Lipid Biosynthesis

TUGAS BIOKIMIA

Disusun oleh:

Heribertha Thessalonica A 17.I2.0034

Sheila Ratna Mustafiah 18.I1.0141

Servatius Maria Farrel B 18.I1.0170

Eliana Kristianti 18.I1.0175
Yustika Pusparani 18.I2.0033
Kelompok B1

JURUSAN TEKNOLOGI PANGAN

FAKULTAS TEKNOLOGI PERTANIAN

UNIVERSITAS KATOLIK SOEGIJAPRANATA
SEMARANG

2019
Lipid memainkan berbagai peran seluler, beberapa hanya dikenali baru-baru ini. Mereka adalah
bentuk utama dari energi yang tersimpan di sebagian besar organisme dan konstituen utama
membran sel. Lipid khusus berfungsi sebagai pigmen (retina, karoten), kofaktor (vitamin K),
deterjen (bilesalts), pengangkut (dolichol), hormon (turunan vitamin D, hormon seks), kurir
ekstraseluler dan intraseluler (eikosanoid, turunan fosfatidylinositol), dan jangkar untuk protein
membran (asam lemak yang terikat secara kovalen, kelompok prenil, dan fosfatidlinositol).
Kemampuan untuk mensintesis berbagai lipid sangat penting untuk semua organisme. Bab ini
menjelaskan jalur biosintesis untuk beberapa lipid seluler yang paling umum, menggambarkan
strategi yang digunakan dalam merakit produk yang tidak larut dalam air ini dari prekursor yang
larut dalam air seperti asetat. Seperti jalur biosintesis lainnya, sekuens reaksi ini bersifat
endergonik dan reduktif.
Mereka menggunakan ATP sebagai sumber energi metabolisme dan pembawa elektron tereduksi
(biasanya NADPH) sebagai reduktor. Kami pertama-tama menggambarkan biosintesis asam
lemak, komponen utama dari triasilgliserol dan fosfolipid, kemudian memeriksa perakitan asam
lemak menjadi triasilgliserol dan membran fosfolipid yang lebih sederhana. Akhirnya, kami
mempertimbangkan sintesis kolesterol, komponen dari beberapa membran dan prekursor steroid
seperti asam empedu, hormon seks, dan hormon adrenokortikal.

21. Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid

Setelah penemuan bahwa oksidasi asam lemak terjadi dengan penghilangan oksidatif dua unit
karbon (asetil-KoA) berturut-turut, ahli biokimia berpikir biosintesis asam lemak dapat
dilanjutkan dengan pembalikan sederhana dari langkah-langkah enzimatik yang sama. .
Bagaimana-
pernah, seperti yang mereka ketahui, biosintesis dan pemecahan asam lemak terjadi oleh jalur
yang berbeda, dikatalisis oleh set enzim yang berbeda, dan terjadi di berbagai bagian sel. Selain
itu, biosintesis mensyaratkan partisipasi intermediate tiga karbon, malonil-CoA, yang tidak
terlibat dalam pemecahan asam lemak.

Pertama-tama kita fokus pada jalur sintesis asam lemak, kemudian mengalihkan perhatian kita
pada regulasi jalur dan ke biosintesis asam lemak rantai panjang, asam lemak tak jenuh, dan
turunan eikosanoid mereka.
Malonyl-coA dibentuk dari Acetyl coA dan bikarbonat
Pembentukan malonil-KoA dari asetil-KoA adalah proses ireversibel, dikatalisis oleh asetil-KoA
karboksilase. Enzim bakteri memiliki tiga subunit polipeptida yang terpisah, dalam sel-sel
hewan, ketiga aktivitas adalah bagian dari polipeptida multifungsi tunggal. Sel-sel tumbuhan
mengandung kedua jenis asetil-CoA karboksilase. Dalam semua kasus, enzim tersebut
mengandung gugus prostetik biotin yang secara kovalen terikat dalam hubungan amida dengan
gugus -amino dari residu Lys di salah satu dari tiga polipeptida atau domain molekul enzim. Itu
reaksi dua langkah yang dikatalisis oleh enzim ini sangat mirip dengan reaksi karboksilasi yang
bergantung pada biotin lainnya, seperti yang dikatalisis oleh piruvat karboksilase dan propionil-
CoA karboksilase. Gugus karboksil, berasal dari bikarbonat (HCO3), pertama-tama ditransfer ke
biotin dalam reaksi yang bergantung pada ATP. Kelompok biotinil berfungsi sebagai pembawa
sementara CO2, mentransfernya ke asetil KoA pada langkah kedua untuk menghasilkan malonil-
KoA.
Proses Sintesis Asam Lemak dalam Pengulangan Urutan Reaksi
Dalam semua organisme, rantai karbon panjang asam lemak berkumpul dalam urutan empat
langkah berulang , dikatalisis oleh sistem yang secara kolektif disebut sebagai sintase asam
lemak. Gugus asil jenuh yang dihasilkan oleh setiap rangkaian empat langkah reaksi menjadi
substrat untuk kondensasi selanjutnya dengan gugus malonil teraktivasi. Dengan setiap
perjalanan melalui siklus, rantai asil lemak diperpanjang oleh dua karbon. Baik kofaktor
pembawa elektron dan kelompok pengaktif dalam urutan anabolik reduktif berbeda dengan yang
ada dalam proses katabolik oksidatif. Ingatlah bahwa dalam oksidasi, NAD dan FAD berfungsi
sebagai akseptor elektron dan kelompok pengaktif adalah kelompok tiol (—SH) dari koenzim A.
Sebaliknya, zat pereduksi dalam sekuens sintetik adalah NADPH dan gugus pengaktif adalah
dua gugus yang terikat-enzim yang berbeda. Ada dua varian utama asam lemak sintase: asam
lemak sintase I (FAS I), ditemukan pada vertebrata dan jamur, dan asam lemak sintase II (FAS
II), ditemukan pada tanaman dan bakteri. FAS I yang ditemukan di vertebrata terdiri dari rantai
polipeptida multifungsi tunggal (Mr 240.000). FAS I mamalia adalah prototipe. Polipeptida
mamalia berfungsi sebagai homodimer (Mr 480.000). Subunit tampaknya berfungsi secara
independen. Ketika semua situs aktif dalam satu subunit tidak aktif oleh mutasi, sintesis asam
lemak hanya sedikit berkurang. FAS I agak berbeda ditemukan dalam ragi dan jamur lain, dan
terdiri dari dua polipeptida multifungsi yang membentuk kompleks dengan arsitektur yang
berbeda dari sistem vertebrata (Gbr. 21-3b). Tiga dari tujuh situs aktif yang diperlukan
ditemukan di subunit dan empat di subunit.
Dengan sistem FAS I, sintesis asam lemak mengarah ke satu produk, dan tidak ada zat antara
yang dilepaskan. Ketika panjang rantai mencapai 16 karbon, produk itu (palmitat, 16: 0; lihat
Tabel 10-1) meninggalkan siklus. Karbon C-16 dan C-15 palmitat berasal dari atom karbon metil
dan karboksil, masing-masing, dari asetil-KoA yang digunakan langsung untuk mengawali
sistem pada permulaan (Gbr. 21-4); sisa atom karbon dalam rantai berasal dari asetil-KoA
melalui malonil-KoA. FAS II, pada tanaman dan bakteri, adalah sistem terdisosiasi; setiap
langkah dalam sintesis dikatalisis oleh enzim yang terpisah dan bebas difusi. Intermediate juga
difusible dan dapat dialihkan ke jalur lain (seperti sintesis asam lipoat). Tidak seperti FAS I, FAS
II menghasilkan berbagai produk, termasuk asam lemak jenuh dari beberapa panjang, serta asam
lemak tidak jenuh, bercabang, dan hidroksi. Sistem FAS II juga ditemukan pada mitokondria
vertebrata.
Sintese asam lemak mamalia memiliki Beberapa Situs Aktif
Beberapa domain dari mamalia FAS I berfungsi sebagai enzim yang berbeda tetapi terkait. Situs
aktif untuk masing-masing Enzim ditemukan dalam domain terpisah dalam polipeptida yang
lebih besar. Selama proses sintesis asam lemak, zat antara tetap melekat secara kovalen sebagai
tioester pada salah satu dari dua kelompok tiol. Satu titik keterikatan adalah —SH grup residu
Cys di salah satu domain synthase (-ketoacyl-ACP synthase; KS); yang lain adalah —SH grup
protein pembawa asil, domain terpisah dari polipeptida yang sama. Hidrolisis thioester sangat
eksergonik, dan energi yang dilepaskan membantu membuat dua langkah berbeda dalam sintesis
asam lemak (kondensasi) yang menguntungkan secara termodinamik.

Gbr. 21-5

Acyl carrier protein (ACP) adalah pesawat ulang-alik yang menyatukan sistem. Escherichia coli
ACP adalah protein kecil (Mr 8,860) yang mengandung gugus prostetik 49-fosfopantethein (Gbr.
21-5; bandingkan dengan asam panthothenic dan -mercaptoethyl- bagian amina dari koenzim A).
Kelompok prostetik 4-phos-phopantetheine dari E. coli ACP diyakini berfungsi sebagai lengan
yang fleksibel, menambatkan rantai asil lemak yang tumbuh ke permukaan kompleks asam
lemak sintase sambil membawa perantara reaksi dari satu situs aktif enzim ke yang berikutnya .
ACP mamalia memiliki fungsi yang mirip dan kelompok prostetik yang sama; seperti yang telah
kita lihat, bagaimanapun, ia tertanam sebagai domain dalam polipeptida multifungsi yang jauh
lebih besar.
Asam Lemak Sintase Menerima Asetildan Malonyl
Sebelum reaksi kondensasi yang membangun lemak rantai asam dapat dimulai, dua kelompok
tiol pada enzim kompleks harus diisi dengan gugus asil yang benar. Pertama, kelompok asetil
dari asetil-KoA adalah dipindahkan ke ACP dalam reaksi yang dikatalisis oleh malonil / asetil-
KoA-ACP transferase domain polipeptida multifungsi. Grup asetil kemudian ditransfer ke
kelompok Cys -SH dari -ketoacyl-ACP synthase (KS). Reaksi kedua, transfer gugus malonil dari
malonil-CoA ke —SH gugus ACP, juga dikatalisis oleh malonil / asetil-CoA-ACP transferase.
Dalam kompleks sintase bermuatan, gugus asetil dan malonil diaktifkan untuk proses
pemanjangan rantai. Empat langkah pertama dari proses ini sekarang dipertimbangkan secara
rinci.
Langkah 1 Kondensasi Reaksi pertama dalam pembentukan rantai asam lemak adalah
kondensasi Claisen formal yang melibatkan gugus asetil dan malonil teraktivasi untuk
membentuk asetoasetil-ACP, suatu gugus asetoasetil yang terikat pada ACP melalui
fosfopantethein — kelompok SH; secara bersamaan, sebuah molekul CO2 diproduksi. Dalam
reaksi ini, dikatalisis oleh -ketoacyl-ACP synthase, gugus asetil dipindahkan dari Cys —SH
gugus enzim ke gugus malonil pada —SH ACP, menjadi unit dua karbon metil terminal dari
asetoasetil baru kelompok. Atom karbon dari CO2 yang terbentuk dalam reaksi ini adalah karbon
yang sama yang pada awalnya dimasukkan ke malonil CoA dari HCO2 3 oleh reaksi
karboksilase asetil-CoA. Jadi CO2 hanya bersifat sementara dalam kovalen hubungan selama
biosintesis asam lemak; dihapus sebagai setiap unit dua karbon ditambahkan. Mengapa sel-sel
kesulitan menambah CO2 untuk membuat gugus malonil dari gugus asetil, hanya kehilangan
CO2 selama pembentukan asetoasetat? Penggunaan gugus malonil teraktivasi daripada gugus
asetil adalah apa yang membuat reaksi kondensasi menguntungkan secara termodinamik. Karbon
metilen (C-2) dari gugus malonil, diapit antara karbonil dan karbon karboksil, membentuk
nukleofil yang baik. Pada langkah kondensasi (langkah 1), dekarboksilasi dari gugus malonil
memfasilitasi serangan nukleofilik karbon metilen pada thioester yang menghubungkan gugus
asetil ke -ketoasil- ACP synthase, menggantikan enzim —SH group. (Ini adalah kondensasi
Claisen ester klasik).
Menggabungkan kondensasi ke dekarboksilasi dari gugus malonil menjadikan proses
keseluruhan sangat ex-gonic. Urutan karboksilasi-dekarboksilasi yang sama memfasilitasi
pembentukan fosfoenolpiruvat dari piruvat dalam glukoneogenesis. Dengan menggunakan gugus
malonil teraktivasi dalam sintesis asam lemak dan asetat teraktivasi dalam degradasinya, sel
membuat kedua proses tersebut menguntungkan secara energetik, meskipun satu secara efektif
merupakan pembalikan dari yang lain. Energi ekstra yang diperlukan untuk membuat sintesis
asam lemak menguntungkan disediakan oleh ATP yang digunakan untuk mensintesis malonyl-
CoA dari asetil-CoA dan HCO2 3.
Langkah 2 Pengurangan gugus karbonil Acetoacetyl-ACP yang terbentuk dalam langkah
kondensasi sekarang mengalami reduksi gugus karbonil pada C-3 untuk membentuk D -
hydroxybutyryl-ACP. Reaksi ini dikatalisis oleh -ketoacyl-ACP reductase (KR) dan donor
elektron adalah NADPH. Perhatikan bahwa gugus D - hidroksibutiril tidak memiliki bentuk
stereoisomer yang sama dengan zat antara - L - hidroksiasil dalam oksidasi asam lemak.
Langkah 3 Dehidrasi Elemen air sekarang dihilangkan dari C-2 dan C-3 dari D - hydroxybutyryl-
ACP untuk menghasilkan ikatan rangkap dalam produk, trans-D2-bu-tenoyl-ACP. Enzim yang
mengkatalisasi dehidrasi ini adalah -hydroxyacyl-ACP dehydratase (DH).
Langkah 4 Pengurangan ikatan rangkap Akhirnya, ikatan rangkap trans-D2-butenoyl-ACP
direduksi (jenuh) untuk membentuk butyryl-ACP oleh aksi enoyl-ACP reduktase (ER); lagi,
NADPH adalah donor elektron.
Reaksi Fatty Acid Synthase Diulang untuk Membentuk Palmitat Produksi empat-karbon, asil
lemak jenuh-ACP menandai penyelesaian satu kali melewati kompleks asam lemak sintase. Pada
langkah 5, kelompok butyryl dipindahkan dari phosphopantetheine -SH grup ACP ke Cys -SH
grup -ketoacyl-ACP synthase, yang awalnya mengandung grup asetil. Untuk memulai siklus
selanjutnya dari empat reaksi yang memperpanjang rantai dengan dua karbon lagi (langkah 6),
kelompok malonil lain dihubungkan dengan phosphopantetheine yang sekarang tidak dihuni -
kelompok ACP AC. Kondensasi terjadi ketika gugus butyryl, bertindak seperti gugus asetil pada
siklus pertama, dihubungkan dengan dua karbon dari gugus malonil-ACP dengan hilangnya CO2
secara bersamaan. Produk kondensasi ini adalah gugus asil enam karbon, terikat secara kovalen
dengan gugus fosfopantethein —SH. Gugus -keto-nya dikurangi dalam tiga langkah berikutnya
dari siklus sintase untuk menghasilkan gugus asil jenuh, persis seperti pada putaran pertama
reaksi — dalam hal ini membentuk produk enam karbon. Tujuh siklus kondensasi dan reduksi
menghasilkan kelompok palmitoil jenuh 16-karbon, masih terikat pada ACP.
Untuk alasan yang tidak dipahami dengan baik, perpanjangan rantai oleh kompleks sintase
umumnya berhenti pada titik ini dan palmitat bebas dilepaskan dari ACP oleh aktivitas hidrolitik
(thioesterase; TE) dalam protein multifungsi.
Kita dapat mempertimbangkan reaksi keseluruhan untuk sintesis palmitat dari asetil-KoA dalam
dua bagian. Pertama, pembentukan tujuh molekul malonyl-CoA:

Biosintesis asam lemak seperti palmitat membutuhkan asetil-KoA dan input energi kimia dalam
dua bentuk: potensi transfer kelompok ATP dan kekuatan reduksi NADPH. ATP diharuskan
untuk menempelkan CO2 ke asetil-KoA untuk membuat malonil-KoA; molekul NADPH
diperlukan untuk mengurangi gugus beta -keto dan ikatan rangkap. Dalam eukariota
nonfotosintetik ada biaya tambahan untuk sintesis asam lemak, karena asetil-KoA dihasilkan
dalam mitokondria dan harus diangkut ke sitosol. Seperti yang akan kita lihat, langkah tambahan
ini mengkonsumsi dua ATP per molekul asetil-KoA yang diangkut, meningkatkan biaya energi
sintesis asam lemak menjadi tiga ATP per dua unit karbon.
Sintesis Asam Lemak Terjadi pada Sitosol BanyakOrganisme tetapi di Kloroplas
Tumbuhan
Pada kebanyakan eukariota yang lebih tinggi kompleks asam lemak sintase ditemukan secara
eksklusif dalam sitosol, seperti halnya enzim biosintetik untuk nukleotida, asam amino, dan
glukosa. Lokasi ini memisahkan proses sintetis dari reaksi degradatif, banyak di antaranya terjadi
dalam matriks mitokondria. Ada segregasi korofasi dari kofaktor pembawa elektron yang
digunakan dalam anabolisme (umumnya proses reduktif) dan yang digunakan dalam katabolisme
(umumnya oksidatif). Biasanya, NADPH adalah pembawa elektron untuk reaksi anabolik, dan
NAD berfungsi dalam reaksi katabolik. Di hepatosit, rasio [NADPH] / [NADP] sangat tinggi
(sekitar 75) dalam sitosol, memberikan lingkungan yang sangat mengurangi untuk sintesis
reduktif dari asam lemak dan biomolekul lainnya. Rasio sitosolik [NADH] / [NAD] jauh lebih
kecil (hanya sekitar 8 104), sehingga katabolisme oksidatif yang bergantung pada glukosa dapat
terjadi di kompartemen yang sama, dan pada saat yang sama, sebagai sintesis asam lemak. Rasio
[NADH] / [NAD] dalam mitokondria jauh lebih tinggi daripada di sitosol, karena aliran elektron
ke NAD dari oksidasi asam lemak, asam amino, piruvat, dan asetil-KoA. Rasio mitokondria
[NADH] / [NAD] yang tinggi ini mendukung pengurangan oksigen melalui rantai pernapasan.
Dalam hepatosit dan adiposit, NADPH sitosol sebagian besar dihasilkan oleh jalur pentosa fosfat
dan oleh enzim malat. Enzim malik terkait NADP yang beroperasi di jalur asimilasi karbon
tanaman C4 tidak memiliki fungsi yang terkait. Piruvat yang dihasilkan dalam reaksi yang
ditunjukkan pada membuka kembali mitokondria. Dalam hepatosit dan kelenjar susu hewan
menyusui, NADPH yang dibutuhkan untuk biosintesis asam lemak disuplai terutama oleh jalur
pentosa fosfat. Dalam sel fotosintesis tanaman, sintesis asam lemak terjadi bukan pada sitosol
tetapi pada stroma kloroplas. Ini masuk akal, mengingat bahwa NADPH diproduksi dalam
kloroplas oleh reaksi fotosintesis yang bergantung cahaya:

Asetat dikirim keluar dari Mitochondria sebagai Sitrat

Dalam eukariota nonfotosintetik, hampir semua asetil KoA yang digunakan dalam sintesis asam
lemak dibentuk dalam mitokondria dari oksidasi piruvat dan dari katabolisme kerangka karbon
asam amino. Asetil-KoA yang timbul dari oksidasi asam lemak bukanlah sumber asetil-KoA
yang signifikan untuk biosintesis asam lemak pada hewan, karena dua jalur diatur secara timbal
balik. Membran bagian dalam mitokondria tidak tembus terhadap asetil-KoA, sehingga antar-
jemput tidak langsung mentransfer kelompok asetil yang setara di seluruh membran bagian
dalam. Asetil-KoA intamitokondria pertama-tama bereaksi dengan oksaloasetat untuk
membentuk sitrat, dalam reaksi siklus asam sitrat yang dikatalisis oleh sitrat sintase.
Sitrat kemudian melewati membran dalam pada transporter sitrat. Dalam sitosol, pembelahan
sitrat oleh sitrat lyase meregenerasi asetil-KoA dan oksaloasetat dalam reaksi yang bergantung
pada ATP. Oxaloacetate tidak dapat kembali ke matriks mitokondria secara langsung, karena
tidak ada transporter oxaloacetate. Sebaliknya, dehidrogenase malat sitosolik mengurangi
oksaloasetat menjadi malat, yang dapat kembali ke matriks mitokondria pada transporter malat -
ketoglutarate dengan imbalan sitrat. Dalam matriks, malat direoksidasi menjadi oksaloasetat
untuk menyelesaikan antar-jemput. Namun, sebagian besar malat yang diproduksi dalam sitosol
digunakan untuk menghasilkan NADPH sitosol melalui aktivitas enzim malat. Piruvat yang
dihasilkan diangkut ke mitokondria oleh transporter piruvat, dan dikonversi kembali menjadi
oksaloasetat oleh piruvat karboksilase dalam matriks. Siklus yang dihasilkan menghasilkan
konsumsi dua ATP (oleh sitrat lyase dan piruvat karboksilase) untuk setiap molekul asetil-KoA
yang dikirim ke sintesis asam lemak. Setelah pembelahan sitrat untuk menghasilkan asetil-KoA,
konversi empat karbon yang tersisa menjadi piruvat dan CO2 melalui enzim malat menghasilkan
sekitar setengah NADPH yang dibutuhkan untuk sintesis asam lemak. Jalur pentosa fosfat
berkontribusi sisa NADPH yang dibutuhkan.
Biosintesis asam lemak diatur dengan ketat
Ketika sebuah sel atau organisme memiliki lebih dari cukup bahan bakar metabolis untuk
memenuhi kebutuhan energinya, kelebihannya biasanya dikonversi menjadi asam lemak dan
disimpan sebagai lipid seperti triasilgliserol. Reaksi yang dikatalisis oleh asetil-CoA karboksilase
adalah langkah pembatas laju dalam biosintesis asam lemak, dan enzim ini merupakan situs
regulasi yang penting. Pada vertebrata, palmitoyl-CoA, produk utama sintesis asam lemak,
adalah penghambat umpan balik enzim, sitrat adalah aktivator alosteri meningkatkan Vmax.
Sitrat memainkan peran sentral dalam mengalihkan metabolisme seluler dari konsumsi (oksidasi)
bahan bakar metabolik ke penyimpanan bahan bakar sebagai asam lemak. Ketika konsentrasi
mitokondria asetil-KoA dan ATP meningkat, sitrat diangkut keluar dari mitokondria, kemudian
menjadi prekursor asetil-KoA sitoklomer dan sinyal alosterik untuk aktivasi asetil-KoA
karboksilase. Pada saat yang sama, sitrat menghambat aktivitas fosfofruktokinase-1, mengurangi
aliran karbon melalui glikolisis.
Asetil-KoA karboksilase juga diatur oleh modifikasi kovalen. Fosforilasi, dipicu oleh hormon
glukagon dan epinefrin, menonaktifkan enzim dan mengurangi sensitivitasnya terhadap aktivasi
oleh sitrat, sehingga memperlambat sintesis asam lemak. Dalam bentuk aktifnya
(terdefosforilasi), asetil-KoA karboksilase berpolimerisasi menjadi filamen panjang fosforilasi
disertai dengan disosiasi menjadi subunit mono-merik dan hilangnya aktivitas. Asetil-KoA
karboksilase tanaman dan bakteri tidak diatur oleh sitrat atau oleh siklus fosforilasi-defosforilasi.
Enzim tanaman diaktifkan oleh peningkatan pH stroma dan [Mg2], yang terjadi pada penerangan
tanaman. Bakteri tidak menggunakan triasilgliserol sebagai penyimpan energi. Dalam E. coli,
peran utama sintesis asam lemak adalah untuk menyediakan prekursor untuk lipid membran;
pengaturan proses ini kompleks, melibatkan nukleotida guanin yang mengoordinasikan
pertumbuhan sel dengan pembentukan membran.
Selain pengaturan aktivitas enzimatik dari waktu ke waktu, jalur ini diatur pada tingkat ekspresi
gen. Misalnya, ketika hewan menelan kelebihan asam lemak tak jenuh ganda tertentu, ekspresi
gen yang mengkode berbagai enzim lipogenik di hati ditekan. Regulasi gen ini dimediasi oleh
keluarga protein reseptor nuklir yang disebut PPAR. Jika sintesis dan oksidasi asam lemak
dilakukan secara bersamaan, kedua proses tersebut akan merupakan siklus yang sia-sia,
membuang energy. Bahwa oksidasi dihambat oleh malonyl-CoA, yang menghambat carnitine
acyltransferase I. Dengan demikian selama sintesis asam lemak, produksi perantara pertama,
malonyl-CoA, mematikan oksidasi pada tingkat sistem transportasi di membran dalam
mitokondria. Mekanisme kontrol ini menggambarkan keuntungan lain dari memisahkan jalur
sintetik dan degradatif di kompartemen seluler yang berbeda.
Asam lemak jenuh rantai panjang disintesis dari palmitat
Palmitate, produk utama dari sistem sintase asam lemak dalam sel hewan, adalah prekursor asam
lemak rantai panjang. Ini mungkin panjang untuk membentuk stearate (18: 0) atau bahkan asam
lemak jenuh yang lebih lama dengan penambahan lebih lanjut dari kelompok asetil, melalui aksi
sistem pemanjangan asam lemak yang ada dalam retikulum endoplasma halus dan dalam
mitokondria. Sistem perpanjangan ER yang lebih aktif memperluas rantai 16-karbon palmitoyl-
CoA dengan dua karbon, membentuk stearoyl-CoA. Meskipun sistem enzim yang berbeda
terlibat, dan koenzim A daripada ACP adalah pembawa asil dalam reaksi, mekanisme elaborasi
dalam UGD identik dengan yang ada pada sintesis palma: sumbangan dua karbon oleh
malonilasi. CoA, diikuti oleh reduksi, dehidrasi, dan reduksi ke produk 18-karbon jenuh,
stearoyl-CoA.

Desaturasi asam lemak membutuhkan oksidase fungsi campuran

Palmitat dan stearat berfungsi sebagai prekursor dari dua asam lemak tak jenuh tunggal paling
umum dari jaringan hewan. SCD hewan (tikus) memiliki peran penting dalam perkembangan
obesitas dan resistensi insulin yang sering menyertai obesitas dan mendahului perkembangan
diabetes mellitus tipe 2. Tikus memiliki empat isozim, SCD1 hingga SCD4, dimana SCD1 paling
baik dipahami. Sintesisnya diinduksi oleh asam lemak jenuh makanan, dan juga oleh aksi
SREBP dan LXR, dua pengatur protein metabolisme lipid yang mengaktifkan transkripsi enzim.
Tikus dengan bentuk mutan SCD1 tahan terhadap obesitas akibat diet, dan tidak
mengembangkan diabetes dalam kondisi yang menyebabkan obesitas dan diabetes pada tikus
dengan SCD1 normal.
Hepatosit mamalia dapat dengan mudah memperkenalkan ikatan rangkap pada posisi asam
lemak D9 tetapi tidak dapat memperkenalkan ikatan rangkap tambahan antara C-10 dan ujung
terminal-metil. Jadi mamalia tidak dapat mensintesis linoleat, Enzim ER bertindak bukan pada
asam lemak bebas tetapi pada fosfolipid, fosfatidilkolin, yang mengandung setidaknya satu oleat
yang terkait dengan gliserol. Baik tanaman dan bakteri harus mensintesis asam lemak tak jenuh
ganda untuk memastikan fluiditas membran pada suhu yang dikurangi.

Eikosanoid terbentuk dari 20-karbon asam lemak tak jenuh ganda

Eikosanoid adalah keluarga molekul sinyal biologis yang sangat potensial yang bertindak
sebagai kurir jarak pendek, yang memengaruhi jaringan di dekat sel yang menghasilkannya.
Menanggapi hormon atau rangsangan lainnya, fosfolipase A2, hadir di sebagian besar jenis sel
mamalia, menyerang membran fosfolipid, melepaskan arachidonate dari karbon tengah gliserol.
Enzim yang halus ER kemudian mengubah arachidonate menjadi prostaglandin, dimulai dengan
pembentukan prostaglandin H2 (PGH2), prekursor langsung dari banyak prostaglandin lain dan
thromboxanes. Dua reaksi yang mengarah pada PGH2 dikatalisis oleh enzim bifuncional,
cyclooxygenase (COX), juga disebut prostaglandin H2 synthase. Dalam dua langkah pertama,
aktivitas siklooksigenase memperkenalkan oksigen molekuler untuk mengubah arachidonate
menjadi PGG2. Langkah kedua, dikatalisasi oleh aktivitas peroksidase COX, mengubah PGG2
menjadi PGH2.
Mamalia memiliki dua isozim prostaglandin H2 synthase, COX-1 dan COX-2. Ini memiliki
fungsi yang berbeda tetapi urutan asam amino yang sangat mirip (urutan identitas 60% hingga
65%) dan mekanisme reaksi yang serupa di kedua pusat katalitiknya. COX-1 bertanggung jawab
untuk sintesis prostaglandin yang mengatur sekresi musin lambung, dan COX-2 untuk
prostaglandin yang memediasi peradangan, nyeri, dan demam. Nyeri dapat dihilangkan dengan
menghambat COX-2. Obat pertama yang dipasarkan secara luas untuk tujuan ini adalah aspirin
(asetilsalisilat). Nama aspirin (dari a untuk asetil dan spir untuk Spirsaüre, kata Jerman untuk
salisilat yang dibuat dari tanaman Spiria ulmaria) muncul pada tahun 1899 ketika obat tersebut
diperkenalkan oleh perusahaan Bayer. Aspirin secara ireversibel menonaktifkan aktivitas
siklooksigenase dari kedua isozim COX, dengan mengasetilasi residu Ser dan memblokir setiap
situs aktif enzim. Sintesis prostaglobal dan tromboxana dengan demikian terhambat. Ibuprofen,
obat antiinflamasi nonsteroid yang banyak digunakan (NSAID; Gbr. 21-15b), menghambat
pasangan yang sama. enzim Namun, penghambatan COX-1 dapat menyebabkan efek samping
yang tidak diinginkan termasuk iritasi lambung dan kondisi yang lebih serius. Pada 1990-an,
setelah penemuan struktur kristal COX-1 dan COX-2, senyawa NSAID yang memiliki
spesifisitas lebih besar untuk COX-2 dikembangkan sebagai terapi lanjutan untuk nyeri parah.
Tiga dari obat-obat ini disetujui untuk digunakan di seluruh dunia: rofecoxib (Vioxx), valdecoxib
(Bextra), dan celcoxib (Celebrex). Diluncurkan pada akhir 1990-an, senyawa-senyawa baru pada
awalnya merupakan keberhasilan bagi perusahaan farmasi yang memproduksinya. Namun,
antusiasme menjadi perhatian ketika laporan lapangan dan studi klinis menghubungkan obat-
obatan dengan peningkatan risiko serangan jantung dan stroke. Alasan masalah masih belum
jelas, tetapi beberapa peneliti berspekulasi bahwa penghambat COX-2 mengubah keseimbangan
antara hormon prostacyclin, yang melebarkan pembuluh darah, mencegah pembekuan darah, dan
dikurangi dengan penghambat COX-2, dan thromboxanes, diproduksi di jalur yang melibatkan
COX-1, yang membantu membentuk gumpalan darah. Vioxx ditarik dari pasar pada 2004, dan
Bextra ditarik segera sesudahnya. Pada awal 2012, Celebrex masih ada di pasar tetapi sedang
digunakan dengan kehati-hatian yang meningkat.
Tromboksan sintase, hadir dalam lempeng darah (trombosit), mengubah PGH2 menjadi
tromboksan A2, dari mana tromboxana lain diturunkan. Tromboksan menginduksi penyempitan
pembuluh darah dan agregasi trombosit, langkah awal dalam pembekuan darah. Aspirin dosis
rendah, diminum secara teratur, mengurangi kemungkinan serangan jantung dan stroke dengan
mengurangi produksi tromboksan. Tromboksan, seperti prostaglandin, mengandung cincin lima
atau enam atom, jalur dari arachidonate ke dua golongan senyawa ini kadang-kadang disebut
jalur "siklik", untuk membedakannya dari jalur "linear" yang mengarah dari arachidonate ke
leukotrien, yang merupakan senyawa linear. Sintesis leukotriene dimulai dengan aksi beberapa
lipoksigenase yang mengkatalisis penggabungan oksigen molekuler menjadi arachidonate.
Enzim-enzim ini, ditemukan dalam leukosit dan di jantung, otak, paru-paru, dan limpa, adalah
fungsi campuran dari keluarga sitokrom P-450. Berbagai leukotrien berbeda dalam posisi
kelompok peroksida yang diperkenalkan oleh lipoksigenase. Jalur linier ini dari arachidonate,
tidak seperti jalur siklik, tidak dihambat oleh aspirin atau NSAID lainnya. Tumbuhan juga
mendapatkan molekul pensinyalan penting dari asam lemak. Seperti pada hewan, langkah kunci
dalam inisiasi pensinyalan melibatkan aktivasi fosfoli-pase tertentu. Pada tanaman, substrat asam
lemak yang dilepaskan adalah -linolenat. Suatu lipoksigenase kemudian mengatalisasi langkah
pertama dalam jalur yang mengubah linolenat menjadi jasmonat, suatu zat yang diketahui
memiliki peran pensinyalan dalam pertahanan serangga, resistensi terhadap patogen jamur, dan
mutasi serbuk sari. Jasmonate juga memengaruhi pertumbuhan benih, pertumbuhan akar, dan
pertumbuhan buah dan benih.
RINGKASAN 21.1 Biosintesis Asam Lemak dan Eikosanoid
 Asam lemak jenuh rantai panjang disintesis dari asetil-KoA oleh sistem sitosol dari enam
aktivitas enzimatik plus protein pembawa asil (ACP). Ada dua jenis asam lemak sintase. FAS
I, ditemukan pada vertebrata dan jamur, terdiri dari polipeptida multifungsi. FAS II adalah
sistem terdisosiasi yang ditemukan pada bakteri dan tanaman. Keduanya mengandung dua
jenis —SH kelompok (satu dilengkapi oleh phosphopantetheine dari ACP, yang lainnya oleh
residu Cys dari -ketoacyl-ACP synthase) yang berfungsi sebagai pembawa perantara asam
lemak.
 Malonyl-ACP, yang terbentuk dari asetil-KoA (dikirim keluar dari mitokondria) dan CO2,
mengembun dengan asetil yang terikat pada Cys —SH untuk menghasilkan asetoasetil-ACP,
dengan melepaskan CO2. Ini diikuti oleh reduksi ke turunan D-hidroksi, dehidrasi ke asil-
ACP trans-D2-tak jenuh, dan reduksi menjadi butyryl-ACP. NADPH adalah donor elektron
untuk kedua pengurangan. Sintesis asam lemak diatur pada tingkat pembentukan malonil-
CoA.
 Enam molekul malonyl-ACP bereaksi berturut-turut di ujung karboksil rantai asam lemak
yang sedang tumbuh untuk membentuk palmitoil-ACP — produk akhir dari reaksi sintase
asam lemak. Palmitat bebas dilepaskan oleh hidrolisis.
 Palmitat dapat memanjang ke stearat 18-karbon. Palmitat dan stearat dapat dideaturasi untuk
menghasilkan palmitoleat dan oleat, masing-masing, dengan aksi oksidase fungsi campuran.
 Mamalia tidak dapat membuat linoleat dan harus mendapatkannya dari sumber tanaman;
mereka mengubah linoleat eksogen menjadi arakhidonat, senyawa induk dari eikosanoid
(prostaglandin, tromboxan, dan leukotrien), sebuah keluarga molekul pensinyalan yang
sangat kuat. Sintesis prostaglandin dan tromboksan dihambat oleh NSAID yang bekerja pada
aktivitas siklooksigenase prostaglandin H2 sintase.

21.2 Biosintesis Triasilgliserol

Sebagian besar asam lemak yang disintesis atau dicerna oleh suatu organisme memiliki satu dari
dua takdir: penggabungan ke dalam triasilgliserol untuk penyimpanan energi metabolik atau
penggabungan ke dalam komponen membran fosfolipid. Pemartisian antara nasib alternatif ini
tergantung pada kebutuhan organisme saat ini. Selama pertumbuhan yang cepat, sintesis
membran baru membutuhkan produksi fosfolipid membran; ketika suatu organisme memiliki
pasokan makanan berlimpah tetapi tidak tumbuh secara aktif, ia mencurahkan sebagian besar
asam lemaknya menjadi lemak penyimpanan. Kedua jalur dimulai pada titik yang sama:
pembentukan ester asil lemak dari glikol. Pada bagian ini kami memeriksa rute menuju
triasilgliserol dan regulasi, dan produksi gliserol 3-fosfat dalam proses gliseroneogenesis.
Triasilgliserol dan gliserofosfolipid disintesis dari prekursor yang
sama
Hewan dapat mensintesis dan menyimpan sejumlah besar triasilgliserol, untuk digunakan nanti
sebagai bahan bakar. Manusia dapat menyimpan hanya beberapa ratus gram glikogen dalam hati
dan otot, hampir tidak cukup untuk memasok kebutuhan energi tubuh selama 12 jam.
Sebaliknya, jumlah total triasilgliserol yang tersimpan dalam tubuh 70 kg pria dengan berat rata-
rata adalah sekitar 15 kg, cukup untuk mendukung kebutuhan energi basal selama 12 minggu.
Triasilgliserol memiliki kandungan energi tertinggi dari semua nutrisi yang tersimpan — lebih
dari 38 kJ / g. Setiap kali karbohidrat dicerna melebihi kapasitas organisme untuk menyimpan
glikogen, kelebihannya diubah menjadi triasilgliserol dan disimpan dalam jaringan adiposa.
Tanaman juga memproduksi tri-acylglycerol sebagai bahan bakar yang kaya energi, terutama
disimpan dalam buah-buahan, kacang-kacangan, dan biji-bijian.
Dalam jaringan hewan, triasilgliserol dan gliserofosfolipid seperti fosfatidletanolamin berbagi
dua prekursor (asil lemak-KoA dan L-gliserol 3-fosfat) dan beberapa langkah biosintesis.
Sebagian besar gliserol 3-fosfat berasal dari glikolitik menengah-dihidroksiaseton fosfat (DHAP)
melalui kerja sitokolik NAD-linked gliserol 3-fosfat dehidrogenase; di hati dan ginjal, sejumlah
kecil gliserol 3-fosfat juga terbentuk dari gliserol oleh aksi gliserol kinase. Prekursor lain dari
triasilgliserol adalah lemak asil-CoA, dibentuk dari asam lemak oleh asil-CoA sintetase, yang
sama enzim yang bertanggung jawab untuk aktivasi asam lemak untuk oksidasi. Tahap pertama
dalam biosintesis triasilgliserol adalah asilasi dari dua gugus hidroksil bebas L-gliserol 3-fosfat
oleh dua molekul lemak asil - CoA untuk menghasilkan diasilgliserol 3-fosfat, lebih umum
disebut asam fosfatidat atau fosfatidat. Asam fosfatidik hanya ada dalam jumlah jejak dalam sel
tetapi merupakan perantara tengah dalam biosintesis lipid; dapat dikonversi menjadi
triasilgliserol atau gliserofosfolipid. Dalam jalur menuju triasilgliserol, asam fosfatidat
dihidrolisis oleh fosfatase asam fosfatidat (juga disebut lipin) untuk membentuk 1,2-
diasilgliserol. Diasilgliserol kemudian dikonversi menjadi triasilgliserol melalui transesterifikasi
dengan asil lemak-CoA ketiga.
Biosintesis Triasilgliserol pada hewan diatur oleh hormon
Pada manusia, jumlah lemak tubuh tetap relatif konstan dalam jangka waktu yang lama,
meskipun mungkin ada perubahan jangka pendek kecil karena asupan kalori berfluktuasi.
Karbohidrat, lemak, atau protein yang dicerna melebihi kebutuhan energi disimpan dalam bentuk
triasilgliserol yang dapat dimanfaatkan untuk energi, memungkinkan tubuh menahan periode
puasa. Biosintesis dan degradasi triasilgliserol diatur sedemikian rupa sehingga jalur yang
disukai tergantung pada sumber daya metabolik dan kebutuhan saat ini. Tingkat biosintesis
triasilgliserol sangat diubah oleh aksi beberapa hormon. Insulin, misalnya, meningkatkan
konversi karbidrat menjadi triasilgliserol. Orang dengan diabetes mellitus parah, karena
kegagalan sekresi atau aksi insulin, tidak hanya tidak dapat menggunakan glukosa dengan baik
tetapi juga gagal mensintesis asam lemak dari karbohidrat atau asam amino. Jika diabetes tidak
diobati, individu-individu ini mengalami peningkatan laju oksidasi lemak dan pembentukan
tubuh keton dan karenanya menurunkan berat badan. Faktor tambahan dalam keseimbangan
antara biosintesis dan degradasi triasilgliserol adalah sekitar 75% dari semua asam lemak yang
dilepaskan oleh lipolisis direesterifikasi untuk membentuk triasilgliserol daripada digunakan
untuk bahan bakar. Rasio ini bertahan bahkan di bawah kondisi kelaparan, ketika metabolisme
energi dihambat dari penggunaan karbohidrat menjadi oksidasi asam lemak. Beberapa daur ulang
asam lemak ini terjadi di jaringan adiposa, dengan reesterifikasi terjadi sebelum dilepaskan ke
dalam aliran darah; beberapa terjadi melalui siklus sistemik di asam lemak yang bebas diangkut
ke hati, didaur ulang menjadi triasilgliserol, diekspor kembali ke darah, dan diambil lagi oleh
jaringan adiposa setelah dilepaskan dari triasilgliserol oleh lipoprotein lipase ekstraseluler. Fluks
melalui siklus tri-acylglycerol antara jaringan adiposa dan hati mungkin cukup rendah ketika
bahan bakar lain tersedia dan pelepasan asam lemak dari jaringan adiposa terbatas, tetapi seperti
disebutkan di atas, proporsi asam lemak yang dilepaskan yang direesterifikasi tetap kira-kira
konstan pada 75% dalam semua kondisi metabolisme. Tingkat asam lemak bebas dalam darah
dengan demikian mencerminkan tingkat pelepasan asam lemak dan keseimbangan antara sintesis
dan pemecahan triasilgliserol dalam jaringan adiposa dan hati.

Ketika mobilisasi asam lemak diperlukan untuk memenuhi kebutuhan energi, pelepasan dari
jaringan adiposa dirangsang oleh hormon glukagon dan epinefrin. Secara bersamaan, sinyal-
sinyal hormonal ini menurunkan laju glikolisis dan meningkatkan laju glukoneogenesis di
hati. Asam lemak yang dilepaskan diambil oleh sejumlah jaringan, termasuk otot, di mana ia
dioksidasi untuk menghasilkan energi. Sebagian besar asam lemak yang diambil oleh hati
tidak teroksidasi tetapi didaur ulang menjadi triasilgliserol dan dikembalikan ke jaringan
adiposa. Fungsi dari siklus triasilgliserol yang tampaknya sia-sia tidak dipahami dengan baik.
Namun, ketika kita belajar lebih banyak tentang bagaimana siklus triasilgliserol
dipertahankan melalui metabolisme pada dua organ yang terpisah dan diatur secara
terkoordinasi, beberapa kemungkinan muncul. Sebagai contoh, kelebihan kapasitas dalam
siklus triasilgliserol (asam lemak yang akhirnya diubah menjadi triasilgliserol daripada
dioksidasi sebagai bahan bakar) dapat mewakili cadangan energi dalam aliran darah selama
puasa, yang akan lebih cepat dimobilisasi dalam suatu "Fight or flight" darurat daripada
triacylglycerol yang disimpan. Daur ulang konstan triasilgliserol dalam jaringan adiposa
bahkan selama kelaparan menimbulkan pertanyaan kedua: apa sumber gliserol 3-fosfat yang
diperlukan untuk proses ini? Seperti disebutkan di atas, glikolisis ditekan dalam kondisi ini
oleh aksi glukagon dan epinefrin, sehingga sedikit DHAP tersedia, dan gliserol yang
dilepaskan selama lipolisis tidak dapat dikonversi langsung menjadi gliserol 3-fosfat dalam
jaringan adiposa, karena sel-sel ini kekurangan gliserol kinase. Jadi, bagaimana gliserol 3-
fosfat yang cukup diproduksi? Jawabannya terletak pada jalur yang ditemukan lebih dari tiga
dekade yang lalu dan hanya memberikan sedikit perhatian sampai saat ini, jalur yang terkait
erat dengan siklus triasilgliserol dan, dalam arti yang lebih besar, dengan keseimbangan
antara asam lemak dan metabolisme karbohidrat.

Jaringan Adiposa menghasilkan gliserol 3-fosfat dengan gliseroneogenesis

Glyceroneogenesis adalah versi singkat dari glukoneogenesis, dari piruvat menjadi DHAP,
diikuti oleh konversi DHAP menjadi gliserol 3-fosfat oleh sitokolik NAD-linked gliserol 3-
fosfat dehidrogenase. Gliserol 3-fosfat selanjutnya digunakan dalam sintesis triasilgliserol.
Glikologenogenesis ditemukan pada 1960-an oleh Lea Reshef, Richard Hanson, dan John
Ballard, dan secara simultan oleh Eleazar Shafrir dan rekan-rekan kerjanya, yang tertarik
dengan kehadiran dua enzim glukoneogenik, karboksilase piruvat, karboksilase dan
fosfoenolpiruvat (PEP) karboksinase, dalam jaringan adiposa, di mana glukosa tidak
disintesis. Setelah lama tidak diperhatikan, minat pada jalur ini telah diperbarui dengan
menunjukkan hubungan antara gliseroneogenesis dan diabetes tipe 2, seperti yang akan kita
lihat.
Gliseroneogenesis memiliki banyak peran. Dalam jaringan adiposa, gliseroneogenesis
digabungkan dengan reesterifikasi asam lemak bebas mengontrol laju pelepasan asam lemak
ke darah. Dalam jaringan adiposa coklat, jalur yang sama dapat mengontrol laju di mana
asam lemak bebas dikirim ke mitokondria untuk digunakan dalam termogenesis. Dan pada
manusia yang berpuasa, gliseroneogenesis di hati saja mendukung sintesis cukup gliserol 3-
fosfat untuk menyumbang hingga 65% asam lemak yang di reesterifikasi menjadi
triasilgliserol. Aliran melalui siklus triasilgliserol antara hati dan jaringan adiposa
dikendalikan sebagian besar oleh aktivitas PEP karboksibase, yang membatasi laju
glukoneogenesis dan gliseroneogenesis. Hormon glukokortikoid seperti kortisol (steroid
biologis yang berasal dari kolesterol dan deksametason (glukokortikoid sintetik) mengatur
kadar PEP karbokskinase secara timbal balik di hati dan jaringan adiposa. Bertindak melalui
reseptor glukokortikoid, hormon steroid ini meningkatkan ekspresi gen yang mengkode PEP
karboksibase dalam hati, sehingga meningkatkan glukoneogenesis dan gliseroneogenesis.
Jadi gliseroneogenesis diatur secara timbal balik di hati dan jaringan adiposa, yang
mempengaruhi metabolisme lipid dengan cara yang berlawanan: tingkat gliseroneogenesis
yang lebih rendah pada jaringan adiosa menyebabkan lebih banyak pelepasan asam lemak
(daripada mendaur ulang), sedangkan tingkat yang lebih tinggi di hati menyebabkan lebih
banyak sintesis dan ekspor triasilgliserol. Hasil akhirnya adalah peningkatan fluks melalui
siklus triasilgliserol. Ketika glukokortikoid tidak ada lagi, fluks melalui siklus menurun
karena ekspresi PEP carboxykinase meningkat pada jaringan adiposa dan menurun di hati.

Cortisol Dexamethasone

Thiazolidinediones mengobati diabetes tipe 2 dengan

meningkatkan gliseroneogenesis
Perhatian baru-baru ini terhadap gliseroneogenesis telah muncul sebagian dari hubungan
antara jalur ini dan diabetes. Tingginya kadar asam lemak bebas dalam darah mengganggu
pemanfaatan glukosa dalam otot dan meningkatkan resistensi insulin yang mengarah pada
diabetes tipe 2. Kelas baru obat yang disebut thiazolidinedi- mengurangi kadar asam lemak
yang beredar dalam darah dan meningkatkan sensitivitas terhadap insulin. Thiazolidineone
mempromosikan induksi dalam jaringan adiposa PEP carboxykinase (Gbr. 21-22), yang
mengarah pada peningkatan sintesis dari prekursor gliseroneogenesis. Efek terapeutik
tiazolidinediones adalah karena, setidaknya sebagian, dengan peningkatan gliseroneogenesis,
yang pada gilirannya meningkatkan resintesis triasilgliserol dalam jaringan adiposa dan
mengurangi pelepasan asam lemak bebas dari jaringan adiposa ke dalam darah. Manfaat dari
salah satu obat tersebut, rosiglitazone (Avandia), sebagian diimbangi oleh peningkatan risiko
serangan jantung, karena alasan yang belum jelas. Penilaian obat ini terus berlanjut, dan
hanya tersedia melalui sistem distribusi terbatas.
 Ringkasan 21.2 Biosintesis triasilgliserol

 Triasilgliserol dibentuk oleh reaksi dua molekul lemak asil-KoA dengan gliserol 3-fosfat
untuk membentuk asam fosfatidat; produk ini didifosforilasi menjadi diasilgliserol,
kemudian diasilasi oleh molekul ketiga asil lemak- KoA untuk menghasilkan
triasilgliserol.
 Sintesis dan degradasi triasilgliserol diatur secara hormonal.
 Mobilisasi dan daur ulang molekul triasilgliserol menghasilkan siklus triasilgliserol.
Triasilgliserol disintesis ulang dari asam lemak bebas dan gliserol 3-fosfat bahkan selama
kelaparan. Prekursor dihidroksiaseton fosfat dari gliserol 3-fosfat berasal dari piruvat
melalui gliseroneogenesis.

21.4 E

Ester Cholesteryl Masuk ke Sel dengan Endositosis yang Dimediasi-Reseptor

Setiap partikel LDL dalam aliran darah mengandung apoB-100, yang diakui oleh reseptor LDL
yang ada di membran plasma sel yang perlu mengambil kolesterol. menunjukkan sel seperti itu, di
mana reseptor LDL disintesis di kompleks Golgi dan diangkut ke membran plasma, di mana
mereka tersedia untuk mengikat apoB-100. Pengikatan LDL ke reseptor LDL memulai endositosis,
yang membawa LDL dan reseptornya ke dalam sel dalam endosom. Bagian yang mengandung
reseptor dari tunas membran endosom lepas dan dikembalikan ke permukaan sel, untuk berfungsi
kembali dalam pengambilan LDL. Endosom menyatu dengan lisosom, yang mengandung enzim
yang menghidrolisis ester kolesteri, melepaskan kolesterol dan asam lemak ke dalam sitosol.
Protein apoB-100 juga terdegradasi menjadi asam amino yang dilepaskan ke sitosol. ApoB-100
juga hadir dalam VLDL, tetapi domain pengikatan reseptornya tidak tersedia untuk berikatan
dengan reseptor LDL; konversi VLDL ke LDL memperlihatkan domain pengikatan reseptor apoB-
100.
Jalur untuk pengangkutan kolesterol dalam darah dan endositosis yang dimediasi reseptor oleh
jaringan target. Individu dengan penyakit genetik familial hypercholesterolemia (FH) memiliki
mutasi pada reseptor LDL yang mencegah penyerapan normal LDL oleh hati dan jaringan perifer.
Hasil serapan LDL yang rusak adalah kadar LDL darah yang sangat tinggi (dan kolesterol yang
dibawanya). Individu dengan FH memiliki kemungkinan yang sangat meningkat untuk
mengembangkan aterosklerosis, penyakit sistem kardiovaskular di mana pembuluh darah
tersumbat oleh plak yang kaya kolesterol. Niemann-Pick type-C (NPC) Penyakitadalah cacat
bawaan dalam penyimpanan lipid, di mana kolesterol tidak diangkut keluar dari lisosom dan malah
terakumulasi dalam lisosom hati, otak, dan paru-paru, yang menyebabkan kematian dini. NPC
adalah hasil mutasi pada salah satu dari dua gen (NPC1, NPC2) yang penting untuk memindahkan
kolesterol keluar dari lisosom dan masuk ke sitosol, di mana ia dapat dimetabolisme lebih lanjut.
NPC1 mengkodekan protein lysosomal transmembran, dan NPC2 mengkodekan protein terlarut.
Protein-protein ini bekerja bersama-sama untuk memindahkan kolesterol keluar dari lisosom dan
masuk ke sitosol untuk diproses lebih lanjut atau metabolisme.

HDL Membawa Transportasi Kolesterol Terbalik

Lipoprotein utama keempat pada mamalia, lipoprotein densitas tinggi (HDL), berasal dari hati
dan usus kecil sebagai partikel kecil, kaya protein yang mengandung kolesterol relatif sedikit dan
tanpa ester kolesteri . HDL mengandung terutama apoA-I dan apolipoprotein lain. Mereka juga
mengandung enzim lesitin-kolesterol asil transferase (LCAT), yang mengkatalisis pembentukan
ester kolesterol dari lesitin (fosfatidilkolin) dan kolesterol. LCAT pada permukaan partikel HDL
yang baru terbentuk (baru terbentuk) mengubah kolesterol dan fosfatidilkolin dari kilomikron dan
sisa-sisa VLDL yang ditemui dalam aliran darah ke ester kolesterol, yang mulai membentuk inti,
mengubah HDL yang baru terbentuk berbentuk cakram menjadi HDL bulat berbentuk dewasa
menjadi HDL bulat yang matang partikel. HDL yang baru lahir juga dapat mengambil kolesterol
dari sel ekstrahepatik yang kaya kolesterol. HDL yang matang kemudian kembali ke hati, di mana
kolesterol diturunkan melalui reseptor pemulung SR-BI. Beberapa ester kolesterol dalam HDL
juga dapat ditransfer ke LDL oleh protein transfer kolesterol. Sirkuit HDL adalah transportasi
kolesterol terbalik. Sebagian besar kolesterol ini dikonversi menjadi garam empedu di hati dan
disimpan di kantong empedu. Ketika makan dicerna, garam empedu diekskresikan ke usus, di
mana mereka menyebarkan potongan lemak makroskopik ke dalam misel mikroskopis yang dapat
diserang oleh lipase. Garam empedu diserap kembali oleh hati dan resirkulasi melalui kantong
empedu dalam sirkulasi enterohepatik . Mekanisme pembongkaran sterol melalui reseptor SR-
BI di hati dan jaringan lain tidak melibatkan endositosis, mekanisme yang digunakan untuk
penyerapan LDL. Sebaliknya, ketika HDL mengikat reseptor SR-BI di membran plasma hepatosit
atau jaringan steroidogenik seperti kelenjar adrenal, reseptor ini memediasi transfer kolesterol
parsial dan selektif dan lipid lain dalam HDL ke dalam sel.
HDL yang sudah habis kemudian berdisosiasi untuk resirkulasi dalam aliran darah dan
mengekstraksi lebih banyak lipid dari sisa-sisa kilomikron dan VLDL, dan dari sel yang kelebihan
kolesterol, seperti dijelaskan di bawah ini.

Sintesis dan Transportasi Kolesterol Diatur pada Beberapa Tingkat

Sintesis kolesterol adalah proses yang kompleks dan mahal energi. Kolesterol berlebih tidak dapat
dikatabolisme untuk digunakan sebagai bahan bakar, dan karenanya harus dikeluarkan. Oleh
karena itu, jelas menguntungkan bagi organisme untuk mengatur biosintesis kolesterol untuk
melengkapi asupan makanan. Langkah berkomitmen dalam jalur menuju kolesterol (dan situs
utama regulasi) adalah konversi HMG-CoA menjadi mevalonate, reaksi yang dikatalisis oleh
reduktase HMG-CoA. Regulasi jangka pendek dari aktivitas yang ada HMG-CoA reduktase
dilakukan dengan reversibel kovalen perubahan-fosforilasi oleh AMPdependent protein kinase
(AMPK), yang dapat mendeteksi konsentrasi AMP yang tinggi (menunjukkan konsentrasi ATP
rendah). Jadi, ketika kadar ATP turun, sintesis kolesterol melambat, dan jalur katabolik untuk
pembentukan ATP distimulasi. Hormon yang memediasi regulasi global metabolisme lipid dan
karbohidrat juga bekerja pada HMG-CoA reduktase; glukagon merangsang fosforilasi (inaktivasi),
dan insulin mendorong defosforilasi, mengaktifkan enzim dan mendukung sintesis kolesterol.
Mekanisme pengaturan kovalen ini mungkin tidak sepenting, secara kuantitatif, seperti mekanisme
yang mempengaruhi sintesis dan degradasi enzim.

Dalam jangka panjang, jumlah molekul HMG-CoA reductase meningkat atau menurun sebagai
respons terhadap konsentrasi seluler kolesterol. Regulasi sintesis reduktase HMG-CoA oleh
kolesterol dimediasi oleh sistem regulasi transkripsi yang elegan dari gen HMG-CoA. Gen ini,
bersama dengan lebih dari 20 gen yang mengkode enzim yang memediasi pengambilan dan
sintesis kolesterol dan asam lemak tak jenuh, dikendalikan oleh keluarga kecil protein yang disebut
sterol regulatory element-binding protein (SREBPs). Ketika baru disintesis, protein ini
tertanam di UGD. Hanya fragmen domain pengatur yang dapat larut dari SREBP yang berfungsi
sebagai aktivator transkripsional, menggunakan mekanisme yang dibahas dalam Bab 28. Ketika
kadar kolesterol dan oxysterol tinggi, SREBPs disimpan di UGD dalam kompleks dengan protein
lain yang disebut SREBP cleavage-activating protein (SCAP),yang pada gilirannya berlabuh di
membran ER oleh interaksinya dengan protein membran ketiga, Insig (insulin induced gene
protein). SCAP dan Insig bertindak sebagai sensor sterol. Ketika tingkat sterol tinggi, kompleks
Insig-SCAP-SREBP dipertahankan dalam membran ER. Ketika tingkat sterol dalam sel menurun,
kompleks SCAP-SREBP dikawal oleh protein sekresi ke kompleks Golgi. Di sana, dua
pembelahan proteolitik dari SREBP melepaskan sebuah fragmen regulasi, yang memasuki nukleus
dan mengaktifkan transkripsi gen targetnya, termasuk HMG-CoA reduktase, protein reseptor
LDL, dan sejumlah protein lain yang diperlukan untuk sintesis lipid. Ketika kadar sterol meningkat
secara cukup, pelepasan proteolitik dari domain terminal amino SREBP sekali lagi diblokir, dan
degradasi proteasome dari domain aktif yang ada menghasilkan penutupan yang cepat dari target
gen.

Dalam jangka panjang, level HMG-CoA reductase juga diatur oleh degradasi proteolitik enzim itu
sendiri. Kadar kolesterol seluler yang tinggi dirasakan oleh Insig, yang memicu perlekatan molekul
ubiquitin ke reduktase HMG-CoA, yang mengarah pada degradasinya oleh proteasom. Liver X
receptor (LXR) adalah faktor transkripsi nuklir yang diaktivasi oleh ligan oxysterol
(mencerminkan kadar kolesterol tinggi), yang mengintegrasikan metabolisme asam lemak, sterol,
dan glukosa. LXRα diekspresikan terutama di hati, jaringan adiposa, dan makrofag; LXRβ hadir
di semua jaringan. Ketika terikat pada ligan oxysterol, LXR membentuk heterodimer dengan
reseptor nuklir tipe kedua, reseptor X retinoid (RXR), dan dimer LXR-RXR mengaktifkan
transkripsi dari seperangkat gen termasuk yang untuk asetil - CoA karboksilase (enzim pertama
dalam sintesis asam lemak);
sintase asam lemak; enzim sitokrom P 450 CYP7A1, diperlukan untuk konversi sterol menjadi
asam empedu; apoprotein yang terlibat dalam transportasi kolesterol (apoC-I, apoC-II, apoD, dan
apoE); transporter ABC ABCA1 dan ABCG1, yang terlibat dalam transportasi kolesterol terbalik;
GLUT4, transporter glukosa yang distimulasi insulin dari otot dan jaringan adiposa; dan
SREBP1C. Regulator transkripsi LXR dan SREBP karenanya bekerja bersama untuk mencapai
dan mempertahankan kolesterol homeostasis; SREBP diaktifkan oleh kolesterol seluler tingkat
rendah, dan LXR diaktifkan oleh kadar kolesterol tinggi. Akhirnya, dua mekanisme pengaturan
lainnya memengaruhi kadar kolesterol seluler: (1) konsentrasi kolesterol intraseluler tinggi
mengaktifkan ACAT, yang meningkatkan esterifikasi kolesterol untuk penyimpanan, dan (2)
kadar kolesterol seluler tinggi mengurangi (melalui SREBP) transkripsi gen yang mengkode
Reseptor LDL, mengurangi produksi reseptor dan dengan demikian penyerapan kolesterol dari
darah.

Disregulasi Metabolisme Kolesterol Dapat Menyebabkan Penyakit

Kardiovaskular
Ketika jumlah kolesterol yang disintesis dan kolesterol yang diperoleh dalam makanan melebihi
jumlah yang dibutuhkan untuk sintesis membran, garam empedu, dan steroid, akumulasi patologis
kolesterol (plak) dapat menghalangi pembuluh darah, suatu kondisi yang disebut atherosklerosis.
Pembentukan plak dalam pembuluh darah dimulai ketika LDL yang mengandung gugus asil lemak
teroksidasi sebagian melekat dan terakumulasi dalam matriks ekstraseluler dari sel-sel epitel yang
melapisi pembuluh arteri .
Sel imun (monosit) tertarik ke daerah dengan akumulasi LDL seperti itu, dan mereka
berdiferensiasi menjadi makrofag, yang mengambil LDL teroksidasi dan kolesterol yang
dikandungnya. Makrofag tidak dapat membatasi penggunaan sterol, dan dengan meningkatnya
akumulasi ester kolesterol dan kolesterol bebas, makrofag menjadi sel busa (mereka tampak
berbusa di mikroskop). Saat kelebihan kolesterol bebas terakumulasi dalam sel busa dan
selaputnya, mereka mengalami apoptosis. Selama periode waktu yang lama, arteri menjadi
semakin tersumbat karena plak yang terdiri dari bahan matriks ekstraseluler, jaringan parut yang
terbentuk dari jaringan otot polos, dan sisa sel busa secara bertahap menjadi lebih besar. Kadang-
kadang plak lepas dari tempat pembentukannya dan dibawa melalui darah ke daerah yang
menyempit dari arteri di otak atau jantung, menyebabkan stroke atau serangan jantung. Pada
hiperkolesterolemia familial, kadar kolesterol dalam darah sangat tinggi dan aterosklerosis parah
terjadi pada masa kanak-kanak. Individu tersebut memiliki reseptor LDL yang rusak dan
kekurangan penyerapan kolesterol yang dimediasi reseptor yang dibawa oleh LDL. Akibatnya,
kolesterol tidak dibersihkan dari darah dan terakumulasi dalam sel busa dan berkontribusi pada
pembentukan plak aterosklerotik. Sintesis kolesterol endogen berlanjut meskipun kolesterol
berlebihan dalam darah, karena kolesterol ekstraseluler tidak dapat memasuki sel untuk mengatur
sintesis intraseluler .

Reverse Cholesterol Transport oleh HDL Counters Formasi Plak dan

Atherosklerosis
HDL memainkan peran penting dalam jalur transportasi kolesterol terbalik yaitu mengurangi
potensi kerusakan akibat penumpukan sel busa.
HDL yang terkuras (rendah kolesterol) mengambil kolesterol yang disimpan dalam jaringan
ekstrahepatik (termasuk sel busa pada plak yang baru lahir) dan membawanya ke hati. Dua
transporter pengikat kaset ATP (ABC) terlibat dalam keluarnya kolesterol dari sel. Dalam proses
ini, apoA-I berinteraksi dengan transporter ABC (ABCA1) dalam sel yang kaya kolesterol.
ABCA-1 mengangkut muatan kolesterol dari dalam sel ke permukaan luar membran plasma, di
mana apoA bebas lipid atau miskin lipid-I mengambil dan mengangkutnya ke hati. Transporter
ABC lain (ABCG1) berinteraksi dengan HDL dewasa, memfasilitasi pergerakan kolesterol keluar
dari sel dan masuk ke HDL. Proses penghabisan ini sangat penting ketika melibatkan transportasi
kolesterol terbalik menjauh dari sel busa di situs plak yang terbentuk dalam pembuluh darah pada
individu dengan penyakit kardiovaskular. Pada Defisiensi HDL familial, kadar HDL sangat
rendah, dan pada penyakit Tangier mereka hampir tidak terdeteksi. Kedua kelainan genetik
adalah hasil mutasi pada protein ABCA1.

Hormon Steroid Dibentuk oleh Pembelahan Rantai Samping dan Oksidasi

Kolesterol
Manusia mendapatkan semua hormon steroidnya dari kolesterol. Dua kelas hormon steroid yang
disintesis di korteks kelenjar adrenal: mineralocorticoids,yang mengontrol reabsorpsi ion
anorganik (Na+,Cl-,dan HCO3- ) oleh ginjal, dan glukokortikoid,yang membantu mengatur
glukoneogenesis dan mengurangi respon inflamasi. Hormon steroid efektif pada konsentrasi yang
sangat rendah dan karenanya disintesis dalam jumlah yang relatif kecil. Dibandingkan dengan
garam empedu, produksi mereka mengkonsumsi kolesterol yang relatif sedikit. Sintesis hormon
steroid membutuhkan pengangkatan sebagian atau semua karbon dalam "rantai samping" pada C-
17 dari cincin D kolesterol. Pengangkatan rantai samping terjadi di mitokondria jaringan
steroidogenik. Penghapusan melibatkan hidroksilasi dua karbon yang berdekatan dalam rantai
samping (C-20 dan C-22) diikuti oleh pembelahan ikatan di antara mereka. Pembentukan berbagai
hormon juga melibatkan pengenalan atom oksigen. Semua hidroksilasi dan oksigenasi reaksi
dalam biosintesis steroid dikatalisis oleh mixedfunction oksidase bahwa penggunaan NADPH,
O2,dan mitokondria sitokrom P-450.
Intermediat dalam Kolesterol Biosintesis Memiliki Banyak Nasib Alternatif
Selain perannya sebagai perantara dalam biosintesis kolesterol, isopentenyl pirofosfat adalah
prekursor teraktivasi dari sejumlah besar biomolekul dengan berbagai peran biologis

Mereka termasuk vitamin A, E, dan K; pigmen tumbuhan seperti karoten danphytol rantaiklorofil;
karet alam; banyak minyak atsiri (seperti prinsip harum minyak lemon, eucalyptus, dan musk);
hormon remaja serangga, yang mengendalikan metamorfosis; dolichol, yang berfungsi sebagai
pembawa yang larut dalam lemak dalam sintesis polisakarida kompleks; dan ubiquinone dan
plastoquinone, pembawa elektron dalam mitokondria dan kloroplas. Secara kolektif, molekul-
molekul ini disebut isoprenoid. Lebih dari 20.000 molekul isoprenoid yang berbeda telah
ditemukan di alam, dan ratusan yang baru dilaporkan setiap tahun. Prenilasi (perlekatan kovalen
dari isoprenoid; lihat adalah mekanisme umum dimana protein tertambat ke permukaan bagian
dalam membran seluler pada mamalia. Dalam beberapa protein ini, lipid yang menempel adalah
kelompok farnesyl 15-karbon; yang lain memiliki kelompok geranylgeranyl 20-karbon. Enzim
yang berbeda menempel dua jenis lipid. Ada kemungkinan bahwa reaksi prenilasi menargetkan
protein ke membran yang berbeda, tergantung pada lipid yang menempel. Prenilasi protein adalah
peran penting lainnya untuk turunan isoprena dari jalur menuju kolesterol.
RINGKASAN 21.4 Kolesterol, Steroid, dan Isoprenoid: Biosintesis, Regulasi,
dan Transportasi

 Kolesterol dibentuk dari asetil-KoA dalam serangkaian reaksi kompleks, melalui zat antara
β-hidroksi-β-metilglutaril-KoA, mevalonat, dan dua isoprenal teraktivasi pirofosfat dan
isopentenil pirofosfat. Kondensasi unit isoprena menghasilkan squalene non-siklik, yang
disikluskan untuk menghasilkan sistem cincin steroid dan rantai samping.

 Kolesterol dan kolesterol ester yang dibawa dalam darah sebagai lipoprotein plasma.
VLDL membawa kolesterol, ester kolesterol, dan triasilgliserol dari hati ke jaringan lain,
di mana triasilgliserol terdegradasi oleh lipoprotein lipase, mengubah VLDL menjadi LDL.
LDL, kaya kolesterol dan esternya, diambil oleh endositosis reseptormediasi, di mana
apolipoprotein B-100 LDL dikenali oleh reseptor di membran plasma.

 Sintesis dan transportasi kolesterol berada di bawah pengaturan yang kompleks oleh
hormon, kadar kolesterol seluler, dan tingkat energi (konsentrasi AMP). Reduktase HMG-
CoA diatur secara alosterik dan dengan modifikasi kovalen. Selain itu, baik tingkat sintesis
dan degradasinya dikendalikan oleh kompleks tiga protein: Insig, SCAP, dan SREBP, yang
merasakan kadar kolesterol dan memicu peningkatan sintesis atau degradasi reduktase
HMG-CoA. Jumlah reseptor LDL per sel juga diatur oleh kadar kolesterol.

 Kondisi diet atau cacat genetik pada metabolisme kolesterol dapat menyebabkan
aterosklerosis dan penyakit jantung. Dalam transportasi kolesterol terbalik, HDL
menghilangkan kolesterol dari jaringan perifer, membawanya ke hati. Dengan mengurangi
kadar kolesterol sel busa, HDL melindungi terhadap aterosklerosis.

 Hormon steroid (hormon glukokortikoid, mineralokortikoid, dan seks) yang dihasilkan dari
kolesterol dengan perubahan rantai samping dan pengenalan atom oksigen ke dalam sistem
cincin steroid. Selain kolesterol, berbagai macam senyawa isoprenoid berasal dari
mevalonate melalui kondensasi isopentenyl pyrophosphate dan dimethylallyl
pyrophosphate.

 Prenilasi protein tertentu menargetkan mereka untuk berasosiasi dengan membran seluler
dan sangat penting untuk aktivitas biologis mereka.