la molécula de interacción
estromal 1 (STIM-1) y STIM-2. STIM-1 y STIM-2 son importantes para mediar la entrada
de calcio en el citosol de las células B desde el exterior de la célula después del
reconocimiento de antígeno de la BCR. Los ratones que carecen STIM-1 y STIM-2
exclusivamente en las células B producen menos IL-10 después de la estimulación con
el auto-antígeno MOG y anti-CD40 ( Matsumoto et al., 2011 ). Tomados en conjunto, estos
datos muestran que el antígeno específicoel reconocimiento por parte del BCR es
importante para la función y el desarrollo de las células Breg, pero aún no está claro si las
células Breg son reactivas a los autoantígenos o ligandos endógenos putativos. Por lo tanto,
en respuesta al reconocimiento de BCR y la inflamación, las células B pueden diferenciarse
en células reguladoras y productoras de anticuerpos .
La importancia de la inflamación en la diferenciación de las células Breg pone en tela de
juicio la ubicación de su maduración. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios han
caracterizado poblaciones esplénicas de células B. Sin embargo, otras publicaciones han
informado que se encuentran células Breg en el ganglio linfático que drena el sitio de
inflamación después del desarrollo de colitis ( Mizoguchi et al., 2002 ) y EAE ( Matsumoto
et al., 2014 ). Es importante destacar que el estudio en EAE por Matsumoto et
al. (2014) demuestra que las células Breg pueden desarrollar y adquirir sus capacidades
supresoras fuera del bazo, en el ganglio linfático de drenaje, dado que la esplenectomíano
tiene efecto en su generación. Esto apoya la idea de que la inducción de las células Breg
está dictada por el entorno inflamatorio, pero está en desacuerdo con los datos publicados
previamente que caracterizan el bazo como la ubicación principal para el desarrollo de las
células Breg.

Células Breg: ¿Qué sigue?

Aunque no se puede descartar que en el futuro se descubra un regulador transcripcional que

defina la función de las células Breg, en la actualidad no hay evidencia que respalde este
modelo. Por lo tanto, sobre la base de la idea de que las células Breg no son específicas del
linaje, sino que se expanden en respuesta a la inflamación, se pueden sugerir diferentes
modelos para su desarrollo. Estos incluyen la propuesta de que las células Breg son células
efectoras de corta duraciónque se expanden en respuesta a la inflamación o,
alternativamente, que las células Breg son un subconjunto inducible por inflamación que
entra en una vía de diferenciación adicional después de la resolución de una respuesta
inflamatoria, como la maduración de las células B inmaduras en plasmablastos. Existe
evidencia para ambas hipótesis, sin embargo, sin el desarrollo de un ratón informador del
destino que permita la identificación de la expresión histórica de IL-10, actualmente no es
posible saber exactamente qué le sucede a una célula Breg después del cese de una
inflamación. respuesta. Por lo tanto, en este momento, se han planteado más preguntas que
respuestas. Por ejemplo, ¿La adquisición de la función reguladora depende del
tejido? ¿Ciertos estímulos dirigen a las células B al tráfico hacia el sitio de
inflamación? ¿Podemos separar los estímulos necesarios para inducir la diferenciación de
las células B productoras de anticuerpos y reguladoras? Creemos que son estas preguntas
las que deben abordarse antes de que podamos comprender cómo aprovechar estas células
terapéuticamente.

Observaciones finales

La evidencia experimental sobre el papel de las células Breg en la supresión de las

respuestas inflamatorias ha sido confundida por la descripción de múltiples subconjuntos de
células Breg. Proponemos que la inmunosupresión no es el ámbito de un linaje de células
Breg dedicado con un fenotipo específico, sino que es el resultado del equilibrio dinámico
entre múltiples subconjuntos de células By otras células del sistema inmune. Esta hipótesis
 está respaldada por datos recientes que subrayan la importancia de las citocinas
inflamatorias en la inducción de células Breg, lo que sugiere que las células Breg surgen en
respuesta a la inflamación, cuando la inmunosupresión es más necesaria. Las publicaciones
más recientes sugieren un vínculo de desarrollo entre los subconjuntos de células B que
anteriormente atribuían un fenotipo regulador y las células B productoras de anticuerpos, lo
que sugiere que, aunque las células Breg pueden ser inducibles a partir de múltiples etapas
de desarrollo , todas pueden compartir la capacidad de convertirse en células plasmáticas
diferenciadas terminalmente (Figura 2) En conclusión, aunque el campo de células Breg ha
hecho en el último año muchos avances con respecto a los procesos biológicos. que
controlan la diferenciación de las células Breg, se necesita más resolución antes de que
podamos comprender completamente lo que sucede durante el ciclo de vida de una célula
Breg in vivo.

1. Descargar imagen en alta resolución (222KB)

2. Descargar imagen a tamaño completo
La Figura 2 . Vías de desarrollo propuestas para la diferenciación de células Breg
Después de la activación de CD40, la activación de TLR o la activación con
citocinas, las células B inmaduras pueden diferenciarse en células B10, células T2-
MZP productoras de IL-10 y células B maduras. Es posible que mientras las células
B10 y T2-MZP se diferencian en plasmablastos y / o células plasmáticas , conservan
su capacidad de producir IL-10 y / o IL-35. Las células B10 y T2-MZP también
pueden diferenciarse en células B maduras. Los plasmablastos y / o las células
plasmáticas productoras de IL-10 y / o IL-35 también pueden desarrollarse
directamente a partir de células B maduras. Todos los tipos de células Breg pueden
diferenciarse terminalmente en células plasmáticas productoras de anticuerpos.