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Ciclo Menstrual

INTRODUÇÃO
O estudo e conhecimento do ciclo menstrual e de todo o seu mecanismo fisiológico é de
grande importância para a ginecologia, para se compreender as diversas modificações
biológicas que se realizam ciclicamente a cada novo ciclo e repercutem de maneira global
sobre o organismo feminino.
Essas modificações orgânicas características são marcadas por dois eventos: a ovulação e a
menstruação. Para que aconteçam, estão na dependência da integridade e ação adequada do
sistema neuroendócrino - Hipotálamo-hipófise-ovário, que pela atuação de seus hormônios
são responsáveis por estas modificações.
A menstruação é a descamação periódica e cíclica do endométrio progestacional
acompanhada de perda sanguínea que marca o início de um novo ciclo.
O ciclo menstrual pode então ser dividido em 3 fases características, de acordo com a atuação
hormonal vigente naquele período, em: fase proliferativa sobre influência do estrogênio, fase
secretora sobre influência da progesterona e fase menstrual.
A menstruação sempre foi cercada de muitos mistérios e tabus e antes das investigações
científicas, a explicação do mecanismo da menstruação inseria-se no campo das cogitações.
Para Hipócrates, a menstruação exercia função depuradora do organismo feminino. Outros
falavam em menotoxinas, isto é, em produtos tóxicos produzidos ciclicamente no útero que
deveriam ser eliminados. Em 1865, Pfhiiger criou a teoria neuroreflexa e, com tal enfoque,
relacionou os ovários com o fenômeno da menstruação.
Halban, em 1901, a partir de seus experimentos castrando macacas, verificou que a
reimplantação das gônodas mesmo em local distante do sítio original, provocava a volta das
menstruações, o que levava a supor que uma substância produzida pelo ovário seria o
elemento de ligação entre a gônoda e o endométrio. Daí em diante, surgiram estudos
abordando a influência da hipófise e do hipotálamo sobre a reprodução.
É certo que todas as modificações ocorrem simultaneamente em todo o organismo porém,
com finalidades didáticas, dividimos o seminário em duas partes distintas e interligadas entre
si. Na primeira parte abordaremos o mecanismo neuroendócrino que regula e controla as
modificações cíclicas e na segunda parte abordaremos as modificações fisiológicas
propriamente ditas que ocorrem nos principais órgãos envolvidos.
O ginecologista precisa estar familiarizado com essas modificações, para orientar e entender
os desvios da normalidade dentro do ciclo e então tratá-los adequadamente quando
necessário.
NEUROENDOCRINOLOGIA DO CICLO MENSTRUAL
A neuroendocrinologia do ciclo menstrual é um capítulo complexo e fascinante dentro da
ginecologia.
Neuroendocrinologia é estudo da produção e liberação de hormônios por células nervosas -
neurônios, e a interação destes com vários órgãos e tecidos alvo, sendo a ovulação o resultado
final dessas interações hormonais, gonadais e extra-gonadais, que se iniciam na menarca e
continuam até a menopausa.
Para que ocorra essa interação é necessário haver a integridade anatômica e funcional do eixo
neuroendócrino constituído principalmente pelo hipotálamo, hipófise e ovário, e influenciado
pela córtex cerebral e o sistema límbico.
O cérebro é um importante elemento na regulação neuroendócrina, sendo os principais
elementos o hipotálamo, hipófise, glândula pineal e tanícitos.
A hipófise era considerada a glândula principal, nesse comando, estudos apontaram o
hipotálamo como a glândula principal, influenciado pelo sistema nervoso central e periférico.
Atualmente acredita-se que os eventos que regulam o ciclo menstrual são produzidos pelos
esteróides sexuais sintetizados pelo próprio folículo destinado a ovular naquele ciclo.
Então concluimos que a ovulação se dá devido a ação de retroalimentação (feedback) dos
esteróides sexuais sobre a hipófise anterior.
EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO
Considerações Anatomofuncionais
O hipotálamo representa uma parte do diencéfalo , na base do crânio, que forma o assoalho
do terceiro ventrículo e parte de suas paredes laterais. Dentro dele existem células
peptidérgicas que secretam os hormônios liberadores e inibidores. Resumidamente, ele é
formado por núcleos que possuem um arranjo simétrico só ocorrendo a perda da função
quando ambos são destruídos. Um núcleo é composto por vários conjuntos de corpos
neuronais, estes nada mais são que células neurais peptidérgicas que secretam os hormônios
liberadores e inibidores. Estas células compartilham simultaneamente características de
neurônios e de células glandulares endócrinas, respondendo a neurotransmissores de dentro
do cérebro, bem como a sinais veiculados na corrente sanguínea, processo conhecido como
neurosecreção.
Na neurosecreção, um neurohormônio ou neurotransmissor é sintetizado nos ribossomas no
citoplasma do neurônio, armazenado em glândulas do Aparelho de Golgi, e a seguir
transportado por fluxo axonal ativo até o terminal neuronal para ser secretado na luz de um
vaso sanguíneo ou através de uma sinapse.
Agentes neuroendócrinos, originados do hipotálamo estimulam hormônio do crescimento,
hormônio estimulador da tireóide (TSH), ACTH e gonadotrofinas, e representam os
neurohormônios individuais do hipotálamo.
Os de interesse dentro da ginecologia são:
- Hormônio liberador de Gonadotrofinas (GnRH);
- Hormônio inibidor de Prolactina.
O hipotálamo é a via final do sistema límbico. Este sistema é composto por um conjunto de
centros extra-hipotalâmicos, intimamente ligados ao hipotálamo, e tem por função receber e
registrar os estímulos captados pelo córtex cerebral e transmití-los ao eixo hipotálamo-
hipofisário. A maior ou menor instabilidade emocional de um indivíduo depende do sistema
límbico. Por essa razão, esse sistema pode interferir em alterações do ciclo menstrual, no
desencadeamento da ovulação, na gravidez e na capacidade de enfrentar períodos de crise
como a puberdade e a menopausa.
A Hipófise
Ou pituitária, corresponde a uma massa de tecido glandular de mais ou menos um (1,0) cm de
diâmetro localizada em depressão óssea chamada de sela túrcica, no osso esfenóide.
A hipófise pode ser dividida em três partes:
* hipófise anterior ou adenohipófise
* hipófise intermediária - sem interesse nos seres humanos
* hipófise posterior ou neurohipófise
A hipófise secreta seis hormônios, sendo três de interesse em nosso estudo, a saber: o
hormônio folículo estimulante (FSH); o hormônio luteinizante (LH) e a prolactina (PRL).
Portanto, ela secreta as gonadotrofinas (FSH e LH) em resposta aos pulsos de GnRH enviados
pelo hipotálamo, como também pelo feedback de alça longa, do estradiol ovariano.
A neurohipófise não é uma glândula secretora. Ela apenas armazena hormônios que são
produzidos pelo hipotálamo. Os hormônios produzidos são a ocitocina, produzida pelo núcleo
paraventricular e vasopressina ou hormônio anti-diurético, produzido pelo núcleo supra-
óptico. Eles ficam armazenados na neurohipófise.
Circulação Porta Hipotálamo-Hipofisária
Não existe uma comunicação direta entre o hipotálamo, que representa o cérebro (Sistema
Nervoso Central) e a hipófise anterior. Para ocorrer esta interação, o cérebro necessita
transportar suas mensagens. A nível de hipófise anterior existe uma fina rede de capilares
constituindo a circulação portal, localizada sobre a área da eminência média do hipotálamo.
A nível de hipotálamo não existe nenhum mecanismo. Assim, a hipófise anterior está sob o
domínio do hipotálamo por meio de neurohormônios liberados dentro dessa circulação porta,
desse modo, a hipófise libera seus hormônios na circulação sanguínea.
Este sistema é arterial, composto de vasos tipo sinusóide, que lhe conferem amplas
particularidades:
- São mais fenestrados favorecendo a troca de substâncias;
- Apresentam baixa pressão sanguínea que também favorece a troca e permite mudanças no
fluxo da circulação.
O fluxo sanguíneo nessa circulação porta é no sentido hipotálamo-hipófise, porém pode haver
um fluxo retrógrado nesse sistema, onde os hormônios hipofisários são enviados diretamente
ao hipotálamo, criando uma retroalimentação da hipófise sobre o hipotálamo.
A secção do pedículo da hipófise, que interrompe essa circulação portal, leva a uma
inatividade e atrofia das gônadas e redução nas atividades tireoidianas e adrenal. A secção do
pedículo e o transplante da hipófise causa liberação de prolactina, o que demonstra um
controle hipotalâmico negativo.
Os Tanícitos
O hipotálamo pode ainda exercer sua influência sobre a hipófise, através do líquido
céfaloraquidiano, e os tanícitos participariam desse processo.
Os tanícitos são células ependimárias especializadas que revestem o terceiro ventrículo, sobre
a eminência média. Essas células terminam no sistema porta, transportando substâncias do
líquido ventricular, principalmente produzidos pela glândula pineal, vasopressina e ocitocina.
Essas células alteram-se morfologicamente em resposta aos esteróides gonadais durante o
ciclo ovariano.
A vasopressina e a ocitocina são secretados dentro do líquido céfaloraquidiano e diretamente
no sistema porta. Por essa razão, a vasopressina e a ocitocina são capazes de atingir a hipófise
anterior e influenciar, no caso da vasopressina, a secreção de ACTH, e no caso da ocitocina, a
secreção de gonadotrofina.
A Glândula Pineal
É um órgão derivado do diencéfalo, se relacionando de maneira indireta com o terceiro
ventrículo.
A glândula recebe inervação simpática, o que possibilita a responder a estímulos de
neurohormônios. Existe também, rítmos circadianos.
Portanto, a pineal é um órgão formador de rítmos e parte de sua informação viria por
estímulos visuais dia/noite.
Estudos sugerem ser esta glândula uma ponte entre o meio ambiente e o eixo hipotálamo-
hipofisário. Ela produziria um neurohormônio a melatonina, que teria efeito supressor sobre
sobre a descarga pulsátil de GnRH.
Assim, a síntese de melatonina é controlada por estímulos da adenilciclase pela noradrenalina,
e esta é liberada pela estimulação simpática devido a ausência de luz.
Contudo, os mecanismos pineais não podem ser absolutamente essenciais para função
gonadal, visto que as mulheres cegas têm fertilidade normal.
Não se sabe ao certo se a pineal secreta principalmente no sangue ou no líquor. A partir do
líquor, a melatonina atingiria o hipotálamo mediado pelos tanícitos.
Secreção do Hormônio Liberador de Gonadotrofinas (GnRH) e sua Regulação
O GnRH é um neurohormônio, um decapeptídeo com estrutura semelhante em todos os
mamíferos, sintetizados pelas células do sistema nervoso central, transportado pelo axônio até
os vasos do sistema porta, atingindo finalmente a hipófise.
A rede própria de corpos celulares produtoras de GnRH está localizada dentro do hipotálamo
basal-medial, no interior do núcleo arqueado, e sua liberação ocorre devido a pulsos oriundos
do núcleo supraquiasmático. A secreção do GnRH à circulação porta é através do trajeto
axonal do trato túbero-infundibular. Lesões nesse núcleo arqueado podem conduzir a atrofia
gonadal e amenorréia.
A vida média do GnRH é de 2-4 minutos. O controle do ciclo reprodutivo depende da sua
liberação constante e pulsátil. Esta função depende de inter-relações complexas e
coordenadas entre esse hormônio liberador, outros neurohormônios, as gonadotrofinas e os
esteróides sexuais. A interação entre essas substâncias é governada por mecanismos de
retroalimentação (feedback) positiva ou negativa, em que se tem três tipos de alças:
Alça de feedback longa
Os efeitos de feedback são exercidos pelos hormônios gonadais circulantes, produzidos pelas
células alvo, atuando tanto no hipotálamo como na hipófise, ou seja, estrogênio e
progesterona atuando no hipotálamo e na hipófise.
Alça de feedback curta
Os efeitos de feedback são produzidos pelas gonadotrofinas sobre o hipotálamo, ou seja, FSH e
LH atuando no hipotálamo.
Alça de feedback ultra-curta
A inibição do GnRH ocorre a nível de sua própria síntese.
O início deste padrão pulsátil de secreção de gonadotrofinas ocorre antes da puberdade, com
aumentos noturnos no LH. Após a puberdade esse padrão pulsátil é mantido durante 24 horas
porém divergindo em amplitude e frequência, ou seja, na puberdade, a atividade do núcleo
arqueado começa com uma baixa frequência de liberação de GnRH e prossegue pela passagem
de inatividade total à ativação noturna e ao padrão adulto completo. As progressivas
alterações no FSH e LH refletem esta ativação da secreção pulsátil de GnRH.
A regulação da síntese e secreção de gonadotrofinas, por efeitos interagentes dos esteróides
gonadais e GnRH a nível hipotalâmico, é essencial para regulação do ciclo reprodutivo
feminino. Havendo uma adequada estimulação pulsátil com uma frequência ótima de GnRH,
haverá níveis plasmáticos de FSH e LH apropriados, e as gonadotrofinas circulantes declinam
quando a frequência dos pulsos de GnRH é muito baixa, e também quando a estimulação do
GnRH é muito frequente ou contínua. A dessensibilização pelo tratamento contínuo com
análogos superagonistas de GnRH tem sido de grande valor na supressão da secreção de
gonadotrofinas como método contraceptivo, como no tratamento da puberdade precoce,
câncer de mama e da prostata, miomatose uterina e endometriose.
Substâncias que Interferem na Secreção do GnRH - Controle dos Pulsos
O ciclo menstrual normal necessita de pulsos de liberação de GnRH dentro de uma faixa crítica
de amplitude e frequência. Esta liberação pulsátil é mediada por um mecanismo
catecolaminérgico e pode ser modificado por esteróides gonadais e pelas endorfinas.
A medida dos pulsos de LH é utilizada como um indicador de secreção da secreção pulsátil de
GnRH (a meia vida longa do FSH impede o seu uso com essa finalidade).
- Trato de dopamina
Os corpos celulares para produção de dopamina podem ser encontrados nos núcleos
arqueados e periventriculares. O trato túberoinfundibular da dopamina origina-se dentro do
hipotálamo basal-medial e projeta-se à eminência média. Ele comporta-se como um
neurohormônio e é secretado diretamente no sistema porta, agindo como um inibidor
hipotalâmico da secreção de prolactina e suprimindo diretamente a atividade do GnRH.
A infusão direta de dopamina em homens e mulheres está associado com a supressão de
prolactina e GnRH (gonadotrofinas).
Constitui um inibidor hipotalâmico da prolactina. Desse modo, a dopamina pode suprimir
diretamente a atividade do GnRH do núcleo arqueado, e também ser transportado através do
sistema porta a fim de suprimir direto e especificamente a secreção hipofisária de prolactina.
- Trato de Noradrenalina
A maioria dos corpos celulares que secretam noradrenalina estão localizados no mesencéfalo e
tronco cerebral inferior. Estas células secretam também serotonina.
O conceito atual é de que as catecolaminas biogênicas regulam a liberação pulsátil de GnRH. A
noradrenalina exerceria efeitos estimuladores sobre o GnRH, enquanto que a dopamina e a
serotonina efeitos inibidores. O seu modo de ação seria em mudar a frequência e amplitude da
descarga de GnRH.
A pseudociese, com alta secreção de LH e prolactina, pode ser explicada por uma falta de
atividade de dopamina no hipotálamo, e assim a função lútea e a galactorréia são mantidas. A
amenorréia de base central pode ser devida a uma diminuição nos pulsos de GnRH abaixo da
frequência crítica, causada talvez, por um excesso de dopamina no hipotálamo. O uso da
maconha associa-se com gonadotrofinas e função reprodutora diminuídas devido a uma
diminuição na liberação pulsátil de GnRH no hipotálamo.
- Os peptídeos opiáceos endógenos
No hipotálamo o produto principal é a beta-endorfina que é produzida na região do núcleo
arqueado e do núcleo ventromedial. Portanto, o sistema hipofisário constitui um sistema para
secreção no interior da circulação, enquanto que o sistema hipotalâmico possibilita a
destribuição através de axônios para regiões do cérebro e hipófise. A beta-endorfina é
secretada ativamente na circulação portal hipofisária e é considerada aproximadamente como
um neurotransmissor, um neurohormônio e um neuromodulador. Influencia uma série de
funções hipotalâmicas, inclusive a regulação da reprodução, temperatura, função
cardiovascular e respiratória, e também funções extrahipotalâmicas, como a percepção da dor
e humor.
Existem três classes de opiáceos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas.
Os receptores opiáceos são encontrados nas terminações nervosas dos neurônios sensitivos,
no sistema límbico (sítio das emoções eufóricas), em centros do tronco cerebral para reflexos
como respiração, e amplamente distribuídos pelo cérebro e medula espinhal.
- Peptídeos opiáceos e função menstrual
O tônus opiáceo é uma parte importante da função do caráter cíclico menstrual.
O estradiol sozinho aumenta os níveis de endorfinas, portanto, aumentam durante o ciclo
menstrual, com diminuição durante a menstruação e picos durante a fase lútea. Para ocorrer
ciclos normais é necessário períodos sequenciais de atividade opiácea hipotalâmica alta. (fase
lútea) e baixa (menstruação).
Uma redução de pulsos de LH está relacionada a um aumento na liberação de endorfinas.
Os opiáceos endógenos inibem a secreção de gonadotrofinas através da inibição da liberação
hipotalâmica de GnRH. Os esteróides gonadais modificam a atividade opiácea endógena, já o
feedback negativo dos esteróides sobre as gonadotrofinas parece ser mediado pelos opiáceos
endógenos. Há uma ausência do efeito opiáceo nos níveis de gonadotrofinas nas mulheres
menopausadas e nas ooforectomizadas, pois nessas pacientes existem níveis elevados de
gonadotrofinas.
Os principais opiáceos endógenos que afetam a liberação de GnRH são a beta-endorfina e a
dinorfina, e é provável que o maior efeito seja sobre a modulação da via da catecolamina, mas
principalmente da via da noradrenalina. A ação não envolve os receptores dopamínicos,
colinérgicos ou alfa-adrenérgicos. Por outro lado, a endorfina pode afetar a liberação do GnRH
diretamente, sem envolver qualquer neuroamina intermediária.
A administração de morfina, análogos de encefalina e beta-endorfina causa liberação de
prolactina, devido seu efeito antidopaminéico. Contudo, a supressão da secreção do GnRH
associada a hiperprolactinemia parece ser mediada pelos opiáceos endógenos.
- Catecolestrogênios
A forma como o hipotálamo percebe os estrogênios é através dos catecolestrogênios. Eles
possuem duas faces, um lado catecol e um lado estrógeno, podendo interagir tanto com
sistemas mediados pelas catecolaminas quanto por estrogênios. A enzima que converte
estrogênios em catecolestrogênios é abundante no hipotálamo, daí sua concentração ser
maior do que a do próprio estrogênio no hipotálamo e na hipófise. A finalidade destas
substâncias é atuar na biossíntese das catecolaminas modulando a estimulação adrenérgica do
núcleo arqueado.
Os pulsos de GnRH parecem estar diretamente sob a influência de um duplo sistema
catecolaminérgico facilitador pela noradrenalina e inibidor pela dopamina.
Por sua vez, o sistema das catecolaminas pode ser influenciado pela atividade opiácea
endógena. Os efeitos por feedback dos esteróides podem ser mediados através deste sistema
por intermédio de mensageiros catecolesteróides.
CONTROLE INTEGRADO DO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPÓFISE-OVARIANO
O padrão de secreção de gonadotrofinas observado durante o ciclo menstrual constitui o
resultado da perfeita interação entre esses hormônios, que são mediados por um mecanismo
de feedback positivo ou negativo, dos esteróides sexuais produzidos no interior do próprio
folículo destinado a ovular naquele ciclo. As gonadotrofinas são secretadas de forma pulsátil
com uma frequência e magnitude que variam com a fase do ciclo: pulsos de alta frequência e
baixa amplitude na fase folicular e baixa frequência e alta amplitude na fase lútea.
O GnRh exerce apenas ações positivas sobre a hipófise anterior:
a - Síntese e armazenamento das gonadatrofinas
b - Ativação, movimento de gonadotrofinas a partir do fundo de reserva para um fundo pronto
para a secreção direta.
c - Liberação imediata.
Estrógeno e Progesterona
Exerce efeito por feedback de alça longa sobre o hipotálamo, como também na hipófise
anterior, influenciando os pulsos de liberação de FSH e LH. Quando os níveis de estradiol estão
baixos ocorre um feedback positivo sobre a hipófise anterior para liberar FSH que atuará no
ovário provocando maturação folicular, através do desenvolvimento das células da granulosa,
aumento do número de células da granulosa no folículo ovariano dominante, aumento do
número de receptores de FSH nestas células como também as induz a adquirir a enzima
aromatase, que converte os andrógenos produzidos pelas células da teca, em estradiol. O
estradiol, por sua vez, também provoca aumento das células da granulosa e receptores de FSH.
O FSH convoca determinado número de folículos primordiais, e no geral apenas um se
desenvolve. O folículo dominante manifesta-se por volta do quinto ou sétimo dia do ciclo. Os
folículos que não alcançam a dominância entram em atresia na fase pré-ovulatória. O FSH
produz ainda importantes alterações intrafoliculares necessárias a expulsão física do óvulo.
A medida que o folículo cresce, os níveis de estradiol aumentam e provocam retroalimentação
negativa em relação ao FSH e positiva para o LH. O declínio da concentração do FSH induzido
pelo aumento de estradiol não afeta a maturação do folículo dominante, porque o número de
FSH no folículo está bastante aumentado e é capaz de sustentar o seu crescimento na
presença de níveis baixos de FSH.
O pico do LH no meio do ciclo é estimulado pelo feedback positivo do estradiol sobre a hipófise
anterior. Quando os níveis de estradiol estão baixos, eles fazem um feedback negativo sobre a
hipófise anterior, onde não há estímulo para a liberação de LH. Quando os níveis de estradiol
atingem um limiar crítico, e esse nível é mantido por um período de pelo menos 50 horas
(aproximadamente 200 pg/ml), a ação inibitória sobre a secreção de LH muda para uma ação
estimulante, desta forma, provoca via hipotalámo-hipófise, a descarga de LH.
Ocorrida a ovulação, o corpo lúteo produz estrógeno e progesterona. Para a formação de um
corpo lúteo normal é necessário a indução de um número adequado de receptores de LH nas
células da granulosa, uma ação específica do FSH.
O pico do FSH no meio do ciclo , portanto, desempenha papel importante para assegurar uma
resposta de LH adequada a um corpo lúteo normal. A emergente secreção de progesterona
imediatamente a ovulação constitui a chave.
A progesterona, secretada em baixos níveis pelo folículo pré-ovulatório e na presença de
estrógeno, aumenta a secreção hipofisária de LH e suscita o pico de FSH em resposta ao GnRH.
A função do pico do FSH é aumentar o número de receptores ao LH na camada granulosa, a
fim de assegurar um corpo lúteo normal. A medida que os níveis cada vez maiores de LH
produzem alterações morfológicas da luteinização no folículo em ovulação, a camada
granulosa começa a secretar progesterona diretamente na corrente sanguínea.
Após a ovulação, a luteinização rápida e completa é acompanhada por acentuado aumento nas
concentrações de progesterona, que na presença de estrógeno, exercem uma profunda ação
de feedback negativo para suprimir a secreção de gonadotrofinas.
REGULAÇÃO DO CICLO MENSTRUAL
Existem relações dinâmicas entre os hormônios hipofisários e gonodais que possibilitam a
natureza cíclica dos processos.
O ciclo menstrual pode ser dividido em 3 fases: fase folicular, ovulação, fase lútea.
Examinaremos cada uma dessas fases, concentrando-nos nas alterações nos homônios
ovarianos e hipofisários, naquilo que governa o padrão das alterações hormonais, e nos efeitos
destes hormônios sobre o ovário, hipófise e hipotálamo na regulação do ciclo menstrual.
Fase Folicular
Durante a fase folicular, ocorre uma seqüência ordenada de eventos que assegura que o nº
apropriado de folículos esteja pronto para a ovulação.
No ovário humano o resultado final deste desenvolvimento folicular conciste (geralmente) em
um folículo maduro sobrevivente.
Este processo, que ocorre ao longo do espaço de 10-14 dias, apresenta uma série de ações
seqüênciais de hormônios sobre o folículo, conduzindo o folículo destinado a ovular através de
um período de crescimento inicial, a partir de um folículo primordial, através dos estágios de
folículo pré-antral, antral e pré-ovulatório.
Folículo Primordial
O folículo primordial conciste em um oócito, parado na fase diplótena da prófase meiótica,
circundado por uma única camada de células da granulosa.
O 1º sinal visível de que um folículo foi recrutado é quando a forma das células se torna
cubóide ao invés de escamosa. Ao mesmo tempo, em resposta ao hormônio folículo
estimulante (FSH), desenvolvem-se pequenas junções entre as células da granulosa e o oócito.
As junções servem como uma via de intrecâmbio metabólico e nutricional entre as células da
granulosa e o oócito.
A iniciação do crescimento folicular parace ser independente do estímulo por gonadotropina.
Na vasta maioria das vezes, este crescimento é limitado e rapidamente seguido pela atresia.
O padrão geral é interrompido ao começo do ciclo menstrual, quando um grupo de folículos
responde a uma alteração hormonal e é empelido ao crescimento adicional. O mais
importante evento neste momento é uma elevação no FSH. O declíneo na esteroidogênese da
fase lútea possibilita a elevação no FSH que promove o crescimento folicular e salva um grupo
de folículos da atresia.
Folículo Pré-Antral
Uma vez iniciado o crescimento, o folículo progride para o estágio pré-antral à medida que o
oócito aumenta de tamanho e é circundado por uma membrana, a zona pelúcida. As células da
granulosa sofrem uma proliferação em múltiplas camadas enquanto a camada tecal começa a
se organizar a partir do estroma circundante. Este crescimento é dependente das
gonadotropinas e é correlacionado com a produção cada vez maior de estrógenos. As células
da granulosa do folículo pré-antral possuem a capacidade de sintetizar todas as três classes de
esteróides, entretanto, são produzidos significativamente mais estrógenos do que andrógenos
ou progestinas.
Um sistema enzimático de aromatase atua para converter andrógenos em estrógenos e parece
constituir um fator limitador da produção ovariana de estrógenos. A aromatização é induzida
ou ativada através da ação do FSH.
Receptores específicos para FSH estão presentes sobre as células da granulosa pré-antral e, na
presença de FSH, o folículo pré-antral é capaz de aromatizar quantidades limitadas de
andrógenos e gerar o seu próprio microambiente estrogênico. A produção de estrogênios é,
portanto, também limitada pelo conteúdo de receptores a FSH.
A administração de FSH elevará a concentração do seu próprio receptor sobre as células da
granulosa, tanto in vivo quanto in vitro. Os receptores de FSH aparecem na membrana
plasmática das células da granulosa logo após o crescimento inicial do folículo, e rapidamente
chegam a uma concentração de cerca de 1500 receptores por células da granulosa.
O FSH se combina com o estrogênio para exercer uma ação mitogênica sinérgica sobre as
células da granulosa para estimular sua proliferação. Conjuntamente, FSH e estrógeno
promovem um rápido acúmulo de receptores a FSH, refletindo amplamente o aumento no
número de células da granulosa. A aparição precoce de estrógeno dentro do folículo permite
que esse responda a concentrações relativamente baixas de FSH, uma função autócrina do
estrogênio dentro do folículo.
A medida que o crescimento continua, as células da granulosa se deferenciam em vários
subgrupos de diferentes populações celulares. Isso parece ser determinado pela posição das
células em relação ao oócito.
Existe um sistema de comunicação dentro dos folículos. Nem todas as células contém
receptores para as gonodotropinas. As células que os possuem transmitem um sinal
(provavelmente através das junções celulares) que causa ativação da cinase protéica em
células que não os contém. Portanto, a ação iniciada por hormônio pode ser transmitida
através do folículo, a despeito do fato de que apenas uma subpopulação celular possui a
propriedade de se ligar ao hormônio.
O papel dos andrógenos no desenvolvimento folicular inicial é complexo. Receptores a
andrógenos específicos foram identificados nas células da granulosa. Servindo não apenas
como substrato para a aromatização induzida por FSH, os andrógenos, em baixas
concentrações, podem aumentar a atividade de aromatase. Quando postas em um meio rico
em andrógenos in vitro, as células da granulosa pré-antral favorecem a conversão da
androstenodiona em andrógenos mais potentes, em vez de a estrógenos. Estes andrógenos
em altas doses não podem ser convertidos em estrógenos e, de fato, podem inibir a atividade
de aromatase. Eles também inibem a indução da formação de receptores induzida pelo LH,
outro passo essencial no desenvolvimento folicular.
O destino do folículo pré-antral está em delicado equilíbrio. Em baixas concentrações, os
andrógenos aumentam sua própria aromatização e contribuem para a produção de
estrógenos. Em concentrações mais altas, a limitada capacidade de aromatização é superada e
o folículo se torna androgênico e, afinal, atrésico. Os folículos que se originam tardiamente na
fase lútea ou cedo em um ciclo subseqüente seriam favorecidos por um ambiente no qual a
aromatização na célula da granulosa pudesse prevalecer.
O sucesso de um folículo depende de sua capacidade de converter um microambiente
androgênico em um microambiente estrogênico.
Folículo Antral
Sob a influência sinérgica do estrógeno e FSH há um aumento na produção de líquido folicular,
que se acumula nos espaços intercelulares da granulosa, afinal coalescendo para formar uma
cavidade, à medida que o folículo faz sua transição gradual para o estágio antral. O acúmulo de
líquido folicular proporciona um meio pelo qual o oócito e as células da granulosa circundantes
podem ser nutridas em um ambiente específico para cada folículo.
Na presença de FSH, o estrógeno se torna a substância dominante no líquido folicular.
Inversamente , na ausência de FSH predominam os andrógenos. O LH não está normalmente
presente no líquido folicular até o meio do ciclo. Se o LH estiver prematuramente elevedo no
plasma e líquido antral, a atividade mitótica na granulosa diminui, seguem-se alterações
degenerativas, e as concentrações de andrógenos intrafoliculares se elevam. Os folículos
antrais com as maiores taxas de proliferação da granulosa contêm as mais altas concentrações
de estrógenos, as mais baixas proporções andrógenos/estrógenos, e são os mais propensos a
abrigar um oócito sadio. Um meio androgênico antagoniza a proliferação da granulosa
induzida pelos estrógenos e, se sustentada, promove a alteração degenerativa no oócito.
Embora cada um dos compartimentos (teca e granulosa) retenha a capacidade de produzir
progestinas, andrógenos e estrógenos, a atividade de aromatase da granulosa excede
muitíssimo aquela observada na teca. No folículo antral, receptores a LH estão presentes
somente nas células tecais, e receptores a FSH apenas nas células da granulosa. As células
tecais intersticiais, localizadas na teca interna, têm cerca de 20.000 receptores a LH nas suas
membranas celulares. Em resposta ao LH, o tecido tecal é estimulado a produzir andrógenos,
os quais a seguir podem ser convertidos, através da aromatização FSH-induzida em estrógenos
nas células da granulosa.
A interação entre os compartimentos da granulosa e tecal, resultando em produção acelerada
de estrógenos, não está completamente funcionante até mais tarde no desenvolvimento
antral. Em contraposicão, as células da granulosa isoladas de grandes folículos antrais
metabolizam pronta e preferencialmente os andrógenos a estrógenos. A conversão de um
microambiente androgênico em um microambiente estrogênico (conversão essencial para o
crescimento e desenvolvimento adicionais) é dependente de uma crescente sensibilidade ao
FSH, suscitada pela ação combinada do FSH e estrógenos.
Seleção do Folículo Dominante
A conversão bem sucedida a um folículo dominante estrogênico marca a "seleção" de um
folículo destinado a ovular.
Este processo de seleção constitui em um grau significativo o resultado de duas ações
estrogênicas:
1. Uma interação local entre estrógenos e FSH dentro do folículo e;
2.
3. O efeito dos estrógenos sobre a secreção hipofisária de FSH.
Conquanto o estrógeno exerça uma influência positiva sobre a ação do FSH no interior do
folículo em maturação, sua relação de feedback negativo com o FSH ao nível hipotalâmico-
hipofisário serve para retirar a sustentação por gonadotropina dos outros folículos. A queda no
FSH conduz a um declínio na atividade de aromatase FSH-dependente, limitando a produção
de estrógenos nos folículos menos maturos. Ainda que um folículo menor tenha sucesso em
alcançar um ambiente estrogênico, o suporte decrescente de FSH em diminuição
interromperia a proliferação e função da granulosa, promoveria uma conversão a um
microambiente androgênico, e desse modo induziria modificação atrésica irreversível. Na
verdade, o primeiro evento no processo de atresia é uma redução nos receptores a FSH na
camada granulosa.
O feedback negativo do estrógeno sobre o FSH serve para inibir o desenvolvimento de todos
menos o do folículo dominante porém, o folículo selecionado permanece dependente do FSH
e deve completar seu desenvolvimento pré-ovulatório frente a níveis plasmáticos declinantes
de FSH. O folículo dominante, portanto, precisa escapar às conseqüências da supressão do FSH
induzada por sua própria produção acelerada de estrógenos. O folículo dominante possui uma
vantagem importante, um maior conteúdo de receptores a FSH adquiridos em virtude de uma
velocidade de proliferação da granulosa que ultrapassa a dos outros folículos, e uma
potencialização da ação do FSH por causa da alta concentração de estrógeno intrafolicular.
Como resultado, o estímulo para aromatização, o FSH, consegue ser mantido enquanto ao
mesmo tempo está sendo retirado dos folículos menos desenvolvidos. Uma onda de atresia
entre os folículos menores é por essa razão observada paralelamente à elevação do estrógeno.
A fim de responder ao pico ovulatório e se tornar um corpo lúteo bem sucedido, as células da
granulosa devem adquirir receptores a LH. O FSH induz o desenvolvimento de receptores de
LH sobre as células da granulosa dos grandes folículos antrais.
Além disso, o acúmulo de uma massa maior de células da granulosa é acompanhado pelo
desenvolvimento avançado da vascularização tecal. Pelo dia 9, a vascularização da camada
tecal no folículo dominante é o dobro da dos outros folículos antrais. Isso pode possibilitar um
fornecimento preferencial de gonadotropinas ao folículo. Estes eventos possibilitam ao folículo
dominante reter a responsividade ao FSH e permitem a continuação do desenvolvimento e
função apesar dos níveis declinantes de gonadotropinas.
O LH pode induzir a formação de seu próprio receptor em células já preparadas pelo FSH, mas
o mecanismo inicial requer estímulo com FSH e potencialização estrogênica. A inibição da
síntese de estrogênio impede o aumento de receptores a LH estimulado pelo FSH. Embora a
prolactina esteja sempre presente no líquido folicular, não há nenhuma evidência a sugerir
que a prolactina seja importante durante os ciclos ovulatórios normais nos primatas.
Fatores de Crescimento
São polipeptídeos que modulam a proliferação e diferenciação celular, operando através da
ligação a receptores específicos da membrana celular. Eles não são substâncias endócrinas
clássicas, eles agem localmente de forma autócrina e parácrina.
Fator de Crescimento da Epiderme
É mitogênico. As células da granulosa respondem a esse fator de várias maneiras relacionadas
com o estímulo gonadotrópico.
Fator de Crescimento de Transformação (TGFa e TGFb )
Pensa-se que esses fatores sejam reguladores do crescimento autócrinos. A proteína do
líquido folicular, a inibina, deriva da mesma família genética.
O TGFb aumenta a indução de receptores ao LH pelo FSH, uma ação oposta a do fator de
crescimento da epiderme.
Somatomedina - C
As somatomedinas são peptídeos derivados do plasma que apresentam semelhanças
estruturais e funcionais com a insulina, e mediam a ação do hormônio do crescimento.
Acredita-se que as células da granulosa produzam somatomedina C (IGF-I) sob regulação do
FSH, hormônio do crescimento e estrógenos. Esse fator aumenta o estímulo da
esteroidogênese e dos receptores a LH, bem como a proliferação de células da granulosa,
todos os eventos estimulados pelo FSH.
Fator de Crescimento do Fibroblasto
É mitogênico para vários tipos de células.
Fator de Crescimento Derivado das Plaquetas
Esse fator modifica as vias do AMPc que respondem ao FSH, especialmente as envolvidas com
diferenciação das células da granulosa. Tanto o fator de crescimento derivado das plaquetas
como o da epiderme podem modificar a produção de prostaglandina no folículo.

Fatores de Crescimento Angiogênicos


A vascularização do folículo é influenciada por peptídeos secretados no líquido folicular.
O Sistema de Feedback
Por intermédio de sua própria produção de estrogênio e peptídeos, o folículo dominante
assume o controle do seu próprio destino. Ao alterar a secreção de gonadotropinas através de
mecanismos de feedback, ele otimiza seu próprio ambiente em detrimento dos folículos
menores.
Substâncias do Líquido Folicular
Este líquido é uma verdadeira "sopa" de proteínas. Ele se compõe de exsudatos plasmáticos e
secreção a partir das células foliculares. Encontra-se nele uma série de hormônios, enzimas e
peptídeos que desempenham um papel importante no crescimento e desenvolvimento do
folículo, ovulação e modulação da resposta hormonal.
Folículo Pré-Ovulatório
As células da granulosa no folículo pré-ovulatóro aumentam e adquirem inclusões de lipídios
enquanto a teca se torna vacuolada e ricamente vascular, dando ao folículo pré-ovulatório um
aspecto hiperêmico.
Aproximadando-se da maturidade, o folículo pré-ovulatório produz quantidades cada vez
maiores de estrógenos. Durante a fase folicular tardia, os estrógenos sobem primeiro
lentamente e a seguir rapidamente, atingindo um máximo aproximadamente 24-36 horas
antes da ovulação. Ao fornecer o estímulo ovulatório para o folículo selecionado, o surto de LH
pode servir para selar os destinos dos folículos restantes, com seu mais baixo conteúdo de
estrógenos e FSH, aumentando ainda mais a dominância androgênica.
Atuando através dos seus próprios receptores, o LH promove a luteinização da granulosa no
folículo dominante, resultando na produção de progesterona. A progesterona afeta a resposta
de feedback positivo aos estrógenos simultaneamente de maioria dependente do tempo e da
dose. Além de sua ação facilitadora sobre o LH a progesterona no meio do ciclo é
significativamente responsável pelo pico de FSH.
Quando os folículos menores deixam de atingir a maturidade completa e sofrem atresia, as
células tecais retornam à sua origem como componentes do tecido estromal, retendo,
entretanto, a capacidade de responder ao LH com produção de esteróides. Como os produtos
do tecido tecal são andrógenos, o aumento, no tecido estromal na fase folicular tardia,
associa-se com uma elevação nas concentrações de andrógenos no plasma periférico no meio
do ciclo, ou seja, um aumento de 15% na androstenodiona e um aumento de 20% na
testosterona.
A produção de andrógenos neste estágio do ciclo pode servir a duas finalidades:
1. um papel local dentro do ovário, para aumentar o processo de atresia, e
2. um efeito sistêmico para estimular o libido
Os andrógenos intra-ovarianos aceleram a morte das células da granulosa e a atresia folicular.
Ovulação
O folículo pré-ovulatório através da elaboração de estradiol fornece seu próprio estímulo
ovulatório. Uma estimativa razoável e acurada coloca a ovulação aproximada em 10-12 horas
após o pico de LH e 24-36 horas após concentrações máximas de estradiol serem atingidas. O
início do pico de LH parece constituir o indicador mais confiável da eminente ovulação,
ocorrendo 34-36 horas antes da ruptura do folículo. O pico de LH inicia a retomada da meiose
no oócito, a luteinização das células da granulosa, e a síntese de prostaglandinas essenciais
para a ruptura do folículo.
A atividade do AMPc induzida pelo LH supera a ação inibidora local do inibidor da maturação
do oócito (OMI) e do inibidor da luteinização (LI). O OMI se origina das células da granulosa e
sua atividade depende de um cúmulus ooforus intacto.
Com o pico de LH, as concentrações de progesterona no folículo continuam a elever-se até o
tempo da ovulação. A elevação progressiva da progesterona pode atuar para terminar o pico
de LH, pelo efeito de feedback negativo que é exercido em concentrações mais altas. Além de
seus efeitos centrais, a progesterona pode aumentar a distensibilidade da parede do folículo.
Uma modificação nas propriedades elásticas da parede folicular parece necessária para
explicar o aumento rápido no volume de líquido folicular que ocorre imediatamente antes da
ovulação, desacompanhado por qualquer alteração importante na pressão intrafolicular. A
liberação do óvulo associa-se com alterações degenerativas do colágeno na parede folicular,
de tal modo que antes da ovulação a parede folicular se torna delgada e esticada. O LH e/ou
progesterona aumentam a atividade de enzimas proteolíticas, resultando na digestão da
parede folicular e aumentando sua distensibilidade. Enzimas proteolíticas, tais como
colagenase e plasmina, estão presentes no líquido folicular e são capazes de aumentar a
distensibilidade da parede do folículo in vitro. O pico de gonadotropinas também libera
histamina, e esta isolada pode induzir a ovulação em alguns modelos experimentais.
As enzimas proteolíticas são ativadas em uma seqüência ordenada. As células da teca e da
granulosa produzem ativador do plasminogênio em resposta ao pico de gonadotropinas. O
ativador do plasminogênio aumentado leva a maiores concentrações intrafoliculares de
plasmina. A plasmina (e outras proteases) provocam atividade da colagenase, que resulta na
degradação do tecido conectivo na parede do folículo.
As prostaglandinas das séries E e F aumentam acentuadamente no líquido folicular pré-
ovulatório, atingindo um pico de concentração na ovulação. O mecanismo pelo qual as
prostaglandinas induzem a ruptura do folículo é desconhecido. Elas podem atuar para liberar
enzimas lisossômicas que digerem a parede folicular. Células musculares lisas foram
identificadas no ovário, e as prostaglandinas podem servir para contrair este tecido, desse
modo, auxiliando a expulsão da massa oócito-celular do cúmulus.
Os níveis de estradiol caem à medida que o LH atinge seu máximo. O tecido tecal derivado de
folículos antrais sadios exibe acentuada supressão da esteroidogênese quando exposto a altas
concentrações de LH, enquanto que a exposição ao longo de uma faixa baixa estimula a
produção de esteróides.
O pico de FSH, dependente total ou parcialmente da elevação pré-ovulatória da progesterona,
pode ter várias funções. É necessário para a conversão do plasminogênio na enzima
proteolítica ativa, a plasmina, envolvida na ruptura da parede do folículo. Sua produção é mais
sensível ao FSH do que ao LH. A expansão do cúmulus possibilita à massa oócito-celular do
cúmulus se tornar livremente flutuante no líquido antral antes da ruptura do folículo. O
processo envolve a deposição de uma matriz de ácido hialurônico, cuja síntese é estimulada
pelo FSH
Fase Lútea
Após a ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células da granulosa aumentam de
tamanho, e assumem um aspecto vacuolado característico, associado com o acúmulo de um
pigmento amarelo, a luteína, que é o corpo lúteo.
As evidências experimentais sustentam a afirmação de que o acúmulo de receptores a LH
durante a fase folicular pré-determina a extensão da luteinização e a subseqüente capacidade
funcional do corpo lúteo. A conversão bem sucedida da granulosa avascular da fase folicular
no tecido lúteo vascularizado também tem importância. Como a produção de progesterona é
dependente do transporte de colesterol pela lipoproteína de baixa densidade (LDL), a
vascularização da camada granulosa é essencial para possibilitar o LDL-colesterol atingir as
células lúteas. Uma das importantes funções do LH é regular a ligação ao receptor,
internalização e processamento pós-receptor do LDL.
As concentrações de progesterona normalmente elevam-se agudamente após a ovulação,
atingindo um pico aproximadamente de 8 dias depois do pico de LH. A progesterona atua ao
mesmo tempo local e centralmente para suprimir novo crescimento folicular.
Como a progesterona antagoniza a ação do estrógeno (através da depleção dos receptores
estrogênicos), não é surpreendente que os mecanismos foliculares estrógeno-dependentes
possam ser inibidos. O início de um novo crescimento folicular durante a fase lútea é ainda
mais inibido pelos baixos níveis de gonadotropinas devido às ações de feedback negativo em
ambos, estrógenos e progesterona. Os níveis de inibina aumentam na fase lútea, originados
presumivelmente nas células da granulosa luteinizadas, e contribuem para que se chegue a um
nadir na secreção de FSH durante a fase lútea.
A secreção de progesterona durante a fase lútea é episódica, e as mudanças se correlacionam
bem com os pulsos de LH. Por causa dessa secreção episódica, níveis de progesterona
relativamente baixos na fase lútea média, que para muitos indicam fase lútea inadequada,
podem ser encontrados em fases lúteas totalmente normais.
No ciclo normal o período de tempo a partir do pico de LH no meio do ciclo até a menstruação
está constantemente próximo de 14 dias. Na prática, fases lúteas com duraçào entre 12 e 17
dias podem ser consideradas normais. Isso significa que algumas fases lúteas com duração de
11 dias serão normais. A incidência de fases lúteas curtas é de 5 a 6 %.
O corpo lúteo declina rapidamente 9-11 dias após a ovulaçào, e o mecanismo da degeneração
permanece desconhecido.
Há uma considerável evidência a sustentar um papel para o estrógeno no declínio do corpo
lúteo. A elevação prematura dos níveis de estradiol na circulação no começo da fase lútea
resulta em uma queda pronta nas concentrações de progesterona.
Há outro papel possível para o estrógeno produzido pelo corpo lúteo. Em vista da conhecida
necessidade de estrógeno para a síntese de receptores à progesterona, o estrógeno da fase
lútea pode ser necessário para possibilitar as alterações da progesterona induzidas no
endométrio após ovulação.
O conteúdo inadequado de receptores à pregesterona devido a preparação estrogênica
inadequada do endométrio constitui outro mecanismo possível para infertilidade ou aborto-
precoce, outra forma de deficiência da fase lútea.
A degeneração do corpo lúteo é inevitável, a menos que ocorra gravidez. Com a gravidez, a
sobrevivência do corpo lúteo é prolongada pela emergência de um novo estímulo de
intensidade rapidamente crescente, o hormônio gonadotrófico coriônico. Após a degeneração
do corpo lúteo, ocorre o processo de cicatrização levando a formação do corpo albicans.
ENDOMÉTRIO
O conhecimento das estruturas básicas que compõem o endométrio é fundamental na
compreensão da fisiologia menstrual.
O endométrio é uma membrana que reveste a cavidade uterina e deriva do epitélio celômico
dos canais de Müller e do mesênquima adjacente que dará origem ao estroma. Sua estrutura
varia conforme a idade e a fase do ciclo menstrual.
Histologicamente distingüimos três camadas no endométrio:
-- Profunda ou basal ® Não respondem funcionalmente aos hormônios ovarianos, abrange os
fundos de saco glandulares.
-- Camada média ou esponjosa ® Ocupa a maior parte da espessura do endométrio e reage
intensamente aos estímulos hormonais.
-- Camada superficial ou compacta ® Inclui a região do colo das glândulas bem como o epitélio
superficial. Durante a fase lútea, as convoluções glandulares nesta camada são menos
proeminentes do que na camada esponjosa. O epitélio superficial não mostra as mesmas
variações cíclicas do epitélio glandular.
As alterações cíclicas, induzidas pelos hormônios ovarianos, só se manifestam na camada
esponjosa e compacta. Durante o processo da descamação menstrual, a compacta e grande
parte da esponjosa são eliminadas e, por isso, estas duas camadas são também chamadas
camada funcional. A camada basal não é eliminada garantindo assim, a renovação do
endométrio para o próximo ciclo.
A irrigação do endométrio se faz por um sistema vascular característico que é exclusivo deste
órgão e fundamental no mecanismo da menstruação. Partindo transversalmente as artérias
uterinas que sobem lateralmente o corpo uterino, as artérias arqueadas seguem um trajeto
circular e se anastomosam com as artérias homólogas que partem da uterina contralateral. As
artérias arqueadas emitem as artérias radiais que atravessam radialmente o miométrio em
direção à camada basal do endométrio. Na transição entre o miométrio e a camada basal elas
se bifurcam, dando dois (2) tipos distintos de vasos:
a) As artérias retas ou basais que se ramificam nutrindo exclusivamente a camada basal.
Estas arteríolas não sofrem alterações hormonais, mantendo, portanto, uma circulação
constante.
b) As artérias espiraladas, são fundamentais no mecanismo da menstruação. Elas atravessam o
endométrio e atingem a zona compacta. À medida que o endométrio avança na fase secretora,
sob a ação da progesterona, as artérias espiraladas aumentam grandemente o seu
comprimento, o que não é acompanhado pelo crescimento do estroma.
No endométrio atuam basicamente os estrogênios e a progesterona, que são hormônios
responsáveis pelas modificações cíclicas características desta mucosa, embora androgênios e
corticosteróides em determinadas condições também possam alterar a reposta endometrial. É
importante ter em mente que o endométrio está sujeito a ações simultâneas de vários
hormônios que podem interagir, modificando e as vezes antagonizando uns aos outros.
O número de receptores esteróides é influenciado pelos próprios esteróides endógenos e
exógenos. A administração de estradiol provoca uma rápida redução dos receptores
citossólicos de estradiol que se transferem para o núcleo como complexos de receptores
nucleares de estradiol ativados. Este fenômeno é seguido por um período durante o qual os
receptores citossólicos de estradiol são reabastecidos.
Sabemos de larga data que o endométrio é relativamente insensível à progesterona, a menos
que previamente exposto à estímulo estrogênico.
No endométrio proliferado entretanto, a progesterona irá provocar intensas modificações,
produzindo uma resposta secretora. Esta observação pode ser explicada, de início, admitindo
que a ação prévia dos estrogênios estimula a síntese dos receptores de progesterona, portanto
dando ao endométrio a capacidade de responder à progesterona. Vários investigadores
demonstram que o tratamento pelos estrogênios aumenta a quantidade dos receptores da
progesterona (Clark e Peck).
A progesterona por sua vez, irá exercer um efeito no controle do seu próprio receptor, através
de um efeito paradoxal provocando um rápido declínio na quantidade do seu recepor.
O endométrio normal é um espelho da função ovariana, respondendo aos níveis flutuantes dos
esteróides sexuais de uma maneira bastante precisa. A regularidade com que o endométrio
responde aos estímulos ovarianos foi brilhantemente descrito por Noyes e col. e seus
parâmetros resistem ao teste do tempo.
A importância do conhecimento das alterações endometriais sincronizadas com a função
ovariana, conforme descrito por Noyes e col. ou acrescidas de alguns detalhes por Dallenbach -
Helwerg e Gompel e Silverberg, faz-se principalmente no estudo da infertilidade e dos
distúrbios funcionais. O material deve ser obtido por biópsia, através de uma cureta delicada
tipo Novak ou Randall, e é fundamental que seja retirado da parede anterior ou posterior da
região fúndica do útero, pois este é o local que responde mais intensamente aos estímulos
hormonais. Este matterial deve ser fixado em formol a 10% ou preferentemente na solução de
Booin.
A descrição dos eventos endometriais toma por base um ciclo padrão de 28 dias, com a
ovulação ocorrendo no 14º dia conforme a média observada por Fluhmann, Vollman, e outros
pesquisadores. O primeiro dia da menstruação é o primeiro dia do ciclo. Na mulher com
adequada função ovariana, a fase progestacional que se segue à ovulação dura 14 dias mais ou
menos. Segue-se a menstruação que dura aproximadamente 3 dias e logo após a fase de
repouso ou proliferativa que dura aproximadamente 11 dias. Quando a duração do ciclo varia,
esta variação geralmente se faz à custa da fase proliferativa, pois a fase secretora é mais ou
menos constante, somente encurtando, ou prolongando, nos casos de insuficiência lútea ou
persistência do corpo lúteo (Síndrome de Halban) respectivamente.
Fase Menstrual
No 1º dia de sangramento, o emdométrio macroscopicamente mostra-se congestionado e
hemorrágico. A hemorragia infiltra-se pelo estroma, fragmentando e desprendendo as
glândulas microscopicamente, apesar da congestão vascular e focos hemorrágicos, é possível
verificar que existem sinais indiretos de ovulação uma vez que as glândulas e o estroma
mostrou evidências de estimulação progestacional. Há uma extensa infiltração leucocitária no
estroma. Trombos de fibrina são identificados e as glândulas mostram-se com secreção
completamente esgotada. No 2º e 3º dias de sangramento, as alterações degenerativas
tornam-se mais pronunciadas.
As glândulas são fragmentadas e colabadas. O estroma é condensado e varia em suas
propriedades tintoriais. O núcleo torna-se picnótico e a membrana citoplasmática
imperceptível. A esta altura há uma desorganização muito intensa da arquitetura e da citologia
para poder se dizer que a evolução ocorreu.
Fase Proliferativa ou Pré-Ovulatória
Após 3 ou 4 dias de menstruação, o endométrio indica a regeneração a partir do colo das
glândulas da camada basal e das regiões ístmica e cornuais. Evidências sugerem que a
regeneração inicia mesmo antes do término da menstruação. Na fase proliferativa, o
endométrio cresce rapidamente em resposta aos estrogênios circulantes. Sua espessura
aumenta de 1 para 3mm. Na fase inicial, as glândulas são pequenas, tubulares e curtas e num
corte transversal aparecem em anéis arredondados.
O epitélio de revestimento é cúbico a colunar e os núcleos ovais e localizados na base ou no
centro das células. As mitoses aumentam à medida que se procede a proliferação e são
observadas tanto nas glândulas como no estroma. Na fase proliferativa média, as glândulas
tornam-se alongadas e um pouco tortuosas. As células de revestimento são colunares, altas e
apresentam uma pseudoestratificação dos núcleos. As mitoses continuam em ritmo acelerado.