Universidad del Zulia

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina
Departamento de Ciencias Fisiológicas
Asignatura Farmacología Médica

Antiinflamatorios no esteroideos
(AINES)

Ricardo Cárdenas Fernández, M.C.

Instituto de Investigaciones Clínicas
“Dr. Américo Negrette”

Maracaibo, Julio de 2010

 Propiedades farmacológicas

Analgesia

Antiflogosis Antipiresis
AINES

Acción Anti-agregación
antirreumática plaquetaria
(bajas dosis)
Inflamación
Inflamación y dolor. Estimulación axonal
Mediadores inflamatorios y fibras nociceptivas

Wall and Melzack’s Textbook of Pain, 5 edn. (ed. M. K. S. McMahon), pp. 3–34. Elsevier.
Transmisión
nociceptiva

3era estación:
corteza
somatosensorial

2da estación:
tálamo
(núcleo ventral
posterolateral)

1era estación:
asta dorsal
 Estimulación y sensibilización
de fibras aferentes primarias

Fibras A
•Receptores mecano-térmicos tipo IA (AMH, representados por las fibras
Aδ y Aβ). Umbral mecánico relativamente bajo, pero térmico alto;
receptores moderados de presión.

• Nociceptores mecano-térmicos tipo II A (AMHs,

representados por las fibras Aδ). Umbral mecánico alto y térmico bajo

Fibras C (más abundantes)

•Nociceptores mecano-térmicos de fibras C (CMHs), sensibilidad baja a
los agentes algésicos

• Nociceptores de frío

• Nociceptores polimodales que responden a todos los estímulos nocivos,

incluyendo estímulos químicos algésicos
 Estimulación y sensibilización
de fibras aferentes primarias

•Amielínicas tipo C (dolor

lento quemante)
•Poco mielinizadas tipo A δ
(dolor rápido cortante)

Sensibilización central
Incremento en la
excitabilidad de las
neuronas centrales
(médula espinal)
 Mediadores inflamatorios que
estimulan las fibras sensoriales

HMWK Fibras
nociceptivas
Bradicinina
Substancia P
CGRP

IL-1, IL-6,
IL-8, TNF-α

PGI2, PGE2, LTB4

leucocitos
 Pirexia
Infección,
toxinas microbianas,
mediadores inflamatorios, Toxinas
Fiebre
reacciones inmunitarias microbianas

Producción
de calor
Monocitos/macrófagos,
células endoteliales
circulación Aumento del punto
termorregulatorio

Citoquinas pirógenas
AMPc
IL-1, IL-6, TNF, IFN
Endotelio
circulación hipotalámico PGE2
Artritis reumatoidea
Mediadores inflamatorios a partir de fosfolípidos de membrana

Ciclo-
oxigenasa
 Isoformas de COX
COX-1: constitutiva

Citoprotección

Estómago Adhesión
plaquetaria

Riñón Sistema nervioso

central Endotelio/
músculo liso
 Isoformas de COX
COX-2: constitutiva/inducible
Diversas noxas
Estímulos
Citoquinas
nocivos Factores de crecimiento
Factores séricos

Constitutiva Inducible

Riñón Sistema nervioso

central
Inflamación
Mitogénesis
 Acción antiinflamatoria

•Inhibición de COX, limitante de la síntesis de

prostaglandinas, tomboxanos y prostaciclinas

•AINES sin actividad antiinflamatoria:

Acetaminofen
Ketorolac (actividad moderada)
Acción analgésica de los AINES

•Analgésicos moderados

•Dolor post-operatorio

•Dolor en estructuras tegumentarias (piel,

músculos, tendones, aponeurosis,
articulaciones) en cefaleas, mialgias,
artralgias
 Acción analgésica

• Acción Periférica: tejido afectado

• Acción Central:
1. Inducen la liberación de opioides endógenos
2. Inhiben COX-1 y COX-2 constitutivas en
médula espinal y cerebro
 Acción antipirética

•Los AINES normalizan el termostato hipotalámico y

disminuyen la fiebre (inhibición de síntesis de PGE2)

•Algunos AINES no son antipiréticos; no atraviesan

barrera hemato-encefálica

Diflunisal
Glafenina
 Acción antireumática

•Bloquean las acciones de la bradicinina

(ketoprofeno)

•Estabilizan membranas lisosomales (ketoprofeno)

•Inhiben migración de polimorfonucleres

(indometacina)

•Inhiben la producción de anticuerpos (salicilatos)

 Acción antireumatica

•Inhiben la agregación antígeno-anticuerpo

(salicilatos)

•Inhiben liberación de histamina inducida por

anticuerpos (salicilatos)

•Estabilización no específica de la permeabilidad

capilar en el sitio de lesión (salicilatos)

•Alteración de la biosíntesis de los

mucopolisacáridos del tejido conectivo (salicilatos)
Efecto sobre la agregación plaquetaria
Inhibición de la síntesis de tromboxano A2
 Anti-agregación plaquetaria

•Prolongación del tiempo de sangrado

•Aspirina inhibe irreversiblemente la COX

plaquetaria; a dosis bajas, uso preventivo en
trastornos tromboembólicos

•Agregación plaquetaria normal se recupera a los

8 a 11 días (trombocitogénesis)
 Efectos adversos o secundarios
comunes de los AINES

Intolerancia y ulceración gastrointestinal

•Dispepsia
•Acidez estomacal
•Ulceración

•Algunos AINES se administran combinados con el análogo

sintético de la PGE1, misoprostol (p.ej., diclofenac)

•Inhibidores de bomba de protones: reducen

manifestaciones gastrointestinales
 Fisiología renal y prostaglandinas

•Promueven el flujo sanguíneo

renal

•Aumentan la diuresis

•Aumentan la excreción de
sodio y potasio

•Inhiben la reabsorción de agua

inducida por la hormona
antidiurética

•Reducen la reabsorción de cloro

Efectos adversos renales
de los AINES
•Reducen el flujo sanguíneo renal

•Retención de agua y sales

(excreción disminuida de Na+ y Cl+)

•Retención de K+

•Favorecen la formación de edema

•Reducen la eficacia de las terapias

antihipertensivas y diuréticos
 Efectos adversos renales
de los AINES

Individuos sanos: estos mecanismos son de

poca relevancia

Significativos en pacientes con flujo sanguíneo

y filtración renal disminuida

•Insuficiencia cardíaca congestiva

•Cirrosis hepática con ascitis
•Enfermedad crónica renal
Efectos adversos o secundarios
comunes de los AINES
Reacciones de hipersensibilidad
(anafilactoides)

•Rinitis vasomotora
•Angioedema
•Urticaria generalizada
•Asma bronquial
•Edema laríngeo
•Broncoconstricción
•Hipotensión y shock
 Escogencia de un AINES en
situaciones clínicas diversas

•En niños: AINES ampliamente probados

(acetaminofen, ibuprofen y aspirina)

•Varicela e influenza en niños y adolescentes:

síndrome de Reye (daño hepático severo y
encefalopatía); asociado al consumo de aspirina

•Dengue hemorrágico: inhibición irreversible de la

agregación plaquetaria por la aspirina
 Escogencia de un AINES
en situaciones clínicas diversas

Embarazo: uso controlado

Tercer trimestre (especialmente cerca del parto):

•Prolongación del trabajo de parto

•Hemorragia post-parto
•Cierre prematuro (intrauterino) del
conducto arterioso en el feto
 Selectividad de los AINES
por las isoformas de COX

Selectivos COX-1 Acido acetilsalicílico

(AAS) bajas dosis
No selectivos COX-1 AAS dosis altas,
indometacina, piroxicam,
tenoxicam, naproxeno,
ketoprofeno, diclofenac
Preferenciales COX-2 Meloxicam, nimesulide

Específicos COX-2 Celecoxib, rofecoxib

 Aspirina

Felix Hoffman Arthur Eichengrün

Salicina
(corteza del
sauce)
 Derivados del ácido salicílico
Uso en clínica

•Analgesia y antiflogosis

•Antipiresis (con excepción de diflunisal)

•Fiebre reumática aguda

•Artritis reumatoide

•Prevención de eventos coronarios

agudos/enfermedad cerebrovascular isquémica
 Efectos adversos de los salicilatos

Sistema/función Manifestaciones
Neurológicos Salicilismo: confusión, mareos, náuseas,
vómitos, tinnitus, sordera, vértigo (mejora al
reducir dosis)

Efectos hematológicos Prolongan el tiempo de sangrado

(aspirina)
Efectos Dispepsia, náuseas, vómitos
Gastrointestinales
Efectos renales y Toxicidad hepática y renal (uso
hepáticos prolongado y excesivo en pacientes con
enfermedad hepática y renal)
 Derivados del para-aminofenol

Acetaminofen/Paracetamol
N-acetil-para-aminofenol
para-acetil-aminofenol
Farmacodinámica
No inhibe agregación plaquetaria ni prolonga tiempo de sangrado

Escaso efecto antiinflamatorio

Inhibe una isoforma de ciclooxigensa que sólo se encuentra en el

SNC (COX-3; variante de empalme de la COX-1)

Menos efectos colaterales que aspirina (buen sustituto en

pacientes donde el uso de salicilatos está contraindicado)
 Derivados del para-aminofenol

Toxicidad
•Necrosis hepática: hidroxilación a N-acetil-benzo-
quino-neimina dependiente de citocromo P450,
agota los depósitos de glutatión

Tratamiento
N-acetil-cisteína, compuesto sulfidrílico
•Restaura los depósitos de glutatión
•Debe ser administrado en primeras 10-36 hrs de
la intoxicación
 Acidos indol- e inden-acéticos

Indometacina
•Inhibe la motilidad de los polimorfonucleares
•Inhibe síntesis de mucopolisacáridos
•Uso en artritis gotosa aguda, espondilitis anquilosante, pericarditis,
pleuresía

Sulindac
•No tiene efectos sobre prostaglandinas renales porque el riñón
convierte el metabolito sulfidado a sulfóxido (inactivo)

•Poliposis adenomatosa familiar, osteoartritis, artritis reumatoide,

espondilitis anquilosante, bursitis, tendinitis, artritis gotosa; podría ser
útil en la prevención de ciertos tipos de cáncer: mama, colon y próstata

•Reacciones adversas: síndrome de Stevens-Johnson,

trombocitopenia, agranulocitosis
 Acidos heteroaril-acéticos
Diclofenac
•Se acumula en el líquido sinovial de las articulaciones inflamadas
•Su efecto terapéutico es mas largo que su vida media plasmática
•Uso en artritis reumatoide, osteoartritis, dolor musculoesquelético agudo

Tolmetin
•Mejor tolerado que la aspirina
•Uso en artritis reumatoide juvenil y osteoartritis; sin efecto en gota (razón
desconocida); puede causar purpura trombocitopénica

Ketorolac
•Baja eficacia antiinflamatoria
•Uso en dolor post-operatorio

Etodolac
•Cierta selectividad COX-2
•Dolor post-quirúrgico; artritis reumatoide y osteoartritis
 Acidos aril-propionicos

Mejor tolerados que salicilatos e indometacina

Prominentes efectos inhibitorios sobre función

leucocitaria

Ibuprofeno
•Dosis altas en el tratamiento de la artritis reumatoide y la
osteoartritis (800mg qid); dosis más bajas, para otros procesos
inflamatorios y dolorosos

Naproxeno
•Mayor eficacia antirreumática que los otros miembros de este
grupo
•Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa naturaleza,
enfermedad de Paget de los huesos, síndrome de Bartter
 Acidos aril-propionicos

Ketoprofeno
•Estabilizador de las membranas lisosomales
•Antagoniza las acciones de la bradicinina
•Procesos inflamatorios, dolor agudo de diversa
naturaleza, síndrome de Reiter, bursitis, artritis
gotosa

Flurbiprofeno
•Afecta la síntesis de TNFα y NO
•Asociado a manifestaciones neurológicas
indeseadas: rigidez muscular, ataxia, temblor,
mioclonus
 Acidos enólicos (oxicams)
Vida media larga; 1 o 2 veces al día
Procesos inflamatorios y dolor tegumentario
agudo de diversa índole

Piroxicam
•Inhibe activación de neutrófilos
•Inicio tardío de efecto terapéutico

Tenoxicam
•Vida media larga (50-72 horas)
•Dado un vez al día

Meloxicam
Inhibidor preferencial de la COX-2
Menos efectos gastrointestinales y renales
Uso amplio en artritis reumatoide y osteoartritis
 Derivados de la pirazolona

Dipirona (Metamizol)

Oxifenbutazona

•Pueden producir agranulocitosis grave y anemia

aplásica: no son recomendados como primera
elección

•Efectos a nivel gastrointestinal; riesgo

cardiovascular (oxifenbutazona)

Amplio uso en emergencias (dipirona)

 Inhibidores COX-2

Celecoxib
•10-20 veces más selectivo por COX-2 que por COX-1
•No reduce la agregación plaquetaria ni afecta el tiempo de
sangrado; menos efectos gastrointestinales
•Tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis
•Asociación con eventos cardiovasculares

Valdecoxib
•Utilidad similar a la de otros inhibidores de COX-2; menos
efectos gastrointestinales que los AINES tradicionales
•Mayor riesgo cardiovascular y trastornos cutáneos
(síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica
tóxica)
 Inhibidores COX-2

Rofecoxib

•Riesgo demostrado de infarto agudo del

miocardio y enfermedad cerebro-vascular
•Menores efectos gastrointestinales

Otros coxibs
Parecoxib, etorocoxib, lumiracoxib
 Alcanonas y sulfonanilidas

Namubetona
Artritis reumatoide y osteoartritis (qd)
Lesiones en tejidos blandos

Nimesulide
Inhibidor preferencial COX-2

Inhibidor prominente de polimorfonucleares; disminución de

producción de citoquinas, síntesis de enzimas líticas; posible
aumento de síntesis de receptores glucocorticoides

Particularmente útil para

•Dolor bucal agudo post-quirúrgico
•Uso en hipersensibilidad alérgica a la aspirina u otros
AINES