1.

Dalam prakteknya pada proses biologi dikenal dua sistem reaktor, yaitu aseptis dan non
aseptis. Bagaimana anda menjelaskan tentang keduanya dan juga peruntukannya dari
masing-masing reaktor tersebut? Dalam membuat obat seperti yang dijelaskan diatas,
sistem reaktor apa yang dipakai?
Jawaban :
 Bioreaktor non aseptis
Bioreaktor non aseptis digunakan untuk membuat produk dengan
mikroorganisme kultur campuran. Pada proses non aseptis membutuhkan
mikroorganisme tertentu yang diinginkan sehingga dapat mengontaminasi
bahan baku dan dapat dihasilkan suatu produk yang bernilai. Dimana produksi
dengan bioreaktor ini dilakukan oleh produk fermentasi tradisional yang
diproduksi dalam skala volume besar tetapi dengan harga yang rendah.
Biasanya produk fermentasi tradisional ini dioperasikan dengan menggunakan
fermentor yang sederhana dan kemungkinan tidak dilakukan dalam kondisi
aseptis. Hal ini dikarenakan resiko kerusakan yang ditimbulkan lebih sedikit
apabila produk tersebut dalam kondisi pH yang ekstrim dan pada suhu yang
tinggi. Namun demikian, harus tetap dilakukan dengan mematuhi praktik
manufaktur yang baik untuk menghindari resiko kontaminasi mikroba
fermentasi kultur murni (axenic).
 Bioreaktor aseptis
Pada bioreaktor aseptis digunakan untuk memproduksi produk yang
memiliki nilai yang tinggi dalam volume produk yang sedikit terutama dalam
industri farmasi dengan dilakukan dalam kondisi yang sangat aseptis. Design
yang harus dipenuhi dalam bioreaktor aseptis adalah tidak ada kontak langsung
antara bagian steril dan non steril untuk menghindari kontaminasi mikroba.
Setiap koneksi ke fermentor atau bioreaktor harus sesuai untuk dilakukan steam
treatment untuk membunuh mikroorganisme dan sistem harus didesain untuk
inokulasi aseptik, sampling dan harvesting. Setiap bagian dari fermentor harus
mudah untuk diperhatikan, dibersihkan dan dapat melakukan sterilisai uap
sendiri.

Tabel 1. Contoh penggunaan bioreaktor aseptis dan non aseptis

 Dalam pembuatan obat biosimilar harus dilakukan dalam bioreaktor
aseptis yang sangat minim kontaminan. Hal ini dikarenakan obat biosimilar
merupakan zat aktif yang terbuat atau diperoleh dari sel-sel hidup melalui proses
biologi. Dimana zat-zat aktif tersebut hanya dapat dihasilkan oleh suatu sel
tertentu dengan kondisi lingkungan yang sangat terjaga dan jika terdapat
kontaminan hal ini dapat mempengaruhi hasil produksinya maupun kualitasnya.
Kontaminasi dalam obat biosimilar oleh microorganisme ataupun sel-sel yang
tidak diharapkan berdampak sangat berbahaya jika telah berada didalam tubuh
sehingga dapat menyebabkan penyakit lain bahkan memunculkan resiko
kematian.
Teori dasar
Bioreaktor non aseptis
Fermentor ataupun bioreaktor non aseptis biasa digunakan dalam fermentasi makanan
dan pemeliharaan air limbah. Kedua jenis sistem tersebut dapat dilakukan dalam kondisi non
aseptis. Secara tradisional fermentor atau bioreaktor yang digunakan memiliki bentuk silinder
terbuka dan bak persegi panjang yang terbuat dari kayu atau batu. Beberapa dari alat ini masih
digunakan untuk produksi ferementasi makanan dan minuman tertentu. Namun, pada saat ini
fermentasi non aseptis dilakuan dalam bak tertutup untuk menghindari kontaminan.

Gambar 1. Tanki fermentasi bir tradisional non aseptis

Sumber : simdos.unud.ac.id

Gambar 2. Proses pembuatan bir

Sumber : http://bestbeerbrewingequipment.com/Beer_brewing_machine_design/
 Pada bioreaktor non aseptik harus tetap dilakukan pembersihan dan sterilisasi berkala
dan bioreaktor atau fermentor harus terbuat dari material yang tidak beracun dan tidak korosif.
Untuk bak fermentor kecil dengan kapasitas beberapa liter saja dapat dibuat dari kaca atau
stainless steel. Dalam skala pilot dapat dengan bak fermentor yang cukup banyak biasanya
terbuat dari stainless steel dengan permukaan dalam yang dipolis. Jika fermentor sangat besar
biasanya terbuat dari besi halus dengan kaca atau plastik untuk meringankan biaya.
Contoh dari mekanisme bioreaktor sistem non aseptis ini adalah pada pembuatan bir
yang disebut sebagai brewing. Brewing adalah proses fermentasi kompleks untuk
menghasilkan minuman berakohol. Bir terbuat dari malt yang dikeringkan di klin. Dalam bulir
malt akan dihasilkan enzim amilase yang mengubah pati menjadi gula. Malt kemudian
dihancurkan dan dicampurkan air panas dalam sebuah proses yang dinamakan mashing.
Kemudian cairan dicampur dengan hop dan ragi (yeast). Kemudian dilakukan fermentasi
dengan membiarkannya selama 1 sampai 3 minggu, bir kemudian disaring dan dikemas. Pada
intinya proses non aseptis ini membutuhkan mikroorganisme tertentu yang diinginkan dapat
mengontaminasi bahan baku sehingga dapat dihasilkan suatu produk bernilai.

Bioreaktor aseptis
Pada bioreaktor aseptis digunakan untuk memproduksi produk yang memiliki nilai
yang tinggi dalam volume produk yang sedikit terutama dalam industri farmasi dengan
dilakukan dalam kondisi yang sangat aseptis. Desin yang harus dipenuhi dalam bioreaktor
aseptis adalah tidak ada kontak langsung antara bagian steril dan non steril untuk menghindari
kontaminasi mikroba. Setiap koneksi ke fermentor atau bioreaktor harus sesuai untuk
dilakukan steam treatment untuk membunuh mikroorganisme dan sistem harus didesain untuk
inokulasi aseptik, sampling dan harvesting. Setiap bagian dari fermentor harus mudah untuk
diperhatikan, dibersihkan dan dapat melakukan sterilisai uap sendiri. Saat ini setiap bak
fermentor menggunakan spray jets yang berada didalam bak sehingga dapat dilakukan
sterilisasi secara otomatis.

Pipa-pipa yang digunakan harus didisain untuk mengurangi resiko kontaminasi

mikroba. Sebaiknya tidak menggunakan pipa horizontal atau penghubung-penghubung yang
tidak diperlukan serta ruangan yang stagnan untuk menghindari akumulasi, selain itu hal ini
juga dapat menyebabkan sterilisasi yang tidak efektif. Penghubung yang overlapping tidak
boleh digunakan dan flensa penghubung harus dihindari karena adanya vibrasi dan ekspansi
termal yang dihasilkan dapat menyediakan jalan masuk untuk mikroba kontaminan.
Penghubung pipa yang dibuat dengan teknik butt-welded dengan permukaan dalam yang
dipolis lebih baik untuk digunakan.

Fitur lainnya yang harus disediakan adalah pressure gauge atau alat yang digunakan
untuk mengukur tekanan dan katup pengaman tekanan yang dibutuhkan untuk sterilisasi dan
operasi sistem. Katup pengaman tekanan digunakan untuk menghindari presurisasi berlebih
atau tekanan berlebih yang dapat mengurangi resiko bahaya. Biasanya safety valve berbentuk
piringan metal foil. Pompa harus dihindari jika digunakan dalam kondisi sistem aseptis, karena
pompa merupakan sumber kontaminasi terbesar. Namun, dapat digunakan pompa sentrifugal
tetapi penutupnya memiliki potensi kontaminasi. Pompa ini menghasilkan shear force yang
besar dan tidak sesuai untuk mempompa suspensi dari sel yang sensitif terhadap shear. Metode
alternatif untuk mentrasfer liquid selain pompa adalah menggunakan gaya gravitasi atau
presurisasi bak.

Dalam fermentor yang beroperasi dengan suhu yang tinggi dan menggunakan bahan-
bahan yang mudah menguap, kondenser sterilizeable dibutuhkan untuk menghindari
penguapan. Untuk alasan keselamatan dibutuhkan filter sterilisasi gas buangan didalam
fermentor dan juga fermentor biasanya dioperasikan dalam tekanan positif untuk mengindari
kontaminan yang dapat masuk.
Pembentukan obat biosimilar dengan sistem bioreaktor
Pengertian Biosimilar menurut badan kesehatan dunia (WHO) adalah istilah yang
dipakai untuk obat biologis yang memiliki karakteristik yang mirip dengan obat biologis yang
sudah disetujui (originator) atau dapat dibuat ketika masa paten obat originatornya sudah
habis, namun tidak identik. Biosimilar dapat berupa rekombinan protein terapetik, hormon
dan antibodi. Obat biologis adalah zat aktif yang terbuat atau diperoleh dari sel-sel hidup
melalui proses biologi sebagai contoh adalah insulin dapat diproduksi oleh mahluk hidup
(seperti bakteri dan yeast) melalui teknik rekayasa genetika. Efek produk biologis ini diyakini
lebih mudah dicerna tubuh karena terbuat dari bahan-bahan makhluk hidup.
Produksi obat-obat biosimilar dilakukan dengan teknologi DNA rekombinan dimana
DNA tersebut dimasukan kedalam DNA host. Kemudian host akan mengekspresikan protein-
protein yang diinginkan. Sistem-sistem ekspresi (host) tersebut diantaranya adalah bateri,
yeast, tanaman, serangga dan mamalia. Untuk dapat diproduksi dalam jumlah besar maka
diperlukan ekspansi sel dan produksi sel di dalam bioreaktor. Kemudian sel-sel yang
menghasilkan protein akan difiltrasi atau disentrifugasi. Untuk memperoleh produk yang
sesuai akan dilakukan purifikasi melalui kromatografi. Kemudian dilakukan pengujian standar
sebelum obat tersebut didstribusikan.

Gambar 3. Proses pembuatan obat biosimilar

 Sumber :
https://www.dovepress.com/front_end/cr_data/article_fulltext/s91000/91691/

Rumusan masalah

1. Apa yang dimaksud dengan bioreaktor aseptis dan non aseptis?

2. Bagaimana pemanfaatan bioreaktor aseptis dan non aseptis dalam pembuatan suatu
produk?
3. Bagaimana sistem dan mekanisme bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi kontinyu
dilakukan dalam kultivasi sel?
4. Bagaimana kelemahan dan kelebihan sistem bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi
kontinyu?
5. Bagaimana neraca massa sel pada sistem bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi
kontinyu ditentukan?
6. Bagaimana pengaruh pencahayaan pada kultivasi sel?
7. Bagaimana desain bioreaktor dengan pencahayaan optimal dan tanpa cahaya
dilakukan?
8. Bagaimana pengaruh oksigen dalam kultivasi sel ?
9. Bagaiman desain reaktor dengan aerasi optimal dan reakto tanpa oksigen dilakukan?
10. Bagaimana sistem dan mekanisme aerasi fermentor (stirred tank, bubble column, loop
bubble column)?
11. Bagaimana upaya yang harus dilakukan untuk menstabilkan suhu dalam mendesain
reaktor?
Tujuan

1. Mempelajari mekanisme dan pemanfaatan bioreaktor aseptis dan non aseptis

2. Mempelajari sistem dan mekanisme bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi
kontinyu.
3. Mengidentifikasi kelemahan dan kelebihan bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi
kontinyu.
4. Mempelajari neraca massa sel pada sistem bioreaktor curah (bulk), kontinyu dan semi
kontinyu.
5. Mempelajari faktor-faktor yang mempengaruhi proses kultivikasi sel
6. Mempelajari desain bioreaktor dengan pencahayaan optimal dan tanpa cahaya
7. Mempelajari desain bioreaktor dengan aerasi optimal dan tanpa aerasi
8. Mempelajari sistem dan mekanisme aerasi fermentor,yaitu stirred tank, bubble
column, loop bubble column.
9. Mempelajari cara menstabilkan suhu dalam desain reaktor.

Daftar pustaka
Eleryan M. G., Akhiyat s., Monica R.P., Ehrlich A., 2016, Biosimilars: potential
implications for clinicians, Department of Dermatology, The George Washington Medical
Faculty Associates, 2George Washington University School of Medicine & Health Sciences,
Washington, DC, USA, retrieved from <
https://www.dovepress.com/front_end/cr_data/article_fulltext/s91000/91691/> , [Accessed on
28 April, 2019]
Herawati. N, 2016, Biosimilar : Trend Obat Masa Kini, BioTrends, Vol 7 No 1

Sudjata, Wisaniyasa, 2017, Teknologi Fermentasi Hasil-Hasil Pertanian, Fakultas

Teknologi Pertanian Universitas Udayana, retrieved from < simdos.unud.ac.id>, [Accessed on
28 April, 2019]

Waites, M.J., Morgan, N.L., Rockey, J.S., and Gary Higton (2001). Industrial
Microbiology: An Introduction. USA: Blackwell science.

Wemac, 2017, Beer Brewing Machine Design, Shandong China, retrieved from <
http://bestbeerbrewingequipment.com/Beer_brewing_machine_design/> [Accessed on 28
April 2019]
World Health Organization.2009: Expert Committee on Biological
Standardization.Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products (SBPs).World
Health Organization. [Online] 23 Oktober 2009 [Accessed on 28 April, 2019]