Asli Komunikasi Penelitian

Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
Anemia pada masa bayi dikaitkan dengan perubahan dalam metabolisme sistemik dan
struktur mikroba dan fungsi secara spesifik jenis kelamin: sebuah studi observasional

Shannon McClorry, 1 Nelly Zavaleta, 3 Alejandro Llanos, 3 Martin Casapía, 4 Bo Lönnerdal, 1 dan Carolyn M Slupsky 1,2

1 Departemen Gizi; dan 2 Ilmu dan Teknologi Pangan, University of California, Davis, Davis, CA; 3 Cayetano Heredia Foundation, Lima, Peru; dan
4 Asociación Sipil Selva Amazonica, Iquitos, Peru

ABSTRAK Latar Belakang: Anemia adalah istilah yang menggambarkan konsentrasi
hemoglobin yang rendah dan dapat hasil dari defisiensi mikronutrien, infeksi, atau berat
badan lahir rendah. Awal-hidup anemia, terutama anemia defisiensi besi (IDA)
dikaitkan dengan beberapa metabolik negatif, perkembangan, dan hasil kognitif,
beberapa di antaranya bertahan sampai dewasa.
defisit kognitif. Percobaan ini terdaftar di clinicaltrials.gov sebagai NCT03377777.
Am J Clin Nutr 2018; 108: 1-11.
Kata kunci: kekurangan zat besi, anemia, bayi, pengembangan, disfungsi mitokondria,
perbedaan jenis kelamin, microbiome tinja, metabolome

Objektif: Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki perubahan dalam metabolisme
sistemik dan keragaman mikroba tinja dan fungsi yang berhubungan dengan anemia dan IDA
PENGANTAR

pada bayi laki-laki dan perempuan dari Iquitos, Peru.
Desain: Cross-sectional bangku dan serum sampel dikumpulkan dari 95 bayi (53
laki-laki dan 42 perempuan) di 12 mo usia. Microbiome fecal dinilai dengan
menggunakan 16S ribosom sequencing gen RNA, dan metabolomes tinja dan serum
diukur dengan menggunakan 1 H-nuklir resonansi magnetik.
hasil: Prevalensi anemia adalah 64%, dengan proporsi yang lebih besar dari anemia pada
bayi laki-laki disebabkan kekurangan zat besi. Metabolik, anemia dikaitkan dengan
konsentrasi menurun metabolit siklus asam trikarboksilat pada kedua jenis kelamin
(laki-laki: suksinat, P = 0.031; betina: fumarat, P = 0,028). Selain itu, bayi laki-laki anemia
dipamerkan konsentrasi serum secara signifikan lebih rendah dari beberapa asam amino
dibandingkan dengan bayi laki-laki nonanemic. Meskipun tidak ada perbedaan struktural
Anemia pada masa bayi bisa telah berlangsung dampak negatif termasuk
gangguan pertumbuhan dan peningkatan risiko penyakit dan kematian ( 1 . 2 ).
Meskipun anemia dapat hasil dari berat badan lahir rendah, infeksi berulang,
mutasi genetik, kekurangan gizi protein-energi, atau kekurangan vitamin A, vitamin
B-12, atau folat ( 1 . 3 ), Kekurangan zat besi (ID) dianggap sebagai penyebab paling
umum ( 1 ). ID dianggap kekurangan mikronutrien yang paling umum di seluruh
dunia, mempengaruhi sekitar seperempat dari dunia
Dukungan untuk proyek ini disediakan oleh GAIN, Aliansi Global untuk Peningkatan Gizi dan
Bahan Arla Foods. CMS juga menerima dukungan melalui USDA National Institute of Food and

atau fungsional tertentu dalam mikrobiota diamati dengan anemia pada umumnya,
mungkin karena heterogenitas etiologinya, IDA terpengaruh microbiome yang baik secara
struktural maupun fungsional. Secara khusus, kelimpahan bakteri butyrateproducing lebih
rendah pada IDA pelajaran dari kedua jenis kelamin daripada di nonanemic, mata
pelajaran non-besi-kekurangan dari jenis kelamin yang sama (betina:
Agriculture Hatch Proyek 1005945. The Bruker Muka 600-MHz nuklir magnetic resonance
Spektrometer didukung oleh NIH hibah RR011973.
Tambahan Gambar 1 dan Tambahan Tabel 1 dan 2 yang tersedia dari “Tambahan data” link
dalam posting online artikel dan dari link yang sama dalam tabel secara online isi di https://academic.oup.com/ajcn
. Hadir alamat untuk NZ: Peru Pusat Nasional Pangan dan Gizi, Institut Nasional Kesehatan,
Lima, Peru.

Butyricicoccus, P = 0,041; laki-laki: Coprococcus, P = 0,010; Alamat korespondensi untuk CMS (e-mail: cslupsky@ucdavis.edu ). Singkatan yang digunakan:
Roseburia, P = 0,027). IDA bayi laki-laki memiliki konsentrasi yang lebih tinggi dari AGP, α glikoprotein 1-asam; CRP, protein C-reaktif; DSS-d6, 3- (trimethylsilyl) -1-propanesulfonic
4-hydroxyphenyllactate ( P < 0,001) dan putresin ( P = 0,042) dibandingkan mereka yang tanpa asam-d 6; FDR, tingkat penemuan palsu; ID, kekurangan zat besi; IDA, anemia defisiensi besi;

IDA, sedangkan IDA bayi perempuan dipamerkan konsentrasi yang lebih tinggi dari leusin ( P = 0,011) mTOR, Target mekanistik rapamycin; mTORC1, Target mekanistik dari rapamycin kompleks 1;
NMR, resonansi magnetik nuklir; OTU, Unit taksonomi operasional; PCA, analisis komponen
dan valin ( P = 0,003).
utama; PCoA, kepala koordinat analisis; PCR, polymerase chain reaction; RBP, protein pengikat
kesimpulan: perbedaan seksual dimorfik terkait dengan anemia dan IDA yang
retinol; sTfR, transferin reseptor larut; TCA cycle, siklus asam trikarboksilat; 4-HPL,
sugestif disfungsi lebih besar mitokondria dan stres oksidatif pada bayi laki-laki
4hydroxyphenyllactate.
dibandingkan dengan bayi perempuan, dan perubahan struktur inmicrobial dan
functionmay lebih berkontribusi. Perbedaan jalur metabolik yang berhubungan dengan
anemia dan IDA di setiap titik seks untuk mekanisme potensial untuk abadi terkait Menerima 2 Februari 2018. Diterima untuk publikasi 21 Agustus 2018. Pertama kali diterbitkan
secara online 0, 2018; doi: https://doi.org/10.1093/ajcn/nqy249.

Am J Clin Nutr 2018; 108: 1-11. Dicetak di Amerika Serikat. © 2018 American Society for Nutrition. Seluruh hak cipta. 1
2 MCCLORRY ET AL.

populasi di kedua negara berkembang dan industri ( 4 ). Masa bayi dan anak usia dini
adalah kepentingan tertentu karena anak-anak lebih rentan terhadap efek abadi ID
dan defisiensi besi anemia (IDA) ( 4 ). Beberapa studi telah mengamati prevalensi
yang lebih besar dari IDA pada laki-laki daripada perempuan meskipun ada
perbedaan diamati berat lahir, berat badan setelah melahirkan, asupan energi dari

Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
makanan pendamping, atau risiko infeksi ( 5 ). IDA selama awal kehidupan memiliki
beberapa dampak negatif pada bayi berkembang, termasuk interaksi ibu-anak
menurun, pertumbuhan menurun, peningkatan morbiditas dan mortalitas, dan
kemampuan kognitif terganggu ( 6-9 ). Yang menarik adalah defisit kognitif yang
berhubungan dengan IDA, karena mereka dapat bertahan di luar hal penuh bahkan
jika hal penuh relatif cepat ( 10 ). pertumbuhan otak yang signifikan dan
pengembangan terjadi selama 2 y pertama kehidupan, pada saat gelombang besar
besi diperlukan untuk metabolisme yang tepat dopamin, neuronal dan metabolisme
energi glial, oligodendrocyte pematangan, dan mielinisasi ( 10 ). Waktu, sejauh mana,
dan durasi hasil kekurangan dalam berbagai defisit kognitif diamati, beberapa yang
mungkin timbul sebagai akibat dari perubahan dalam metabolisme sistemik, karena
otak bergantung pada nutrisi dipasok melalui darah daripada menyimpan energi itu
sendiri ( 11 ). zat besi tidak pernah benar-benar diserap ( 12 ), Dan dengan demikian
beberapa

lolos ke usus besar. Besi merupakan nutrisi penting untuk pertumbuhan bakteri
dan kolonisasi, serta virulensi dalam kasus bakteri patogen ( 13 ). Oleh karena itu,
status besi tuan rumah memiliki potensi untuk mempengaruhi struktur komunitas
mikroba. Asosiasi antara mikroba pencernaan dan depresi ( 14 ), Kecemasan ( 15 ),
Gangguan spektrum autisme ( 16 ), Dan neurodegeneration ( 17 .

18 ) Telah dilaporkan pada manusia; dan studi menggunakan bebas kuman hewan
telah dihasilkan tubuh bukti bahwa fisiologi microbiome pengaruh otak, neurokimia,
dan perilaku ( 11 ). Tujuan dari penelitian observasional ini adalah untuk mendapatkan
wawasan tentang bagaimana anemia awal kehidupan dan IDA berhubungan dengan
metabolisme sistemik serta struktur dan fungsi usus komunitas mikroba pada bayi
GAMBAR 1 Peserta flow chart dan jumlah sampel dimasukkan dalam analisis. Semua bayi
laki-laki dan perempuan. Penelitian ini furthers pemahaman kita tentang bagaimana
yang dimasukkan dalam penelitian ini ( n = 95) memberikan sampel serum untuk menentukan
anemia dan IDA pada masa bayi dapat menyebabkan defisit kognitif. status besi dan untuk analisis serum metabolome. Sebuah subset memberikan sampel tinja untuk
microbiome tinja dan metabolome analisis. Jumlah dan jumlah subyek dengan IDA menyediakan
sampel tinja ditunjukkan. IDA, anemia kekurangan zat besi.

METODE
Subyek
pengumpulan sampel terjadi antara Agustus dan November
2014. Sebanyak 102 bayi di 12-13 mo usia direkrut di Pusat Kesehatan
Moronacocha di Iquitos, Peru ( Gambar 1 ).
Semua mata pelajaran adalah warga Moronacocha, Iquitos, Loreto, lahiriah
yang sehat, dan lahir pada jangka dengan berat lahir ≥ 2500 g. sampel darah
vena dikumpulkan tanpa antikoagulan oleh teknisi laboratorium di pusat
Etika
Persetujuan dari studi observasional ini diperoleh dari dewan lokal etis
review dari Rumah Sakit Daerah di Iquitos, Loreto, serta Otoritas Kesehatan
Daerah. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki dan Good
pedoman Clinical Practice. Orangtua yang disediakan tertulis persetujuan
untuk bayi mereka. Percobaan ini terdaftar di
clinicaltrials.gov sebagai NCT03377777.

kesehatan setempat. konsentrasi hemoglobin dan status malaria segera

diukur menggunakan metode standar, dan sampel yang kemudian diangkut
ke Selva Amazonica klinik dan disentrifugasi, dan serum disimpan pada - 80 ◦ sampel
C. Stool dikumpulkan oleh pengasuh dari popok di rumah, dibawa ke Selva
Amazonica Clinic, dan ditempatkan dalam aliquot. sampel kotoran dianalisis
untuk parasit tinja di Selva Amazonica, dan perawatan yang diperlukan
disediakan di pusat kesehatan setempat. Serum dan tinja sampel dikirim ke
University of California, Davis, pada es kering, di mana mereka disimpan
pada - 80 ◦ C sampai analisis.
Penilaian status menggunakan biomarker serum
konsentrasi hemoglobin dinilai menggunakan HemoCue Fotometer
(HemoCue AB). Pengasuh diberitahu tentang hasil hemoglobin, dan
pengobatan diberikan untuk mata pelajaran anemia sesuai dengan kebijakan
nasional. Aliquot sampel serum dikirim ke laboratorium Jurgen Erhardt
(Jerman) untuk penilaian secara simultan feritin serum, larut transferin
reseptor (sTfR), retinol-binding protein (RBP), Creactive protein (CRP), dan α 1-acid
glycoprotein (AGP) oleh Sandwich ELISA ( 19 ). celana standar dari CRP> 5
mg / L dan
 EFEK METABOLIK OF ANEMIA SELAMA MASA BAYI
AGP> 1 g / Lwere digunakan untuk mengklasifikasikan status infeksi dari setiap
subyek baik sebagai inkubasi (ditinggikan CRP saja), pemulihan awal (baik CRP
dan AGP), akhir pemulihan (ditinggikan AGP saja), atau referensi (tidak CRP atau
AGP ditinggikan) . klasifikasi ini kemudian digunakan untuk mengatur feritin dan
RBP menggunakan metode Thurnham et al. ( 20-22 ) Untuk menjelaskan respon
acutephase dari kedua protein. Selain itu, toko besi tubuh untuk setiap bayi
dihitung sebagai fungsi dari sTfR ke feritin disesuaikan ( 23 ), Dengan nilai <0 mg /
kg berat badan besi dianggap kekurangan.
Anemia didefinisikan sebagai memiliki konsentrasi hemoglobin
< 110 g / L, karena ini adalah konsentrasi yang WHO mendefinisikan anemia pada bayi ( 24 ).
Lain telah diamati konsentrasi hemoglobin dalam populasi setelah pengecualian dari
setiap mata pelajaran dengan kemungkinan ID dan menyarankan menggunakan cutoff
dari 100 g / L pada bayi 9mo-tua, yang sesuai dengan nilai-nilai 2 SD di bawah rata-rata
populasi ( 25 ). Kami percaya bahwa konsekuensi fungsional dari ID yang mungkin terjadi
bahkan sebelum cutoff dari 100 g / L pada 9 mo tercapai dan dengan demikian digunakan
cutoff disebutkan di atas.
Penilaian status besi menantang, terutama pada bayi. konsentrasi feritin
yang tinggi saat lahir dan terus meningkat untuk 2 mo pertama kehidupan ( 26 ),
Tetapi konsentrasi menurun drastis 4-9 mo usia ( 27 ). Berbagai konsentrasi
feritin diamati pada bayi menurun kegunaannya sebagai biomarker untuk
mendefinisikan status zat besi pada usia ini ( 25 ). Selanjutnya, peradangan
sering associatedwithmalnutrition dapat meningkatkan konsentrasi feritin ( 28 . 29 ),
Dan perubahan ini tidak dapat diperbaiki dalam penyesuaian feritin berdasarkan
status infeksi. Oleh karena itu, cutoff standar feritin disesuaikan dari <12 μ g /
Lwas digunakan untuk mendefinisikan defisiensi ( 24 ). Untuk analisis berikut,
bayi didefinisikan sebagai ID jika sTfR adalah ≥ 8,3 mg / L. Seorang bayi
perempuan tunggal dipamerkan konsentrasi sTfR kekurangan batas (8,06 mg /
L), namun disesuaikan ferritin dan besi tubuh toko ditunjukkan kekurangan. Pola
ini juga diklasifikasikan sebagai ID.
Serummetabolome
Sampel serum dicairkan di atas es. Untuk menghapus protein dan lipid,
sampel disaring melalui 0,5-mL Amicon Ultra filter sentrifugal dengan cutoff
3000MW (Millipore) di 14.000 x g selama 45 menit pada 4 ◦ C. Sebanyak 207 μ L
filtrat dikumpulkan, dan jika diperlukan, volume filtrat diatur pada 207 μ L
menggunakan air ultra murni, setelah 23 μ L standar internal yang mengandung
4,608 mM 3- (trimethylsilyl) -1-propanesulfonic asam-d 6 ( DSSd6), 0,2% natrium
azida (NaN 3), dan 99,8% air deuterated (D 2 O) ditambahkan. Setiap sampel
kemudian disesuaikan dengan pH
6,85 ± 0,1 menggunakan ~ 2 μ L 1-N asam klorida (HCl). Sebanyak 180 μ L
dipindahkan ke resonansi magnetik (NMR) tabung nuklir 3-mm (Bruker) dan
disimpan pada 4 ◦ C sampai akuisisi spektral.
metabolome fecal
sampel tinja yang dicairkan di atas es. Setelah homogenisasi pengguna
dengan microspatula steril (Corning), ~ 250 feces mg ditimbang, merawat untuk
menghindari makanan yang tidak tercerna yang mungkin ada. Sampel diambil
pada tahun 1500 μ L dari PBS dan disentrifugasi selama 5 menit pada 4 ◦ C dan
14.000 x g. Setelah penghapusan hati-hati supernatan, pelet dipertahankan dan
3
liofilisasi selama 24 jam untuk menentukan berat kering setiap sampel tinja.
supernatan dikenakan 2 langkah penyaringan, pertama melalui 0.22- μ m Millex GP
PES jarum suntik filter membran (Millipore) dan kemudian melalui 0,5-mL Amicon
Ultra Filter sentrifugal (3000-MW cutoff; Millipore) di 14.000 x g selama 45 menit
pada 4 ◦ C. Sebanyak 23 μ LDSS-d6 (seperti dijelaskan di atas) dikombinasikan
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
dengan 207 μ L filtrat, dan jika perlu, masing-masing sampel disesuaikan dengan pH
6,8 ± 0,1 menggunakan sejumlah kecil 1-N HCl dan 1-N natrium hidroksida (NaOH).
Sebanyak 180 μ L dipindahkan ke tabung NMR 3-mm (Bruker) dan disimpan pada 4 ◦ C
sampai akuisisi spektral.
analisis NMR
Semua 1 spektrum H-NMR dikumpulkan pada 25 ◦ C menggunakan urutan
pulsa noseypr1d pada 600-MHz spektrometer Avance (Bruker). The
Chenomx NMR Suite (versi 8.1; Chenomx Inc.) digunakan untuk memproses
dan menganalisis spektrum NMR. Setiap spektrum itu Fourier berubah, dan
kemudian secara manual fase dan dasar dikoreksi di Chenomx Processor.
Metabolit yang diukur oleh peneliti yang sama di Chenomx Profiler,
menggunakan konsentrasi standar internal (DSS-d6) sebagai referensi.
Konsentrasi serummetabolites dinyatakan sebagai micromoles per liter ( μ M),
dan konsentrasi metabolit tinja dinyatakan sebagai nanomoles per gram
berat kering.
microbiome fecal
sampel tinja juga menjadi sasaran 16S ribosom sequencing gen RNA. Dalam
rangka meminimalkan siklus beku-mencair, yang metabolome tinja dan persiapan
sampel microbiome tinja diselesaikan pada hari yang sama untuk setiap sampel.
Setelah dicairkan di atas es dan manual homogen, ~ 250 feces mg ditempatkan ke
dalam aliquot, merawat untuk menghindari partikel makanan tercerna. Mikroba DNA
diekstraksi menggunakan PowerLyzer PowerSoil DNA Isolasi Kit (MoBio) mengikuti
instruksi dari pabriknya untuk menggunakan filter vakum (PowerVac Manifold,
MoBio), dengan modifikasi berikut: 1) setelah manik pemukulan (FastPrep-24, MP
Biomedicals), sampel disentrifugasi selama satu menit penuh di 22 ◦ C dan 10.000 x g
untuk memastikan pelet sepenuhnya terbentuk, dan 2) hanya 650 μ L supernatan
dipindahkan ke tabung koleksi untuk DNA mengikat untuk menghindari tabung
spillover dalam langkah-langkah berikutnya.
Wilayah V4 dari 16S gen RNA ribosom diamplifikasi dengan polymerase
chain reaction (PCR) menggunakan program 40-siklus 45 s pada 94 ◦ C untuk
denaturasi, 60 s pada 50 ◦ C untuk anil, dan 90 s di 72 ◦ C untuk perpanjangan
primer. The F515-R806 pasangan primer digunakan, dengan Hamming 8-bp
mengoreksi kesalahan-barcode disertakan pada 3 ' akhir primer ke depan untuk
memungkinkan sampel multiplexing. The amplikon PCR di setiap perpustakaan
dimurnikan menggunakan QIAquick PCR Pemurnian Kit (Qiagen). Karena
volume besar produk PCR berpotensi menjadi lebih besar dari kapasitas DNA
dari kolom elusi, petunjuk pabrik yang dimodifikasi sedikit. Awalnya, sampel
digabungkan menjadi 5 perpustakaan yang terpisah, dan masing-masing
dibersihkan sesuai dengan instruksi produsen sampai ke elusi dari produk akhir.
Kolom pertama dielusi menggunakan 60 μ L elusi buffer, dan semua
perpustakaan selanjutnya dielusi menggunakan filtrat dari kolom sebelumnya,
mengakibatkan satu
4 MCCLORRY ET AL.
perpustakaan akhir. Proses ini digunakan daripada eluting masing-masing
perpustakaan secara terpisah dan menggabungkan filtrat secara teoritis
memaksimalkan konsentrasi DNA dalam produk akhir. The 250bp dipasangkan-end
sequencing diselesaikan oleh University of California, Davis, Genome Centre (DNA
Teknologi Core) menggunakan platform Illumina MiSeq (Illumina).
Data urutan dianalisis menggunakan Kuantitatif Wawasan Ke Ekologi
Mikroba (QIIME) platform, versi 1.8.0 ( 30 ). Secara singkat, maju dan mundur
berbunyi bergabung dan demultiplexed, dan setiap urutan chimeric
diidentifikasi dengan menggunakan metode usearch61 telah dihapus. Tertutup
Unit taksonomi operasional (OTU) memilih identitas 97% dilakukan dengan
menggunakan metode uclust dan taksonomi Greengenes terbaru (Greengenes
13_8). Setiap sampel dengan <10.000 berbunyi telah dihapus. The fecal
microbiome set data yang dihasilkan dan dianalisis selama penelitian ini
tersedia dari nukleotida Arsip Eropa (aksesi: ERP104978).
Analisis statistik
Semua analisa statistik selesai menggunakan R (versi 3.3.2). ferritin
disesuaikan, RBP disesuaikan, dan metabolit nilai yang log diubah andmicrobial
kelimpahan relatif adalah akar arcsine persegi diubah untuk mendekati normal
untuk semua analisis statistik. indeks antropometri dan biokimia awalnya dinilai
normalitas menggunakan uji Shapiro-Wilk. Perbedaan antara kedua jenis kelamin
dinilai menggunakan t pengujian dan efek ukuran D Cohen dalam kasus data
terdistribusi normal atau tes KruskalWallis dan Cliff δ ukuran efek dalam kasus
data terdistribusi nonnormally. Prevalensi stunting, anemia, dan anemia dikaitkan
dengan ID antara jenis kelamin dinilai menggunakan tes chi-square. Perbedaan
konsentrasi metabolit serum berhubungan dengan anemia atau IDA dalam
kelompok ini dianalisis dalam setiap hubungan seks secara terpisah menggunakan
single-faktor ANCOVA (anemia dan IDA, baik akuntansi untuk tinggi-untuk-usia z mencetak
kovariat). metabolit tinja dan kotoran kelimpahan relatif mikroba dinilai
menggunakan model yang sama seperti yang dijelaskan untuk metabolome serum
tetapi termasuk usia sebagai kovariat tambahan. Tingkat penemuan palsu (FDR)
koreksi (dikoreksi dengan jumlah total metabolit atau Otus yang diamati dalam
setiap set data masing-masing) diterapkan untuk semua dihitung P nilai untuk
serummetabolome, metabolome tinja, dan microbiome tinja. Karena mengoreksi
untuk semua metabolit diamati atau Otus mengurangi kemungkinan tipe 2
kesalahan (false positif) tetapi meningkatkan tipe 1 kesalahan (false negative) dan
populasi penelitian kami adalah relatif kecil, tidak dikoreksi P nilai-nilai yang
dilaporkan dan perbedaan yang tetap signifikan setelah koreksi FDR yang juga
dicatat. Semua perbedaan yang dilaporkan dalam taksa mikroba dianggap
signifikan jika tidak dikoreksi
P nilai itu ≤ 0,05, sedang sampai ukuran efek yang kuat (D Cohen ≥ 0,5) diamati,
dan OTU diamati di ≥ 20% dari populasi yang diuji. kurung mengelilingi nama
taksa mikroba menunjukkan diusulkan, tetapi belum diverifikasi, perubahan
klasifikasi filogenetik mereka. β- Keanekaragaman divisualisasikan sebagai
koordinat utama analisis (PCoA) dari jarak UniFrac tertimbang setelah rarefying
hitungan membaca terendah menggunakan paket phyloseq (versi 1.19.1) di R.
R digunakan untuk melakukan analisis komponen utama (PCA) metabolit, dan
semua plot divisualisasikan menggunakan perpustakaan ggplot2. Karena usia,
pengobatan untuk anemia atau parasit tinja, dan perubahan dalam diet dapat
mengubah microbiome tinja dan / atau mempengaruhi
status anemia, hanya mereka sampel tinja yang dikoleksi ≤ 14 d dari sampel
serum dimasukkan dalam tinja metabolome dan microbiome fecal analisis ( Tambahan
Gambar 1). Selain itu, 1 sampel dikeluarkan karena indikasi kontaminasi
kemih dan 3 sampel dikeluarkan yang memiliki sangat tinggi α-
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
keragaman dan diduga berasal dari anak yang lebih tua atau orang dewasa.
HASIL karakteristik Subyek
Jumlah subyek dalam setiap analisis ditunjukkan pada
Gambar 1 . karakteristik antropometrik dan biokimia ditunjukkan pada Tabel 1 . Prevalensi
anemia adalah 64% dan tidak berbeda antara kedua jenis kelamin (laki-laki:
72%; perempuan: 55%;
χ 2 = 2.23, df = 1, P = 0,135). Namun, proporsi signifikan lebih besar dari anemia dapat
dikaitkan dengan kekurangan zat besi pada laki-laki daripada perempuan (82%
dibandingkan dengan 52%; χ 2 = 3,87, df = 1, P = 0,049). Tidak ada perbedaan dalam
prevalensi stunting diamati antara subjek anemia dan nonanemic dalam kelompok ini
secara keseluruhan ( χ 2 = 1,95, df = 1, P = 0,163), atau ketika mempertimbangkan
laki-laki ( χ 2 = 1,02, df = 1, P = 0,312) atau perempuan ( χ 2 = 0,04, df = 1, P = 0,849) mata
pelajaran secara terpisah. Tak satu pun dari subyek vitamin A kekurangan (adjusted
RBP <0,7 μ mol / L), meskipun 28% dari subyek tercatat memiliki vitamin marjinal
Status A (RBP disesuaikan: 0,7-1,05 μ perempuan jalang). Tidak ada perbedaan
dalam nilai-nilai RBP disesuaikan ( t uji, P = 0,999; Cohen D = 0,1) atau prevalensi
status vitamin A marginal yang tercatat antara jenis kelamin ( χ 2 = 0,01, df = 1, P = 0,914).
Tak satu pun dari anak-anak memiliki infeksi malaria aktif, tetapi 9% dari subyek yang
sampel memenuhi persyaratan cutoff 14-d memiliki indikasi infeksi parasit. Dari 6
mata pelajaran ini, 3 sampel kotoran yang terkandung telur nematoda Ascaris
lumbricoides.
3 mata pelajaran yang tersisa diamati memiliki Blastocystis hominis,
Entamoeba coli, atau Giardia. Infeksi yang merata antara 2 jenis kelamin,
dan 4 dari 6 mata pelajaran juga memiliki penanda peningkatan peradangan.
Ketika mempertimbangkan bayi tanpa indikasi infeksi akut (yaitu, CRP dan
konsentrasi AGP dalam kisaran normal; n = 31 laki-laki, n = 23 betina),
konsentrasi CRP tidak berbeda antara jenis kelamin (Kruskal-Wallis, P = 0,347;
Cliff δ = 0,2). Namun, konsentrasi AGP lebih tinggi pada laki-laki daripada
perempuan (KruskalWallis, P = 0,011; Cliff δ = 0,4) tanpa perbedaan prevalensi
anemia antara jenis kelamin ( χ 2 = 0,313, df = 1,
P = 0,576).
Anemia berhubungan dengan perubahan dalam metabolome serum
Telah ditetapkan bahwa komplemen genetik mempengaruhi respon stres ( 31 )
Dan metabolisme ( 32 ) Dan oleh karena itu pengembangan metabolisme berbeda
antara jenis kelamin (Ulasan dalam referensi 33 ). Dengan demikian, perubahan
metabolik yang berhubungan dengan anemia diselidiki di setiap hubungan seks
secara terpisah. Dibandingkan dengan laki-laki nonanemic ( n = 15), bayi laki-laki
anemia ( n = 38) dipamerkan konsentrasi serum secara signifikan lebih tinggi dari
inosin, serta konsentrasi serum secara signifikan lebih rendah dari laktat, suksinat,
kolin, taurin, dan beberapa asam amino yang termasuk histidin, isoleusin, leusin,
lisin, metionin, tirosin, dan
 EFEK METABOLIK OF ANEMIA SELAMA MASA BAYI 5

TABEL 1
karakteristik antropometrik dan biokimia dari mata pelajaran di kelompok ini 1

efek

Total bayi laki-laki bayi perempuan P ukuran

Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
n 95 53 42 0,432
Usia, mo 12,7 ± 0,5 [12,0, 13,7] 12,7 ± 0,4 [12,0, 13,6] 12,8 ± 0,5 [12,0, 13,7] 0,611 0.11
HAZ - 1.2 ± 0,9 [ - 3.5, 2.2] - 1.3 ± 1.1 [ - 3.5, 2.2] - 1.2 ± 0,7 [ - 2,7, 0,3] 0,674 0,08
Kerdil, n (%) 20 (21) 14 (26) 6 (14) 0.235
WAZ - 0,6 ± 0,9 [ - 2.6, 1.8] - 0,6 ± 0,8 [ - 2.6, 1.8] - 0,5 ± 0,9 [ - 2.4, 1.5] 0,538 0,13
underweight, n (%) 7 (7) 5 (9) 2 (5) N/A

WHZ 0 ± 1.0 [ - 3.4, 2.3] 0 ± 0,9 [ - 3.4, 2.3] 0 ± 1.0 [ - 2.4, 2.2] 0,712 0,08
Terbuang, n (%) 3 (3) 2 (4) 1 (2) N/A

CRP, mg / L 1.00 (0.45, 2.92) 0,98 (0,54, 3,01) 1,23 (0,32, 2,78) 0,572 0,07
AGP, g / L 0.92 (0.62, 1.44) 0,96 (0,68, 1,75) 0,80 {0,59, 1,38) 0,164 0,17
feritin disesuaikan, 2 μ g / L 22,1 (11,2, 35,9) 18,9 (11,0, 32,5) 27,1 (14,9, 37,7) 0,077 0,28
sTfR, mg / L 9.27 (7.55, 13.14) 11,77 (7,79, 14,37) 8.07 (7.16, 11.01) 0.004 0,35
Disesuaikan Biss, mg / kg 1.01 ± 3,83 [ - 9,09, 9,64] 0,18 ± 3.79 [ - 9,09, 8,33] 2,07 ± 3.66 [ - 7.21, 9.64] 0,016 0,51
RBP disesuaikan, 3 μ perempuan jalang 1,24 (1,06, 1,52) 1,24 (1,06, 1,55) 1,23 (1,05, 1,47) 0,999 0,05
Hemoglobin, 4 g / L 107 (80, 156) 106 (80, 156) 109 (84, 152) 0,074 0,21
Anemia, n (%) 61 (64) 38 (72) 23 (55) 0,135
IDA, n (%) 43 (70) 31 (82) 12 (52) 0.049

1 Nilai-nilai yang berarti ± SD [rentang] kecuali dinyatakan lain, dengan perbedaan antara jenis kelamin dinilai dengan menggunakan t tes untuk signifikansi dan D Cohen untuk ukuran efek dalam kasus
data parametrik. Dalam kasus data nonparametrik, nilai-nilai yang dinyatakan sebagai median (25, 75 persentil), dengan perbedaan antara kedua jenis kelamin dinilai dengan menggunakan uji Kruskal-Wallis dan
Cliff δ untuk ukuran efek. “Kerdil” didefinisikan sebagai HAZ ≤- 2, underweight sebagai WAZ ≤- 2, dan terbuang sebagai WHZ ≤- 2, dengan jumlah total dan persentase penduduk dilaporkan. Jumlah bayi IDA dan
persentase anemia disebabkan IDA juga dilaporkan. perbedaan jenis kelamin dalam data prevalensi dinilai dengan menggunakan uji chi-square. AGP, α glikoprotein 1-asam; BIS, toko besi tubuh; CRP, protein
C-reaktif; HAZ, tinggi-untuk-usia z skor; IDA, anemia defisiensi besi; N / A, tidak berlaku; RBP, protein pengikat retinol; sTfR, transferin reseptor larut; WAZ, berat badan-untuk-usia z skor; WHZ, berat
badan-untuk-height z skor.

2 perbedaan jenis kelamin dalam prevalensi gizi dan wasting tidak dinilai karena prevalensi rendah.
3 Nilai adalah median (25, persentil ke-75) data nontransformed, tetapi perbedaan jenis kelamin diuji menggunakan t uji pada data log-transformasi.
4 Nilai adalah median (rentang).

valin. Menariknya, bayi perempuan anemia ( n = 23) dipamerkan konsentrasi (Tambahan Gambar 1), hanya mereka sampel tinja dikumpulkan ≤ 14 d koleksi sampel
serum secara signifikan lebih rendah hanya fumarat dan gliserol dan darah dimasukkan dalam analisis microbiome tinja dan metabolome tinja. Meskipun
kecenderungan konsentrasi yang lebih rendah dari laktat ( P = 0,089; Cohen D = 0,6) pengecualian ini mengurangi ukuran sampel untuk 36 laki-laki (11 dikecualikan) dan 32
dan glutamat ( P = 0,094; Cohen D = 0,6) dibandingkan dengan perempuan perempuan (6 dikecualikan) ( Gambar 1 ), Itu memastikan bahwa pengobatan besi bukan
nonanemic ( n = 19) ( Meja 2 . Gambar 2 . Tambahan Tabel 1). perancu dalam analisis apapun.

Karena ID bukan satu-satunya penyebab anemia, subjek dengan IDA
dibandingkan dengan mereka yang besi tidak kekurangan atau anemia (disebut
sebagai populasi acuan) untuk menilai apakah perubahan di atas secara khusus
dikaitkan dengan IDA. Ketika efek dari IDA diselidiki dalam setiap jenis kelamin,
histidin, lisin, valin, dan taurin yang tercatat berada di signifikan lebih rendah
konsentrasi pada laki-laki IDA ( n = 31) dibandingkan dengan laki-laki referensi ( n
= 8), sedangkan betina IDA ( n = 12) memiliki fumarat secara signifikan lebih
rendah serum dan gliserol dan kecenderungan konsentrasi glutamat yang lebih
rendah ( P = 0.098; Cohen D = 0,7) dibandingkan dengan perempuan referensi ( n
= 11) ( tabel 3 , Tambahan Tabel 2). Hasil ini menunjukkan bahwa penyebab lain
dari anemia (yang meliputi vitamin B-12 atau folat) mempengaruhi metabolome
serum. Sayangnya, vitamin B-12 dan status folat tidak diukur.
PCoA 16S tinja sequencing Data gene- dari anemia dibandingkan dengan bayi
nonanemic menunjukkan tidak ada pengelompokan yang berbeda dalam kedua jenis
kelamin (data tidak ditampilkan). Hal ini mungkin karena etiologi heterogen anemia.
Namun, PCoA 16S tinja data yang gen-sequencing diperoleh dari laki-laki dengan IDA
menunjukkan bahwa mikrobiota mereka cenderung terpisah dari laki-laki referensi ( Gambar
3 SEBUAH). Beberapa perbedaan taksonomi yang tercatat antara IDA ( n = 19) dan
referensi ( n = 7) bayi laki-laki ( Gambar 4 ). PCoA 16S tinja data yang gen-sequencing
diperoleh dari betina tidak menunjukkan pemisahan yang jelas antara IDA ( n = 10) dan
referensi ( n = 9) mata pelajaran ( Gambar 3 B); Namun, bayi perempuan dengan IDA
memiliki kelimpahan yang lebih rendah dari genus butirat-memproduksi
Butyricicoccus (P = 0,041; Cohen D = 1.2) dibandingkan dengan populasi
referensi. betina anemia ( n = 17) dipamerkan kelimpahan relatif lebih rendah
dari genus Prevotella ( keluarga Prevotellaceae; P = 0,026; Cohen D = 0,6)
dibanding perempuan nonanemic ( n = 15).

Perubahan struktur mikroba dan fungsi yang terkait dengan anemia dan
Mirip tertalu microbiome tinja, PCA dari metabolome tinja dari kedua jenis kelamin tidak
IDA
menunjukkan pengelompokan yang berbeda berdasarkan status anemia (data tidak ditampilkan).

Karena mata pelajaran tercatat menjadi anemia disediakan besi, dan β- keragamanPCA dari metabolome tinja subyek dengan IDA dari kedua jenis kelamin menunjukkan
plot subyek dengan IDA menunjukkan perubahan signifikan dalam microbiome kecenderungan untuk cluster jauh dari mata pelajaran referensi dari jenis kelamin yang sama ( Gambar

tinja setelah 14 d pengobatan 3 C, D).

6 MCCLORRY ET AL.

MEJA 2
Perbedaan seks tertentu dalam konsentrasi metabolit serum yang berhubungan dengan status anemia 1

bayi laki-laki, μ perempuan jalang bayi perempuan, μ perempuan jalang

anemia ( n Nonanemic ( n anemia ( n Nonanemic ( n

Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
= 38) = 15) P efek ukuran = 23) = 19) P efek ukuran

laktat 2931 ± 129 3715 ± 290 0,005 0,87 2954 ± 112 3353 ± 196 NS 0,57
suksinat 3.9 ± 0,2 4.8 ± 0,4 0.031 0,67 3.8 ± 0,3 4.0 ± 0,2 NS Rendah

fumarat 1,5 ± 0,1 1.8 ± 0,2 NS Rendah 1.4 ± 0,1 1,7 ± 0,1 0,028 0.78
histidin 63 ± 1,6 74 ± 3.0 0.004 1.00 72 ± 3.0 71 ± 2.7 NS Rendah

isoleusin 54 ± 2.4 67 ± 4.7 0.007 0.86 67 ± 4.7 69 ± 5.6 NS Rendah

leusin 85 ± 3.2 100 ± 6.5 0,021 0,74 102 ± 6.3 101 ± 6.8 NS Rendah

Lysine 121 ± 4.0 145 ± 11 0,035 0,75 154 ± 11 147 ± 9.2 NS Rendah

metionin 20 ± 0,9 24 ± 1.8 0,012 0,74 26 ± 1.8 27 ± 1.8 NS Rendah

tirosin 67 ± 2.1 82 ± 6.8 0.007 0.84 86 ± 6.2 86 ± 6.2 NS Rendah

valin 170 ± 5.6 207 ± 13 0,005 0,91 210 ± 12 210 ± 14 NS Rendah

kolin 15 ± 0,5 16 ± 0,6 0,033 0.62 15 ± 0,7 16 ± 0,9 NS Rendah

Gliserin 408 ± 14 402 ± 21 NS Rendah 368 ± 12 453 ± 20 < 0,001 2 1,17

inosin 2,9 ± 0,6 0,6 ± 0,3 0,006 0.78 1,5 ± 0,4 1,6 ± 0,4 NS Rendah

Taurine 155 ± 6.2 186 ± 11 0,010 0.81 181 ± 8.2 168 ± 9.7 NS Rendah

1 Nilai-nilai yang berarti ± SEM. Metabolit yang dipamerkan perbedaan atas dasar status anemia ketika laki-laki dan subyek perempuan dinilai secara terpisah ditunjukkan (akuntansi ANCOVA untuk

tinggi-untuk-usia z mencetak kovariat). Hanya metabolit dengan perbedaan yang signifikan ( P < 0,05) dan moderat untuk ukuran efek yang kuat (Cohen D ≥ 0,5) dilaporkan (lihat Tambahan Tabel 1 untuk

konsentrasi untuk metabolit tidak signifikan).

2 Tetap signifikan ( P < 0,05) setelah koreksi tingkat penemuan palsu.

Indikasi metabolisme mikroba diubah dicatat ketika membandingkan IDA D = 0,7), 4-hydroxyphenyllactate (4-HPL; P < 0,001; Cohen D = 0,6), dan putresin ( P
dan referensi mata pelajaran. Bangku laki-laki IDA ( n = 19) mengandung = 0,042; Cohen D = 0,6), serta konsentrasi yang lebih rendah dari
konsentrasi yang lebih tinggi dari piruvat ( P = 0,015; Cohen D = 0,6), laktat ( P 3-hydroxyphenylacetate ( P = 0,043; Cohen D = 0,7), dibandingkan dengan laki-laki
= 0,006; Cohen referensi ( n = 7) (data tidak ditampilkan).

Bangku perempuan IDA ( n = 9) dipamerkan con rendah

centrations dari 3-hidroksibutirat (FDR-dikoreksi P = 0.007; Cohen D = 2.3),
3-hydroxyphenylacetate ( P = 0,021; Cohen D = 0,7), dan metanol ( P = 0,004;
Cohen D = 1.4), serta konsentrasi yang lebih tinggi dari leusin ( P = 0,011;
Cohen D = 1.4) dan valin ( P = 0,003; Cohen D = 1.4) dibandingkan dengan
perempuan referensi ( n = 9) (data tidak ditampilkan). Karena ada lag antara
serum dan pengumpulan sampel tinja, korelasi antara serum dan metabolit
fecal tidak dinilai.

DISKUSI

Sejumlah dampak negatif yang terkait dengan ID awal kehidupan, mulai

dari metabolisme dan pertumbuhan gangguan defisit kognitif. Metabolik, ID
dikenal untuk downregulate fluks melalui siklus asam trikarboksilat (siklus
TCA) dan merusak sintesis hemoglobin karena aktivasi besi-peraturan
protein 1 ( 34 ) ( Gambar 5 ). Selain itu, metabolisme asam lemak hati
dipengaruhi oleh status zat besi, meskipun efek tidak dipahami juga (Ulasan
dalam referensi 35 ). Kedua ID ( 36 ) Dan suplementasi zat besi ( 13 ) Terkait

GAMBAR 2 bayi laki-laki anemia ( n = 38) dipamerkan serum yang lebih rendah dengan perubahan dalam microbiome tinja, yang bisa mempengaruhi homeostasis
konsentrasi suksinat dan beberapa asam amino dibandingkan dengan bayi laki-laki nonanemic ( n besi jangka panjang ( 37 ). Karena microbiome yang dikenal untuk mempengaruhi
= 15). bayi perempuan anemia ( n = 23) hanya dipamerkan konsentrasi serum yang lebih rendah metabolisme tuan rumah, efek saling berhubungan microbiome dan aktivitasnya harus
dari fumarat bila dibandingkan dengan bayi perempuan nonanemic ( n = 19). Dalam setiap jenis
dipertimbangkan ketika menilai perubahan dalam metabolisme sistemik terkait dengan
kelamin, efek anemia dinilai menggunakan single-faktor ANCOVA dengan tinggi-untuk-usia z
anemia dan IDA. Dengan demikian, penelitian ini adalah penyelidikan yang
skor sebagai kovariat. Segitiga abu-abu dan putih menunjukkan metabolit yang secara signifikan lebih komprehensif yang menggambarkan efek anemia awal kehidupan dan IDA pada
rendah ( P ≤ 0,05) pada laki-laki anemia dibandingkan dengan laki-laki nonanemic dan pada wanita metabolisme sistemik dan struktur komunitas mikroba dan fungsi.
anemia dibandingkan dengan perempuan nonanemic, masing-masing. OAA, oksaloasetat; TCA cycle,
siklus asam trikarboksilat; α KG,
α- ketoglutarat.
 EFEK METABOLIK OF ANEMIA SELAMA MASA BAYI 7

TABEL 3
Perbedaan konsentrasi metabolit serum terkait dengan status IDA dalam setiap hubungan seks 1

bayi laki-laki, μ perempuan jalang bayi perempuan, μ perempuan jalang

IDA ( n = 31) referensi ( n = 8) IDA ( n = 12) referensi ( n = 11)

Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
P efek ukuran P efek ukuran

fumarat 1,6 ± 0,1 1,5 ± 0,2 NS Rendah 1,5 ± 0,1 1.8 ± 0,1 0.034 1.01
histidin 64 ± 1.8 76 ± 3.1 0,005 1,26 75 ± 3,5 68 ± 3.9 NS 0,58
Lysine 120 ± 4.6 142 ± 9.6 0.029 0.86 164 ± 14 142 ± 12 NS Rendah

valin 172 ± 5.6 198 ± 7,9 0.024 0,90 215 ± 17 218 ± 20 NS Rendah

Gliserin 422 ± 15 393 ± 20 NS Rendah 385 ± 19 472 ± 28 0,017 1.10

Taurine 156 ± 7.3 189 ± 11 0.032 0,83 178 ± 9.9 165 ± 11 NS Rendah

1 Nilai-nilai yang berarti ± SEM. Metabolit yang dipamerkan perbedaan atas dasar status IDA ketika laki-laki dan subyek perempuan dianggap secara terpisah ditunjukkan (ANCOVA akuntansi untuk
HAZ sebagai kovariat). Hanya metabolit dengan perbedaan yang signifikan ( P < 0,05) dan moderat untuk ukuran efek yang kuat (D Cohen ≥ 0,5) dilaporkan (lihat Tambahan Tabel 2 untuk konsentrasi untuk
metabolit tidak signifikan). HAZ, tinggi-untuk-usia z skor; IDA, anemia kekurangan zat besi.

disfungsi mitokondria dan stres oksidatif pada anemia adalah seks tergantung konsentrasi serum beberapa asam amino esensial, yang memberi makan ke dalam siklus
TCA ( Gambar 2 ), Dan konsentrasi serum taurin yang lebih rendah, yang selanjutnya dapat
berkontribusi untuk disfungsi mitokondria ( 39 ). Disfungsi mitokondria telah terbukti
Disfungsi mitokondria telah terbukti terjadi pada anemia ( 38 ). Dalam penelitian ini,
menyebabkan perlemakan hati, yang dapat terjadi lebih mudah pada laki-laki dibandingkan
subyek anemia dipamerkan disfungsi mitokondria, seperti yang ditunjukkan oleh
perempuan ( Gambar 6 ) ( 40 ). Selain itu, studi hewan pengerat telah mencatat
konsentrasi serum yang lebih rendah dari intermediet siklus TCA ( Meja 2 ). bayi laki-laki
juga memiliki lebih rendah

GAMBAR 3 Microbiome tinja dan metabolome berbeda antara IDA dan mata pelajaran referensi. PCoA dari jarak UniFrac unweighted, dijernihkan dengan hitungan membaca terendah, dari
microbiome tinja di IDA dan referensi mata pelajaran pada pria ( n = 26) (A) dan perempuan ( n = 19) (B) bayi. PCA menunjukkan centroid dari metabolome tinja pada pria ( n = 26) (C) dan perempuan ( n = 18)
(D) bayi dibandingkan dengan referensi (mata pelajaran non-kekurangan zat besi dan nonanemic). IDA, anemia defisiensi besi; PC, komponen utama; PCA, analisis komponen utama; PCoA, Principal
Koordinat Analisis.
8 MCCLORRY ET AL.
GAMBAR 4 Microbiome tinja bayi laki-laki menunjukkan perbedaan taksonomi antara IDA dan mata pelajaran referensi. Kelimpahan relatif dari mikroba antara IDA ( n = 19) dan referensi (n = 7) laki-laki
dinilai menggunakan akuntansi ANCOVA untuk usia dan HAZ. kotak abu-abu mengidentifikasi taksa yang berbeda ( P < 0,05) antara IDA dan mata pelajaran referensi. HAZ, tinggi-untuk-usia z skor; IDA,
anemia kekurangan zat besi.
dampak serupa ID dan IDA pada laki-laki ( 41 . 42 ), Tapi tidak perempuan ( 43 ), Hewan pengerat.
Laki-laki telah dilaporkan lebih rentan terhadap stres oksidatif ( 44 . 45 ). Dalam
subset dari bayi tanpa indikasi penyakit akut, laki-laki dipamerkan konsentrasi AGP
lebih tinggi daripada perempuan, yang menunjukkan dalam penelitian ini bahwa
mereka mengalami stres oksidatif yang lebih besar. indikasi lebih lanjut dari stres
oksidatif meningkat pada laki-laki anemia termasuk peningkatan konsentrasi inosin
serum, yang dilepaskan dari sel saat mengalami stres metabolik ( 46 ), Dan
konsentrasi serum taurin yang lebih rendah, yang merupakan antioksidan biologis ( 47
). ID ( 27 ), Serta status energi rendah ( 48 . 49 ) Dan hipoksia ( 50 ) Terkait dengan
anemia, downregulate sasaran mekanistik dari rapamycin (mTOR) kompleks 1
(mTORC1; Gambar 5 ), Sebuah serin / treonin kinase dengan peran yang luas
dalam mengatur pertumbuhan sel, proliferasi, metabolisme, dan kelangsungan
hidup ( 48 . 49 ). ketersediaan yang lebih rendah dari asam amino lanjut
downregulates aktivitas mTORC1 ( 51-53 ), Yang mungkin merugikan laki-laki
anemia lebih betina anemia ( Gambar 5 ). Misalnya, penghambatan mTOR
menyebabkan penurunan konsumsi oksigen dan oksidatif kapasitas mitokondria
melalui fosforilasi menurun dari jumlah enzim yang terlibat dalam siklus TCA dan
elektron transportasi ( 54 ). Kedua, mTORC1 memiliki
GAMBAR 5 mTOR memiliki peran dalam metabolisme energi dan sintesis hemoglobin.
Kegiatan mTOR mempromosikan produksi hemoglobin dan meningkatkan konsumsi oksigen dan
kapasitas oksidatif mitokondria dengan meningkatkan aktivitas beberapa siklus TCA dan enzim
rantai ET. ID saja akan downregulate ekspresi dari kedua aconitase dan ALA sintase melalui
mengubah stabilitas transkrip mRNA mereka. Selain itu, ID menciptakan lapisan kedua gangguan
dengan menghambat aktivitas mTOR. ALA,
δ- asam aminolevulinic; ET, transpor elektron; Hb, hemoglobin; ID, kekurangan zat besi; mTOR,
Target mekanistik rapamycin; OAA, oksaloasetat; TCA cycle, siklus asam trikarboksilat.
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
peran penting dalam sintesis hemoglobin ( 55 ). Akhirnya, aktivasi mTORC1 dalam kondisi
hipoksia mempromosikan aktivitas transkripsi faktor hipoksia-inducible 1 α ( 56 ), Yang
mengarah ke ekspresi diubah dari beberapa gen yang terlibat dalam suplai oksigen dan
keseimbangan redoks untuk mempromosikan kelangsungan hidup pada hipoksia ( 57 ). Secara
bersama-sama, hasil kami menunjukkan bahwa laki-laki anemia mungkin memiliki gangguan
kemampuan untuk mengaktifkan mTOR sinyal, yang memperburuk disfungsi mitokondria dan
meningkatkan stres oksidatif.
IDA mempengaruhi kesehatan usus dan stres oksidatif dengan cara seks-spesifik
Microbiome tinja dari kedua jenis kelamin menunjukkan penurunan kelimpahan relatif
dari bakteri butirat-memproduksi di IDA: Butyricicoccus
pada wanita dan Coprococcus dan Roseburia pada laki-laki. Pada wanita,
GAMBAR 6 Disfungsi mitokondria pada laki-laki anemia dapat menyebabkan akumulasi asam
lemak hati. Biasanya, trigliserida diambil dari aliran darah, melepaskan gliserol bebas dalam
proses ( 40 ). Asam lemak ini kemudian diangkut ke dalam mitokondria dan diubah menjadi asetil
CoA, yang dapat memasuki siklus TCA, digunakan untuk produksi keton tubuh, atau diangkut ke
sitosol untuk sintesis kolesterol. Pada bayi laki-laki anemia, tidak ada perbedaan dalam
konsentrasi gliserol yang diamati, yang menunjukkan bahwa serapan seluler trigliserida tidak
berubah. Namun, disfungsi mitokondria dapat mengganggu penyerapan asam lemak ke dalam
mitokondria, sehingga terjadi penumpukan asam lemak sitosol dan pengembangan fatty liver pada
laki-laki anemia. Karena bayi perempuan anemia dipamerkan penurunan konsentrasi gliserol, ini
mungkin menunjukkan serapan asam lemak seluler menurun dan risiko yang lebih rendah dari
akumulasi asam lemak; TCA cycle, siklus asam trikarboksilat.
 EFEK METABOLIK OF ANEMIA SELAMA MASA BAYI
Butyricicoccus menyumbang 0,1% dari kelimpahan relatif dari semua bakteri.
Namun, pada laki-laki, gabungan kelimpahan
Coprococcus dan Roseburia adalah 6.7% dalam mata pelajaran referensi dan
1,6% dalam mata pelajaran IDA. Tidak diketahui apakah ini kelimpahan bakteri
rendah akan menghasilkan dampak biologis. Memang, tidak ada perbedaan dalam
konsentrasi butirat tinja diamati. Namun, ada bisa lebih rendah konsentrasi butirat
kolon ( 58 ), Yang mungkin negatif mempengaruhi beberapa aspek kesehatan
pencernaan ( 59 ). Perubahan tersebut telah dicatat di ID tikus jantan ( 36 ).
ketersediaan besi memiliki potensi untuk mengatur statusnya metabolisme bakteri
dan, dalam kasus patogen, virulensi ( 60 ). Wanita dengan IDA memiliki konsentrasi
yang lebih besar dari leusin dan valin dalam tinja mereka, yang dapat memberikan
beberapa manfaat untuk pengembangan usus ( 61 ), Amino penyerapan asam ( 61 . 62
), Dan respon imun ( 63 ). Pada laki-laki, IDA dikaitkan dengan peningkatan fecal
4-HPL, dan meskipun 4-HPL diproduksi oleh beberapa bakteri dan dicatat untuk
menekan produksi spesies oksigen reaktif dalam mitokondria ( 64 ) Dan neutrofil ( 65
), Tidak ada perbedaan yang terlihat dalam kelimpahan relatif dari genera bakteri
atau spesies yang menghasilkan senyawa ini ( 65 ). Poliamina telah terbukti
meningkatkan virulensi atau mempromosikan kelangsungan hidup beberapa
patogen manusia ( 66 ). Meskipun tampaknya bertentangan, kombinasi putresin
tinggi dan 4-HPL pada laki-laki IDA dapat membuat mereka lebih rentan terhadap
invasi patogen.
Perubahan dalam metabolisme sistemik dan mikroba dapat mempengaruhi
perkembangan kognitif
Penurunan mitokondria sistemik dan konsentrasi rendah beredar asam
amino terlihat pada laki-laki anemia dapat membuat gangguan di jalur yang
mengarah ke sintesis myelin melalui downregulation dari mTORC1. Memang,
aktivitas mTOR seimbang sangat penting untuk perkembangan saraf yang tepat
( Gambar 7 )
( 67-73 ). konsentrasi kolin lebih rendah pada laki-laki anemia juga bisa berdampak
negatif pada sintesis neurotransmitter dan mielinisasi ( 74 ). Selain itu, efek seks
tergantung dari microbiome pada perkembangan saraf dan kognisi mulai harus
diuraikan ( 75 ). hasil kami menunjukkan bahwa microbiome laki-laki secara negatif
dipengaruhi oleh IDA untuk tingkat yang lebih besar daripada microbiome perempuan,
dengan kelimpahan yang lebih rendah dari bakteri butyrogenic pada laki-laki IDA
GAMBAR 7 Kegiatan mTOR seimbang adalah penting untuk neuronal dan metabolisme energi
glial, pematangan oligodendrocytes, mielinisasi, dan jangka panjang potensiasi ( 67-73 ). Mengingat
peran yang luas dari mTOR di neurodevelopment, penghambatan oleh ID, hipoksia, status energi
yang rendah, dan penurunan konsentrasi asam amino terkait dengan anemia pada laki-laki anemia
bisa memiliki beberapa konsekuensi negatif pada perkembangan saraf pada awal kehidupan. ID,
kekurangan zat besi; LTP, jangka panjang potensiasi; MBP, protein dasar mielin; mTOR, Target
mekanistik rapamycin; mTORC1, Target mekanistik dari rapamycin kompleks 1; OL, oligodendrocyte;
PLP, protein proteolipid.
9
daripada perempuan IDA yang dapat berkontribusi untuk menurunkan konsentrasi
butirat kolon pada laki-laki dengan IDA. Karena bukti telah disusun untuk manfaat
dari butirat atau bakteri butirat-memproduksi pada fungsi kognitif ( 58 ), Perubahan
ini mungkin negatif mengubah sumbu usus-otak pada laki-laki IDA. Selanjutnya,
peningkatan konsentrasi putresin pada laki-laki IDA mungkin memiliki efek negatif
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
lebih lanjut karena peningkatan konsentrasi beracun dan telah terlibat dalam
kerusakan saraf ( 76 ).
Keterbatasan penelitian
Beberapa keterbatasan harus diakui. Waktu yang tepat antara buang air
besar dan pembekuan sampel tidak diketahui. Selain itu, sampel darah tidak
dikumpulkan pada waktu yang telah ditentukan setelah makan terakhir subjek,
dan dengan keinginan menurun untuk makan terkait dengan anemia, perbedaan
bisa karena puasa. Selain itu, konsentrasi asam amino darah rendah telah
dikaitkan dengan stunting ( 77 ) Dan akumulasi asam lemak hati dengan
malnutrisi protein ( 78 . 79 ). Di sini, efek dari pengerdilan pada metabolome
serum kemungkinan minimal karena tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
proporsi anemia (32%) dan nonanemic (13%) terhambat subjek laki-laki ( χ 2 = 1,02,
df = 1,
P = 0,312). Akhirnya, hanya vitamin Status A dinilai, namun beberapa kekurangan gizi
telah ditunjukkan untuk mengubah konsentrasi asam amino puasa ( 80 ) Dan dapat
mempengaruhi status anemia. Kesimpulannya, perbedaan dalam metabolome serum
dan microbiome tinja dan metabolome menyarankan respon seksual dimorfik anemia
dan IDA. Penyebab perbedaan ini masih belum jelas; Namun, harus ditekankan bahwa
penelitian masa depan harus mempertimbangkan jantan dan betina secara terpisah,
bahkan sebelum pelajaran telah memasuki masa pubertas.
Kami mengakui bantuan Mariana Leal, Brittany Robinson, Yu Hasegawa, Jennie Sotelo
Orozco, dan Shin-Yu Chen untuk bantuan mereka dalam persiapan sampel.
tanggung jawab penulis adalah sebagai berikut-BL dan NZ: dirancang penelitian; AL dan MC:
melakukan penelitian di bawah pengawasan NZ; SM: melakukan semua metabolit dan DNA
ekstraksi; BL: memberikan bimbingan pada menafsirkan status zat besi; SM dan CMS: menganalisis
data dan menulis naskah dengan editing oleh semua penulis; CMS memiliki tanggung jawab utama
untuk konten akhir; dan semua penulis: membaca dan menyetujui naskah akhir. Tak satu pun dari
para penulis menyatakan minat bersaing.
REFERENSI
1. Kraemer K, Zimmerman MB, editor. anemia gizi. Basel (Swiss): Penglihatan dan Kehidupan
Press, 2007.
2. Levy A, Fraser D, Rosen SD, Dagan R, Deckelbaum RJ, Coles
C, Naggan L. Anemia sebagai faktor risiko untuk penyakit menular pada bayi dan balita:
hasil dari sebuah penelitian prospektif. Eur J Epidemiol 2005; 20: 277-84.
3. von Lindern JS, Lopriore E. Manajemen dan pencegahan anemia neonatal: bukti dan
pedoman saat ini. Ahli Rev Hematol 2014; 7: 195-202.
4. Fretham SJB, Carlson ES, Georgieff MK. Peran besi dalam belajar dan memori. Adv Nutr
2011; 2: 112-21.
5. Domellöf M, Lönnerdal B, Dewey KG, Cohen RJ, Landa Rivera L, perbedaan Hernell O.
Seks di status zat besi pada masa bayi. Pediatrics 2002; 110: 545-52.
6. Lozoff B, Clark KM, Jing Y, Armony-Sivan R, Angelilli ML, Jacobson SW. hubungan
dosis-respons antara defisiensi besi dengan atau tanpa anemia dan perilaku
sosial-emosional bayi. J Pediatr 2008; 152: 696-702.
7. de Ungria M, Rao R, Wobken JD, Luciana M, Nelson CA, Georgieff MK. kekurangan zat besi
perinatal menurun sitokrom c oxidase (CytOx)
10 MCCLORRY ET AL.
aktivitas di daerah yang dipilih dari otak tikus neonatal. Pediatr Res 2000; 48: 169-76.
8. Georgieff MK. Peran besi dalam perkembangan saraf: kekurangan zat besi janin dan
hippocampus berkembang. Biochem Soc Trans 2008; 36: 1267-1271.
9. Carlson ES, Stead JDH, Neal CR, Petryk A, Georgieff MK. Hasil kekurangan zat besi
perinatal dalam ekspresi perkembangan berubah gen mediasi metabolisme energi dan
morfogenesis neuronal di hippocampus. Hippocampus 2007; 17: 679-91.
10. Georgieff MK. otak jangka panjang dan konsekuensi perilaku kekurangan zat besi awal. Nutr
Rev 2011; 69: S43-8.
11. Jašarevi' c E, Morrison KE, Bale TL. perbedaan jenis kelamin dalam usus sumbu
microbiome-otak di seluruh jangka hidup. Phil Trans R Soc B 2016; 371: 20.150.122.
12. Stipanuk MH, Caudill MA, editor. Biokimia, fisiologis, dan molekul aspek gizi manusia. 3rd ed.
St Louis, Missouri: Elsevier Inc; 2013.
13. Jaeggi T, Kortman GAM, Moretti D, Chassard C, Memegang P, Dostal
A, Boekhorst J, Timmerman HM, Swinkels DW, Tjalsma H, et al. Iron fortifikasi merugikan
mempengaruhi microbiome usus, meningkatkan patogen kelimpahan dan menginduksi
peradangan usus pada bayi Kenya. Gut 2015; 64: 731-42.
14. Naseribafrouei A, Hestad K, Avershina E, Sekelja M, Linløkken A, Wilson R, Rudi K. Korelasi
antara mikrobiota tinja manusia dan depresi. Neurogastroenterol motil 2014; 26:
1155-1162.
15. Foster JA, Neufeld K-AM. axis Gut-otak: bagaimana microbiome pengaruh kecemasan dan
depresi. Tren Neurosci 2013; 36: 305-12.
16. Mayer EA, Padua D, Tillisch K. sumbu Diubah otak-usus pada autisme: komorbiditas atau
penyebab mekanisme? Bioessays 2014; 36: 933-9.
17. Felice VD, Quigley EM, Sullivan AM, O'Keeffe GW, O'Mahony SM. Mikrobiota-gut-otak sinyal
pada penyakit Parkinson: implikasi untuk gejala non-motor. Parkinsonisme Relat Disord
2016; 27: 1-8.
18. Scheperjans F, Aho V, Pereira PAB, Koskinen K, Paulin L, Pekkonen
E, Haapaniemi E, Kaakkola S, Eerola-Rautio J, Pohja M, et al. mikrobiota usus yang
berkaitan dengan penyakit Parkinson dan fenotipe klinis. Mov Disord 2014; 30: 350-8.
19. Erhardt JG, Estes JE, Pfeiffer CM, Biesalski HK, Craft NE. pengukuran gabungan dari feritin,
transferin reseptor larut, retinol binding protein, dan protein C-reaktif oleh teknik
immunosorbent assay Sandwich enzyme-linked murah, sensitif, dan sederhana. J Nutr
2004; 134: 3127-32.
20. Thurnham DI, McCabe GP, Northrop-Clewes CA, Nestel P. Pengaruh subklinis
Infeksi pada konsentrasi retinol plasma dan
penilaian prevalensi kekurangan vitamin A: meta-analisis. Lancet 2003; 362: 2052-8.
21. Thurnham DI, Mburu ASW, Mwaniki DL, Muniu EM, Alumasa
F, de Wagt A. Menggunakan plasma konsentrasi protein fase akut untuk menafsirkan
biomarker gizi pada orang dewasa Kenya HIV-1seropositive tampak sehat. Br J Nutr 2008;
100: 174-82.
22. Thurnham DI, McCabe LD, Haldar S, Wieringa FT, Northrop-Clewes CA, McCabe GP.
Menyesuaikan konsentrasi feritin plasma untuk menghilangkan efek peradangan subklinis
dalam penilaian kekurangan zat besi: meta-analisis. Am J Clin Nutr 2010; 92: 546-55.
23. Masak JD, Bunga CH, Skikne BS. Penilaian kuantitatif besi tubuh. Darah 2003; 101:
3359-64.
24. WHO. Menilai status besi populasi. Jenewa (Swiss): WHO; 2007.
25. Domellöf M, Dewey KG, Lönnerdal B, Cohen RJ, Hernell O. Kriteria diagnostik untuk
defisiensi zat besi pada bayi harus dievaluasi ulang. J Nutr 2002; 132: 3680-6.
26. WHO. Konsentrasi feritin serum untuk penilaian status zat besi dan defisiensi zat besi dalam
populasi. Jenewa (Swiss): WHO; 2011.
27. Ndong M, Kazami M, Suzuki T, Uehara M, Katsumata SI, Inoue H, Kobayashi KI, Tadokoro
T, Suzuki K, kekurangan Yamamoto Y. Iron down-mengatur Akt / TSC1-TSC2 / target
mamalia dari rapamycin sinyal jalur pada tikus dan COS-1 sel. Nutr Res 2009; 29: 640-7.
28. Kalantar-Zadeh K, Rodriguez RA, Humphreys MH. Hubungan antara andmeasures feritin
serum peradangan, nutrisi dan zat besi pada pasien hemodialisis. Dial Transplantasi
Nephrol 2004; 19: 141-9.
29. Wickramasinghe SN, Gill DS, Broom GN. Nilai terbatas feritin serum dalam mengevaluasi
status zat besi pada anak dengan kekurangan energi protein. Scand J Haematol 1985; 35:
292-8.
30. Caporaso JG, Kuczynski J, Stombaugh J, Bittinger K, Bushman FD, Costello EK, Fierer N,
Peña AG, Goodrich JK, Gordon JI, et al. QIIME
memungkinkan analisis tinggi-throughput data sequencing masyarakat. Nat Metode 2010; 7:
335-6.
31. Penaloza C, Estevez B, Orlanski S, Sikorska M, Walker R, Smith C, Smith B, Lockshin RA,
Zakeri Z. Sex sel mendikte nya respon: ekspresi diferensial gen dan kepekaan terhadap
kematian sel menginduksi stres pada pria dan sel perempuan. FASEB J 2009; 23:
1869-1879.
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
32. Tautan JC, Chen X, Arnold AP, Reue K. Metabolik dampak kromosom seks. Adiposit 2014;
2: 74-9.
33. Dearden L, Bouret SG, Ozanne SE. Seks dan gender perbedaan dalam pemrograman
perkembangan metabolisme. Mol Metab 2018; 15: 8-19.
34. Beinert H, Kennedy MC. Aconitase, protein bermuka dua: enzim dan faktor regulasi besi.
FASEB J 1993; 7: 1442-9.
35. Ahmed U, Latham PS, Oates PS. Interaksi antara besi hati dan metabolisme lipid dengan
kemungkinan relevansi dengan steatohepatitis. Dunia J Gasterenterol 2012; 18: 4651-8.
36. Dostal A, Chassard C, Hilty FM, Zimmermann MB, Jaeggi T, Rossi
S, Lacroix C. Besi deplesi dan hal penuh dengan sulfat besi atau besi elektrolit
memodifikasi komposisi dan aktivitas metabolik dari mikrobiota usus pada tikus. J Nutr
2012; 142: 271-7.
37. Deschemin JC, Noordine ML, Remot A, Willemetz A, Afif CM, Canonne-Hergaux FO,
Langella P, Karim Z, Vaulont S, Thomas M, et al. mikrobiota menggeser penginderaan besi
sel usus. FASEB J 2016; 30: 252-61.
38. Walter PB, KnutsonMD, Paler-Martinez A, Lee S, Viteri FE, Ames BN. Besi kekurangan dan
kelebihan zat besi damagemitochondria DNA andmitochondrial pada tikus. Proc Natl Acad Sci
USA 2002; 99: 2264-9.
39. Jong C, Ito T, Prentice H, Wu JY, Schaffer S. Peran mitokondria dan retikulum endoplasma
di apoptosis taurin-kekurangan-dimediasi. Nutrisi 2017; 9: 795-17.
40. Tao RC, Kelley RE, Yoshimura NN, Benjamin F. Gliserol: metabolisme dan digunakan
sebagai sumber energi intravena. J Parenter Enteral Nutr 1983; 7: 479-88.
41. Kamei A, Watanabe Y, Ishijima T, Uehara M, Arai S, Kato H, Nakai Y, Abe K. diet anemia
defisiensi besi menginduksi berbagai perubahan metabolik dan bahkan apoptosis pada hati
tikus: studi DNA microarray. Physiol Genomics 2010; 42: 149-56.
42. Kamei A, Watanabe Y, Kondo K, Okada S, Shinozaki F, Ishijima T, Nakai Y, Kondo T, Arai S,
Abe K. Pengaruh diet irondeficient jangka pendek pada profil ekspresi gen hati pada tikus.
PLoS One 2013; 8: e65732-9.
43. Uehara M, Chiba H, Mogi H, Suzuki K, Goto S. Induksi meningkat hidroperoksida
fosfatidilkolin oleh diet kekurangan zat besi pada tikus. J Nutr Biochem 1997; 8: 385-91.
44. Borras C, Sastre J, García-Sala D, Lloret A, Pallardó FV, Viña J. Mitokondria dari betina
menunjukkan ekspresi gen antioksidan yang lebih tinggi dan kerusakan oksidatif lebih
rendah dari laki-laki. Gratis Radic Biol Med 2003; 34: 546-52.
45. Lavoie JC, Tremblay A. Sex-kekhususan dari stres oksidatif pada bayi baru lahir yang mengarah ke
strategi nutrisi antioksidan yang dipersonalisasi. Antioksidan 2018; 7: 11.
46. ​Hasko G, Kuhel DG, Nemeth ZH, Mabley JG, Stachlewitz RF, Virag L, Lohinai Z, Southan
GJ, Salzman AL, Szabo C. Inosine menghambat produksi sitokin inflamasi oleh mekanisme
posttranscriptional dan melindungi terhadap kejut endotoksin diinduksi. J Immunol 2000;
164: 1013-9.
47. Zhang Z, Liu D, Yi B, Liao Z, Tang L, Yin D, suplementasi Dia M. Taurin mengurangi stres
oksidatif dan melindungi hati dalam model murine besi yang berlebihan. Mol Med Report
2014; 10: 2255-62.
48. Laplante M, Sabatini DM. mTOR sinyal sekilas. J Sel Sci 2009; 122: 3589-94.
49. Laplante M, Sabatini DM. mTOR sinyal dalam pengendalian pertumbuhan dan penyakit. Sel 2012;
149: 274-93.
50. Ohyashiki JH, Kobayashi C, Hamamura R, Okabe S, Tauchi T, Ohyashiki K. lisan besi
chelator deferasirox merepresi sinyal melalui mTOR di sel-sel leukemia myeloid dengan
meningkatkan ekspresi REDD1. Kanker Sci 2009; 100: 970-7.
51. SancakY, Peterson TR, Shaul YD, Lindquist RA, Thoreen CC, Sabatini DM. The Rag
GTPases mengikat Raptor dan memediasi asam amino sinyal ke mTORC1. Sains 2008;
320: 1496-501.
52. Sancak Y, Bar-Peled L, Zoncu R, Markhard AL, Nada S, Sabatini DM. Ragulator-Rag target
kompleks mTORC1 ke permukaan lisosom dan diperlukan untuk aktivasi oleh asam amino.
Sel 2010; 141: 290-303.
 EFEK METABOLIK OF ANEMIA SELAMA MASA BAYI
53. Tsokanos FF, Albert MA, Demetriades C, Spirohn K, Boutros M, Teleman AA. eIF4A
menginaktivasi TORC1 dalam menanggapi amino kelaparan asam. EMBO J 2016; 35:
1058-1076.
54. Schieke SM, Phillips D, McCoy JJ, Aponte AM, Shen RF, Balaban RS, Finkel T. Target
mamalia dari rapamycin (mTOR) jalur mengatur konsumsi oksigen mitokondria dan
kapasitas oksidatif. J Biol Chem 2006; 281: 27.643-52.
55. Ksatria ZA, Schmidt SF, Birsoy K, Tan K, Friedman JM. Sebuah peran penting untuk mTORC1 di
eritropoiesis dan anemia. eHidup 2014; 3: 645.
56. Tanah SC, Tee AR. Hypoxia-inducible factor 1 α diatur oleh
Target mamalia dari rapamycin (mTOR) melalui motif mTOR sinyal. J Biol Chem 2007;
282: 20.534-43.
57. Dengler VL, GalbraithMD, Espinosa JM. regulasi transkripsi oleh hipoksia faktor diinduksi.
Crit Rev Biochem Mol Biol 2013; 49: 1-15.
58. menenangkan RM, van de Wouw M, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF. The
neuropharmacology dari butirat: roti dan mentega dari sumbu mikrobiota-gut-otak?
Neurochem Int 2016; 99: 110-32.
59. Rivière A, Selak M, Lantin D, Leroy F, De Vuyst L. Bifidobacteria dan bakteri usus
butirat-memproduksi: pentingnya dan strategi untuk stimulasi mereka dalam usus manusia.
Depan Microbiol 2016; 7: 979.
60. Somerville GA, Proctor RA. Di persimpangan metabolisme bakteri dan sintesis faktor
virulensi di Staphylococcus. Microbiol Mol Bio Rev 2009; 73: 233-48.
61. Zhang S, Qiao S, Ren M, Zeng X, Ma X, Wu Z, Thacker P, Wu G. Suplementasi dengan
asam amino rantai cabang untuk diet rendah protein mengatur ekspresi usus asam amino
dan peptida transporter di weanling babi. Asam Amino 2013; 45: 1191-205.
62. Zhang S, Ren M, Zeng X, Ia P, Ma X, Qiao S. Leusin merangsang asam amino ASCT2
ekspresi transporter di babi jejunum garis sel epitel (IPEC-J2) melalui PI3K / Akt / mTOR
dan ERK jalur sinyal. Asam Amino 2014; 46: 2633-42.
63. Calder PC. asam amino rantai cabang: metabolisme, fungsi fisiologis, dan aplikasi. J Nutr
2006; 136 (Suppl): 288S-93s.
64. Fedotcheva NI, Kazakov RE, Kondrashova MN, Beloborodova NV. efek toksik asam fenolik
mikroba pada fungsi mitokondria. Toxicol Lett 2008; 180: 182-8.
65. Beloborodova N, Bairamov saya, Olenin A, SHubina V, Teplova V, Fedotcheva N. Pengaruh
asam fenolik asal mikroba pada produksi spesies oksigen reaktif dalam mitokondria dan
neutrofil. J Biomed Sci 2012; 19: 89.
66. Di Martino ML, Campilongo R, Casalino M, Micheli G, Colonna
B, Prosseda G. Polyamines: muncul pemain dalam interaksi bakteri-tuan. Int J Med
Microbiol 2013; 303: 484-91.
67. Tyler WA, Gangoli N, Gokina P, Kim HA, Covey M, Levison SW, Wood TL. Aktivasi dari
target mamalia dari rapamycin (mTOR)
11
adalah penting untuk diferensiasi oligodendrocyte. J Neurosci 2009; 29: 6367-78.
68. Wahl SE, McLane LE, Bercury KK, Macklin WB, Wood TL. Mamalia
target dari rapamycin mempromosikan oligodendrocyte
diferensiasi, inisiasi dan luasnya CNS mielinisasi. J Neurosci 2014; 34: 4453-65.
Download dari https://academic.oup.com/ajcn/advance-article-abstract/doi/10.1093/ajcn/nqy249/5142519 oleh University of West London pengguna pada 24 Oktober 2018
69. Tyler WA, Jain MR, Cifelli SE, Li Q, Ku L, Feng Y, Li H, Wood TL. identifikasi proteomik
target baru diatur oleh target mamalia dari rapamycin jalur selama diferensiasi
oligodendrocyte. Glia 2011; 59: 1754-1769.
70. Bercury KK, Dai J, Sachs HH, Ahrendsen JT, Wood TL, Macklin WB. ablasi bersyarat dari
Raptor atau Rictor memiliki dampak yang berbeda pada diferensiasi oligodendrocyte dan
SSP mielinasi. J Neurosci 2014; 34: 4466-80.
71. Narayanan SP, AI Flores, Wang F, Macklin WB. sinyal AKT melalui target mamalia dari
rapamycin jalur untuk mengatur CNS mielinasi. J Neurosci 2009; 29: 6860-70.
72. Norrmén C, Suter U. Akt / mTOR sinyal di mielinasi. Biochem Soc Trans 2013; 41: 944-50.
73. Ehninger D, Han S, Shilyansky C, Zhou Y, Li W, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ.
Pembalikan defisit belajar di Tsc 2 + / - model tikus tuberous sclerosis. Nat Med 2008; 14:
843-8.
74. Georgieff MK. Nutrisi dan otak berkembang: prioritas nutrisi dan pengukuran. Am J Clin Nutr
2007; 85 (Suppl): 614S-20S.
75. Hoban AE, menenangkan RM, Ryan FJ, Shanahan F, Dinan TG, ClaessonMJ, Clarke G,
Cryan JF. Peraturan prefrontal cortex mielinisasi oleh mikrobiota. Transl Psychiatry 2016;
6: e774.
76. Pegg AE. Toksisitas poliamina dan produk metabolisme mereka. Chem Res Toxicol 2013;
26: 1782-800.
77. Semba RD, Shardell M, Ashour FAS, Moaddel R, Trehan saya, Maleta KM, Ordiz MI,
Kraemer K, Khadeer MA, Ferrucci L, et al. stunting anak dikaitkan dengan asam amino
esensial yang beredar rendah. Ebiomedicine 2016; 6: 246-52.
78. Lykke M, Hother AL, Hansen CF, Friis H, MolGaard C, Michaelsen KF, Briend A, Larsen T,
Sangild PT, Thymann T. Malnutrisi menginduksi usus atrofi dan meningkatkan hati infiltrasi
lemak: studi dalam model babi kekurangan gizi . Am J transl Res 2013; 5: 543-54.
79. Toyoshima Y, Tokita R, Taguchi Y, Akiyama-Akanishi N, Takenaka A, Kato H, Chida K,
Hakuno F, Minami S, Takahashi SI. Efek spesifik jaringan malnutrisi protein pada sinyal
insulin jalur dan akumulasi lipid dalam tumbuh tikus. Endocr J 2014; 61: 499-512.
80. Katre P, Joshi S, Bhat DS, Deshmukh M, Gurav N, Pandit S, Lubree
H, Marczewski S, Bennett C, Gruca L, et al. Pengaruh insufisiensi multi-hara pada penanda
dari satu metabolisme karbon pada wanita muda: Menanggapi beban metionin. Eur J Clin
Nutr 2015; 70: 687-93.