2019
Alzheimer Consideraciones Médicas 1°
Alzheimer ¿Demencia u olvido?
Gómez Nicholas1, Arciga Mario2
Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un
proceso neurodegenerativo de etiología
desconocida, pero en la actualidad se han
identificado distintos factores de riesgo, con
características neuropatológicas
neuroquímicas, el Alzheimer cursa con un
deterioro progresivo de funciones cognitivas
que conllevan la dificultad progresiva de
realizar actividades diarias dejando un alto
impacto sobre el paciente, los familiares,
cuidadores y la sociedad.
En la Fisiopatología de la Demencia Alzheimer
desde siempre se dio mayor importancia al
estudio del beta amiloide y a la luz de los
conocimientos actuales también debemos
considerar la participación de las vías de cinasas
activadas por el receptor de insulina a nivel
neuronal y particularmente a nivel del
hipocampo.
Un gran número de factores se asocian con un
riesgo aumentado de EA, sin embargo, la edad
representa, por mucho, el riesgo individual más
grande en la etiología de la EA, la variante
genética más fuerte para la EA típica de inicio
tardío es la apolipoproteína E (APOE),
también mutaciones raras en tres genes han
sido identificadas como causantes de la
enfermedad familiar de inicio temprano: APP,
PSEN1 y PSEN2, las placas amiloides
extracelulares y los ovillos neurofibrilares
intraneurales (NFT) son las dos lesiones
características de la enfermedad pero la
proteína tau está involucrada tambien en el
ensamblaje y estabilización de los
microtúbulos.
Introducción
El presente artículo tiene como objetivo
actualizar el conocimiento del arte médica con
respecto a los beneficios potenciales que trae
para el clínico conocer más detalles sobre la
Epidemiología, Fisiopatología, Biología
molecular y Farmacología actuales que rodean
a la enfermedad. En primer lugar, se presentan
los detalle epidemiologicos a través de la
descripción de las causas de incidencia
relacionadas con esta enfermedad. En segundo
lugar, se analizan las diferentes respuestas
orgánicas que podrían ser clave para
comprender la fisiopatoligia que precede a la
demencia y los cambios que esto provoca en los
y
marcadores biológicos. En tercer lugar, se
muestran los hallazgos de los principales
estudios de biología molecular que han
demostrado la fosforilacion anormal de tau
como un mecanismo patológico y el péptido Aβ
en personas diagnosticadas de Demencia
Alzheimer, a través de la descripción de los
resultados obtenidos en los mismos.
Finalmente, se presentan recomendaciones
prácticas y propuestas de acción para prescribir
en el ámbito farmacológico para pro de la
población diagnosticada con Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un
desorden neurodegenerativo descrito por
primera vez por el psiquiatra alemán Alois
Alzheimer en 1906 y es la causa más común de
demencia senil en la población de la tercera
edad, caracterizada funcionalmente por un
declive progresivo de funciones cognitivas,
pérdida de la memoria y cambios en la
personalidad. La EA patológicamente se
caracteriza por la pérdida de las sinapsis,
presencia de placas seniles extracelulares y
agregados neurofibrilares intracelulares (NFT:
"neurofibrillary tangles"), y también por una
severa gliosis (proliferación y activación de la
microglía y de los astrocitos) en la corteza
cerebral y en el hipocampo. Además de estas
dos características se observa una deposición
amiloide fibrilar en vasos cerebrales de pequeño
y mediano tamaño. La disfunción vascular
resultante de esta deposición amiloide en las
paredes de los vasos cerebrales es considerada
actualmente como un elemento activo en el
mecanismo de neurodegeneración y un
contribuyente principal a la patogénesis de la
enfermedad.
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En esta enfermedad se observa un estrés
oxidativo aumentado, respuestas inflamatorias
amplificadas y déficit en la regulación de la
homeostasis del calcio.
El citoesqueleto neuronal, contiene proteínas
integrales, por las cuales viaja el plasma y
muchos de sus contenidos y está constituido
por.
A) Microtúbulos: formados por tubulinas-
α y β, las cuales se van uniendo de tal
manera que conforman un cilindro
hueco de 12 a 15 nanómetros de ancho
que permite el transporte de nutrientes
y materiales dentro de la citosol ya que
conecta los diferentes organelos y a la
membrana celular.
B) Proteínas: que se asocian con la
superficie microtubular, llamadas
proteínas asociadas con microtúbulos
(MAP), una de las cuales es la proteína
tau. Codificada por el gen localizado en
el brazo largo del cromosoma 17.
*Las mutaciones en este gen provocan una fosforilación
irreversible de la proteína que impide su función normal
y facilita su autoagregación, formando los ovillos
neurofibrilares (NFT)*
El exón es la región de un gen que no es
separada durante el proceso de corte y empalme
y, por tanto, se mantienen en el ARN
mensajero maduro; pues bien, el gen que
codifica la proteína tau produce un ARNm
cuya combinación de exones 2, 3 y 6 da lugar
hasta seis isoformas diferentes. El tipo de
isoforma que se agrega en cada tipo de
enfermedad neurodegenerativa es
relativamente específico, en la enfermedad de
Alzheimer las seis isoformas forman parte de
los NFT, en cambio, en la parálisis
supranuclear progresiva solamente se observan
las isoformas que contienen el exón 10.
La proteína tau puede agregar o perder grupos
fosfato, es decir que puede ser fosforilada o
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desfosforilada, lo que permite un equilibrio en
su función, sin embargo, un exceso de
fosforilación (que podría ser en áreas
específicas) da lugar a filamentos anormales,
que son incompatibles con el mantenimiento de
la estructura microtubular, la cual degenera.
Tal exceso de fosforilación no permite la
estabilizacion de los microtúbulos y como
consecuencia estos se desarticulan, la alteración
de la estructura de los microtúbulos o del
empaquetamiento de la proteína tau afecta el
transporte de nutrientes y señales.
Epidemiologia
La EA es la forma más común de demencia
asociada a la edad, su incidencia anual estimada
parece incrementarse exponencialmente con la
edad, desde aproximadamente 53 nuevos casos
por cada 1000 personas entre los 65 y los 74 años
y hasta 231 nuevos casos por cada 1000 personas
de edad superior a los 85 años y las cifras
incrementarán dramáticamente en todo el
mundo, de 420 millones en el año 2000 a 973
millones en el 2030.
Tomando en cuenta que la edad avanzada es el
principal factor de riesgo para la EA, no se
puede subestimar los problemas que esta
enfermedad traerá en términos de costo
humano y financiero en las próximas décadas,
un gran número de factores se han asociado con
un riesgo aumentado de padecer de la
enfermedad de Alzheimer, una historia de
diabetes, hipertensión, tabaquismo, obesidad y
dislipidemia entre otros aumentan el riesgo de
padecer esta enfermedad.
La diabetes tipo 2 aumenta aproximadamente
dos veces el riesgo y la dieta grasosa puede
incrementar el nivel de colesterol, lo aumenta
el riesgo de aterosclerosis, provocando un
aumento del riesgo de evento vascular cerebral,
ictus, enfermedad coronaria e infarto agudo de
miocardio.
Siguiendo a la edad avanzada, la historia
familiar es el segundo factor de riesgo para EA,
Las mutaciones implicadas son heredadas en
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forma autosómica dominante y causan niveles
aumentados del péptido Aβ42, en el cual los
residuos 21-23 se consideran un "sitio activo"
para las mutaciones, en los genes APP, PSEN1
y PSEN2 fuertemente implicadas en el EA de
inicio temprano que incide comúnmente en la
cuarta o quinta década de vida y cabe destacar
que, debido al gran número de variantes
genéticas reportadas en esta área de la molécula.
Las mutaciones dentro de esta área típicamente
muestran un fuerte compromiso vascular y se
asocian primariamente con angiopatía amiloide
cerebral, hemorragia cerebral y demencia.
Las mutaciones en APP constituyen menos del
1%, por lo que las mutaciones de PSEN son
cuantitativamente más importantes. No
obstante, globalmente las mutaciones en
cualquiera de estos tres genes apenas son
responsables por solamente 30 a 50% de los
casos de EA de inicio temprano.
El alelo ε4 del gen APOE es el factor de riesgo
genético más fuerte para la EA.
ApoE es una lipoproteína de 299 aminoácidos,
que presenta tres isoformas: ApoE2 (alelo ε2),
ApoE3 (alelo ε3) y ApoE4 (aleloε4).
*La frecuencia alélica es de 8.4%, 77.9% y 13.7%
respectivamente*
ApoE regula la homeostasis lipídica mediante
el transporte de lípidos entre células y tejidos.
En el SNC, ApoE es principalmente producido
por los astrocitos y transporta colesterol a las
neuronas mediante los receptores de ApoE.
Youmans et al. Estuvieron comparando ratones
que expresaban un alelo diferente de la ApoE y
encontraron que los ratones expresando el alelo
ε4 (E4FAD) presentaban una acumulación
acelerada de Aβ, mayores niveles totales de
Aβ42 e incrementos selectivos de Aβ42 soluble
y un Aβ oligomérico contra ratones que
expresaban los alelos (E2FAD y E3FAD).
Además, las placas de los ratones E4FAD
mostraban una mayor deposición de Aβ (más
densas).
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*Finalmente, los investigadores indican que las
deficiencias inducidas por los oligómeros Aβ en la
plasticidad sináptica y viabilidad neuronal son
mayores en presencia de APOE4 comparado con
APOE3 y APOE2*
ApoE es detectada mediante histoquímica en
las placas seniles y en los NFT. También se ha
visto que la deposición de Aβ en la forma de
placas seniles es más abundante en los
portadores del alelo ε4, comparados contra no
portadores de este alelo18. Además, la carga de
Aβ en las placas seniles es dependiente de la
isoforma de APOE, sugiriendo un papel
importante para la APOE modulando el
metabolismo, la agregación y la deposición de
Aβ.
El riesgo relativo de EA es diferente según se
trate de un individuo con 1 o 2 alelos ε4, tanto
para los casos familiares como para los
esporádicos y a pesar de la gran relación entre
el alelo ε4 con la ApoE, la posesión de este alelo
no es condición necesaria ni suficiente para el
desarrollo de la EA y su presencia tiene un
escaso poder predictivo en individuos
asintomáticos. En lugar de eso se reconoce
como un factor de riesgo para la EA, que
disminuye la edad de inicio de la enfermedad a
manera dependiente de la dosis.
Fisiopatología
La fosforilación de tau resulta de la actividad de
la cinasa conocida como glucógeno sintasa
cinasa 3β (GSK3), la proteína tau
anormalmente fosforilada se encuentra en los
NFT, de los que es principal constituyente. Los
NFT constituyen una de las características
histológicas más importantes de la enfermedad
de Alzheimer, la otra característica son las
placas seniles con el contenido de β amiloide.
Los NFT se encuentran en el citoplasma
neuronal y su número está directamente
relacionado con la severidad de la demencia,
están compuestos por cúmulos de filamentos
helicoidales emparejados, que muestran
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características diferentes de los

neurofilamentos y microtúbulos normales.
Sin embargo, los ovillos neurofibrilares no son
exclusivos de la enfermedad de Alzheimer,
pues aparecen en la parálisis supranuclear
progresiva, en la demencia acompañada de
parkinsonismo que se da entre los indios de
Guam y también en la demencia de tipo
frontotemporal.2 Así pues, se les da el nombre
de taupatías a las enfermedades ocasionadas por
hiperfosforilación de la proteína tau.

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