Reseptor dapat didefinisikan secara longgar sebagai ‘molekul

yang secara khusus mengakui kecil kedua

molekul yang ikatannya menyebabkan regulasi

proses seluler ... dalam keadaan tidak terikat

nyatakan bahwa reseptor secara fungsional diam '. Ini

definisi menyatakan bahwa reseptor mengikat

pada dasarnya ligan tertentu (mis. bombesin

berikatan dengan reseptor bombesin dan bukan vaniloid

reseptor) tetapi dalam kenyataannya selektivitas lebih

definisi akurat seperti dalam beberapa kasus

centration of ligan akan mengikat banyak

jenis reseptor. Peringatan bahwa dalam batas

menyatakan reseptor diam berlaku dalam banyak kasus

(Terutama yang ditemui saat ini

reseptor obat yang berguna secara klinis) tetapi

tion dapat digunakan untuk menjelaskan agonisme terbalik.

Reseptor dapat dibagi menjadi empat utama

kelas: saluran ion ligand-gated, tirosin

kinase-coupled, steroid intraseluler dan G-

ditambah protein (GPCR). Karakteristik dasar

reseptor ini bersama dengan beberapa obat itu

berinteraksi dengan masing-masing jenis ditunjukkan pada Tabel 2.

Seharusnya reseptor asetilkolin nikotinik

menjadi anggota yang akrab dengan ion ligan-gated

menyalurkan keluarga ke semua ahli anestesi seperti ini

situs aksi untuk memblokir neuromuskuler

agen. Reseptor (seperti karakteristik ini)

keluarga) terdiri dari beberapa sub unit yang

datang bersama untuk membentuk pori berair

melalui mana (tidak hanya) ion Naþ mengalir. Mengikat-

Asetilkolin membuka pori yang memungkinkan

Masuknya Naþ untuk menghasilkan depolarisasi.

Contoh lain dari keluarga ini termasuk

GABAA receptor (target utama untuk anaes-

tindakan thetic) yang aktivasi memungkinkan Cl

masuknya untuk menghasilkan hiperpolarisasi membran

dan mengurangi transmisi pusat.

Reseptor tirosin kinase dan steroid

Tor adalah sedikit relevansi anestesi langsung dan

tidak akan dipertimbangkan lebih lanjut dalam artikel ini.

Steroid anestesi (mis. Alphaxalone) tidak

menghasilkan anestesi melalui reseptor steroid;

mereka mempotensiasi tindakan GABAA di

Reseptor GABAA. GPCR adalah hal yang penting

kelas meliputi beberapa jurusan

sistem yang digunakan / dimanipulasi secara klinis di

pengaturan anestesi. Ini termasuk adrenergik, muskarinik dan

reseptor opioid. Aktivasi GPCR memungkinkan interaksi dengan

a G-protein, yang terdiri dari subunit a, b dan g. Diaktifkan

Subunit Ga kemudian berinteraksi dengan molekul efektor untuk menghasilkan a

utusan kedua, yang kemudian menghasilkan respons seluler

(Tabel 3). Subunit Ga yang diaktifkan juga dapat berinteraksi dengan ion ion

nnels untuk memodulasi konduktansi ion.

Interaksi reseptor obat

Seperti disebutkan di atas, interaksi reseptor obat umumnya dapat didefinisikan

spesifik, terkait dosis dan jenuh. Karakteristik ini

obat pada reseptor dijelaskan oleh KD dan ED50 dan bisa

diperoleh dari ligan mengikat dan kurva dosis-respons.

Konstanta disosiasi kesetimbangan KD

Konstanta disosiasi kesetimbangan KD secara longgar didefinisikan sebagai

konsentrasi radioligand yang menempati setengah dari par-

populasi reseptor ticular. Konsentrasi yang digunakan di sini adalah

konsentrasi in vitro; secara klinis massa (dosis) obat yang diberikan kepada a

pasien lebih sering digunakan (lihat di bawah). KD ditentukan

eksperimental dan merupakan ukuran afinitas obat untuk

sebuah reseptor. Lebih sederhana, kekuatan reseptor ligan

interaksi. Untuk menentukan KD, massa membran tetap (dengan

reseptor) diinkubasi dengan peningkatan konsentrasi a

radioligand hingga saturasi terjadi. Pada saturasi, Bmax adalah

ditentukan (jumlah reseptor maksimum) dan setengahnya adalah

digunakan untuk menentukan KD (Gbr. 1). Ikatan afinitas tinggi terjadi pada

konsentrasi obat yang rendah; sebaliknya, ikatan afinitas rendah terjadi

pada konsentrasi obat yang tinggi. Jika ligan memiliki afinitas, itu tidak

selalu berarti bahwa itu akan menghasilkan respons. Sebagai contoh,

seorang antagonis yang menunjukkan afinitas tinggi tidak menghasilkan a

respon dalam dirinya sendiri.

Agonis dan ED50

Agonis adalah obat yang berikatan dengan reseptor dan menghasilkan a

respon fungsional. Contohnya termasuk morfin (reseptor m-opioid

tor) dan clonidine (a2-adrenoceptor). Kemampuan menghasilkan a

respon disebut efikasi (atau aktivitas intrinsik); ini bervariasi

dengan jenis respons yang diukur. Artikel ini akan mempertimbangkan

respon seluruh hewan sebanyak mungkin. Kisaran dosis

dimana tanggapan dihasilkan disebut potensi. Potensi

dari agonis tertentu dapat didefinisikan dari dosis-respons

kurva (Gbr. 2) sebagai dosis obat yang menghasilkan 50% dari

respons maksimum (ED50); respons maksimumnya sendiri adalah kasar

ukuran keberhasilan.

Penting untuk diingat bahwa potensi dan kemanjurannya

konsep yang berbeda dan tidak dapat dipertukarkan. Jika seorang agonis

memiliki kemanjuran tinggi, tidak berarti ia akan ditampilkan

potensi tinggi dan sebaliknya. Agonis yang menghasilkan

respon imum yang mampu dalam sistem itu disebut agonis penuh dan

apa pun yang menghasilkan respons yang lebih rendah adalah agonis parsial. Ini

prinsip diilustrasikan pada Gambar 2. Agonis lengkap ditunjukkan pada

kotak tertutup. Dalam contoh ini, kemanjurannya adalah 100% dan potensinya

(ED50) adalah 300 ng [di tengah-tengah antara 100 ng (10 7 g) dan 1 mg

(10 6 g) pada skala log]. Di lingkaran yang diisi adalah equipotent (sama

ED50) agonis parsial dengan kemanjuran yang lebih rendah (respons maksimum

40%). Namun, di kalangan terbuka khasiatnya rendah, tinggi

potensi (ED50 ¼ 10 ng) agonis parsial ditampilkan. Sekali lagi, perhatikan

bahwa dalam contoh ini, potensi dan kemanjuran tidak dapat dipertukarkan.

Bagaimana potensi dan kemanjuran berhubungan dengan afinitas? Seperti dicatat

sebelumnya, hanya karena ligan memiliki afinitas, itu belum tentu

berarti itu akan memiliki kemanjuran; misalnya, antagonis sederhana

akan memiliki afinitas tetapi kemanjuran nol. Jelas, untuk seorang agonis

kemampuan untuk mengikat reseptor akan menentukan kemampuan untuk

kurangi respons dan sampai batas tertentu ukuran respons itu.

Namun, keduanya jarang dihubungkan secara linier dan

tergantung pada respons apa yang diukur. Oleh karena itu, tidak ada

tions dapat diberikan. Karakteristik tambahan dan penting

agonis parsial adalah bahwa mereka dapat membalikkan efek agonis penuh

ists. Misalnya, seorang pasien hipotetis diberi buprenorfin

(parsial m-agonis) membutuhkan dosis morfin yang lebih tinggi

menghasilkan tingkat analgesia yang sama seperti morfin saja

(mis. buprenorfin akan memusuhi efek morfin di

reseptor-m). Namun, ketika efek buprenorfin

analgesia yang diinduksi morfin dan depresi pernapasan

akan menjadi lebih jelas.

Hubungan antara pekerjaan reseptor dan

cadangan respons-reseptor

Jika kurva hunian reseptor sederhana untuk agonis penuh diplotkan

sumbu yang sama dengan kurva dosis-respons, respons fungsional

sering terletak di sebelah kiri kurva hunian. Implikasinya

adalah bahwa pada hunian reseptor rendah respons penuh dapat dihasilkan.
Sering terjadi bahwa hanya 5-10% hunian yang diperlukan untuk menghasilkan

respons penuh yang menunjukkan bahwa 90% reseptor tidak diperlukan

memperoleh respons maksimum dan karenanya membentuk cadangan reseptor.

Untuk agonis parsial, ingat bahwa respons maksimumnya adalah

berkurang dibandingkan dengan agonis penuh sehingga bahkan pada 100%

penempatan respon penuh (mirip dengan agonis penuh) tidak bisa

diproduksi. Reseptor cadangan tidak dikumpulkan atau disembunyikan; mereka

hanya surplus untuk persyaratan.

Antagonis

Antagonis netral memblokir efek agonis. Ada dua

jenis antagonisme: kompetitif (reversible, surmountable)

dan non-kompetitif (ireversibel, tidak dapat diatasi). Sebagai contoh,

nalokson adalah antagonis kompetitif di semua reseptor opioid dan

ketamin adalah antagonis non-kompetitif di NMDA-

reseptor glutamat.

Tindakan antagonis kompetitif dapat diatasi

dengan meningkatkan dosis agonis (yaitu blok diatasi

sanggup). Agonis dan antagonis mengikat ke situs yang sama

reseptor. Efeknya pada kurva dosis-respons

seorang agonis adalah menggesernya ke kanan. Seperti tanggapannya

diatasi, respons maksimum tetap tidak berubah

(Gbr. 3). Tingkat pergeseran ke kanan terkait dengan afinitas

dari antagonis dan dosis yang digunakan. Semakin tinggi dosisnya, semakin tinggi

lebih banyak agonis yang diperlukan untuk mengatasi respons. Semakin tinggi

afinitas antagonis, semakin besar pergeseran (ingatlah afinitas

adalah kekuatan interaksi antagonis-reseptor dan banyak lagi

agonis diperlukan untuk mengganggu interaksi ini). Sebaliknya, jika

tingkat pergeseran diketahui, maka afinitas antagonis

dapat diperkirakan.

Tindakan antagonis yang tidak kompetitif tidak bisa berlebihan.

datang dengan meningkatkan dosis agonis (Gbr. 3). Hal ini karena

situs pengikatan agonis dan antagonis berbeda; karenanya,

agonis tidak akan menggantikan molekul antagonis (mis. ketamin

mengikat dalam pori saluran reseptor NMDA tetapi agonis,

glutamat, berikatan dengan permukaan ekstraseluler reseptor).

Secara grafis, tindakan antagonis yang tidak dapat dikembalikan adalah

sama seperti untuk antagonis non-kompetitif tetapi

penjelasannya berbeda; untuk antagonis ireversibel pengikatan

Situs mungkin sama dengan agonis tetapi karena tidak dapat dipulihkan

(sering dikaitkan secara kimia) tidak dapat dipindahkan dan karenanya tidak bisa

diatasi.

Agonis campuran-antagonis

Di mana subtipe reseptor terjadi, ada kemungkinan bahwa satu

ligan dapat memiliki sifat agonis dan antagonis (mis., campuran phar-

makologi). Beberapa ilustrasi terbaik dari ini terjadi dalam opioid

reseptor yang ada tiga subtipe klasik: m, d dan k.

Misalnya, pentazocine adalah antagonis pada m dan agonis

pada reseptor opioid d / k.

Agonis terbalik

Dalam definisi reseptor di atas dinyatakan bahwa ‘tidak terikat

nyatakan bahwa reseptor secara fungsional diam 'dan ini benar dalam banyak kasus.

Namun, beberapa sistem reseptor menampilkan aktivitas konstitutif,

baik secara eksperimental sebagai akibat dari ekspresi yang berlebihan atau sebagai hasilnya

mutasi. Reseptor ini aktif tanpa agonis.

Agonis terbalik akan menghambat aktivitas konstitutif ini dan, sebagai

seperti itu, dikatakan memiliki khasiat negatif. Gambar 4 menggambarkan

prinsip ini di mana agonis konvensional, antipersaingan

onist dan agonis terbalik ditampilkan. Tindakan keduanya

agonis dan agonis terbalik dapat dibalikkan dengan

antagonis seperti yang dijelaskan di atas. Signifikansi klinis dari

agonisme terbalik masih harus dieksplorasi tetapi agonisme terbalik

telah dilaporkan untuk beberapa sistem termasuk benzodiazepine

dan reseptor cannabinoid.