bose et al.

Ulasan sistematis (2019) 8:99

https://doi.org/10.1186/s13643-019-1022-8

PROTOKOL Akses terbuka

antikoagulan oral langsung dalam pengobatan

trombosis vena serebral: protokol review sistematis

Gauruv Bose * . Justin Graveline, Vignan Yogendrakumar, Dean Fergusson dan Dar Dowlatshahi

Abstrak

Latar belakang dan tujuan: trombosis vena serebral menyebabkan kecacatan dari infark vena dan perdarahan dan kematian potensial. Antikoagulan
meningkatkan hasil kelangsungan hidup dan cacat, namun antikoagulan oral langsung saat ini tidak ditunjukkan dalam otak vena trombosis karena
kurangnya bukti, meskipun di pasar selama hampir satu dekade. tinjauan sistematis ini akan menyusun bukti keselamatan dilaporkan dan kemanjuran
terapi antikoagulan oral yang langsung di otak vena trombosis.

metode: Sebuah strategi pencarian dikembangkan dengan pustakawan penelitian dan terdaftar pada protokol basis data (Prospero CRD42017078398). Semua penelitian
yang diterbitkan dari MEDLINE dan EMBASE hingga Februari 2019 mengandung pasien yang didiagnosis dengan cerebral trombosis vena yang dirawat dengan
antikoagulan oral yang langsung (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, atau edoxaban) akan disertakan. Resiko analisis Bias akan dilakukan untuk mengevaluasi kualitas
penelitian secara keseluruhan.

Diskusi: pedoman saat dalam pengobatan cerebral vein thrombosis dating kembali ke 2011 dari American Heart Association /
American Stroke Association mendukung utilitas antikoagulan untuk pengobatan cerebral vein thrombosis; Namun, mereka tidak
mendukung penggunaan antikoagulan oral langsung. pedoman diperbarui dari Stroke Eropa Organisasi, disahkan oleh Academy of
Neurology Eropa pada 2017, juga pemanfaatan menyanggah dari antikoagulan oral langsung karena kurangnya bukti. Ada hampir
10 tahun pengalaman dengan antikoagulan oral langsung dalam pengobatan trombosis vena dan pencegahan stroke pada pasien
dengan atrial fibrilasi, dengan khasiat diakui dan keamanan dibandingkan dengan heparin dan antagonis vitamin K.

Sistematis pendaftaran ulasan: Prospero CRD42017078398

Latar Belakang
Alasan
Cerebral vein thrombosis (CVT) adalah keadaan darurat medis yang
membutuhkan penanganan yang cepat untuk mencegah infark vena,
perdarahan, dan akhirnya neurologis cacat atau kematian. Kejadian
diperkirakan 1 per 100.000 per tahun dengan usia rata-rata 39 tahun, dan
meskipun angka kematian telah berkurang dari 15 menjadi 5% selama 50
tahun terakhir karena kemajuan dalam pengobatan dan deteksi, tingkat
morbiditas dapat mencapai setinggi 20 - 30% sehingga memerlukan cepat dan
memadai pengobatan [ 1 ]. Pengobatan dengan antikoagulan
* Korespondensi: gbose@toh.ca
Departemen Kedokteran, Universitas Ottawa dan Rumah Sakit Ottawa Research Institute,
1053 Carling Avenue, Ottawa, ON K1Y 4E9, Kanada
untuk trombosis vena serebral (CVT) pertama kali terbukti bermanfaat
dalam studi prospektif pada tahun 1991 oleh Einhäupl et al. berselisih
kekhawatiran sebelumnya untuk meningkatkan risiko perdarahan
intrakranial [ 2 ]. Temuan ini telah direplikasi, dan 2011 Ulasan sistematis
oleh Coutinho et al. mendukung pedoman internasional untuk pengobatan
akut CVT dengan heparin diikuti oleh jangka panjang antagonis vitamin K
lisan (VKA) [ 3 - 5 ].
Pengenalan antikoagulan oral langsung (DOAC) di 2010-an awal
diperbolehkan untuk alternatif untuk VKA atau heparin untuk pengobatan
trombosis vena dan untuk mencegah stroke pada pasien dengan atrial
fibrilasi di fase kedua akut dan jangka panjang. The DOAC menunjukkan
utilitas meningkat dibandingkan dengan VKA oleh

© The Author (s). 2019 Akses terbuka Artikel ini didistribusikan di bawah ketentuan Creative Commons Atribusi 4.0 License International ( http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
), Yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan Anda memberikan kredit sesuai dengan penulis asli (s) dan
sumber, menyediakan link ke lisensi Creative Commons, dan menunjukkan jika perubahan yang dilakukan. Creative Commons Public Domain Dedication pengabaian
( http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ ) Berlaku untuk data yang tersedia dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.
bose et al. Ulasan sistematis (2019) 8:99
farmakokinetik lebih mudah diprediksi tidak memerlukan rasio normalisasi
internasional (INR) menguji atau penyesuaian dosis rumit, sementara
pada saat yang sama memiliki khasiat mirip dengan VKA dalam
pengobatan akut tromboemboli vena (VTE), yang sama, jika tidak lebih
baik, tingkat pendarahan dan kematian [ 6 . 7 ]. Selanjutnya, peningkatan
resep obat ini telah terlihat dalam dekade terakhir. Namun, karena
kelangkaan CVT, percobaan membandingkan DOAC untuk heparin atau
VKA telah minimal, dengan demikian, pedoman yang diterbitkan sarankan
tidak menggunakan DOAC dalam pengobatan CVT meskipun potensi
keuntungan.
Objektif
tinjauan sistematis ini akan menyusun bukti keselamatan dilaporkan dan
kemanjuran terapi antikoagulan oral yang langsung di otak vena
trombosis.
metode
Kriteria kelayakan
Populasi yang memenuhi syarat termasuk pasien dari segala usia dengan
diagnosis cerebral vein thrombosis (oleh angiogram serebral, resonansi
magnetik venography (MRV), atau dihitung venography tomografi (CTV))
yang dirawat dengan antikoagulan oral yang langsung (apixaban,
rivaroxaban, dabigatran, atau edoxaban) pada setiap titik pengobatan, akut
atau fase jangka panjang. Semua studi dengan atau tanpa kelompok
pembanding yang memenuhi syarat untuk ulasan ini, termasuk percobaan
prospektif atau kohort retrospektif, laporan kasus, atau serangkaian kasus.
Tidak ada kelompok pembanding diperlukan untuk studi, dan hasil
dilaporkan diharapkan untuk bervariasi dalam laporan terutama retrospektif
atau kasus, ukuran hasil jadi tertentu tidak secara eksplisit diperlukan untuk
kelayakan. Lihat “ Data item, hasil, dan prioritas ”
bagian untuk data yang diambil. Studi untuk dimasukkan mungkin dalam bahasa
apapun.
Sumber informasi
sumber termasuk akan Cochrane Trials Stroke Grup Register (terakhir
dicari di Februari 2019), Ovid MEDLINE, Epub Menjelang Cetak,
In-Process & Non-Indexed Kutipan, Ovid MEDLINE (R) Harian dan Ovid
MEDLINE (R) (1946 Februari 2019), EMBASE (1947 sampai Februari
2019), dan Cochrane Central Register of Trials Controlled (1950 sampai
Februari 2019). Mana yang berlaku, penulis abstrak akan dihubungi untuk
data lebih lanjut serta cek referensi untuk diterbitkan ulasan.
Protokol dan pendaftaran
Sebuah strategi pencarian dikembangkan dengan pustakawan penelitian.
Desain review sistematis ini mengikuti PRISMA-P [ 8 ] Dan PRISMA [ 9 ]
Pedoman mana yang berlaku. Protokol-host pada database terdaftar,
Prospero (CRD42017078398) [ 10 ]. Lihat file tambahan 1 Untuk
Halaman 2 dari 4
mencari strategi dan berkas tambahan 2 untuk daftar PRISMA-P.
catatan studi
pengelolaan data dan pengumpulan
Dua penulis (GB, JG) independen akan mengambil data menangkap
demografi yang bersangkutan, dosis pengobatan dan durasi, dan tindak
lanjut dan hasil. Untuk data yang tidak lengkap, penulis akan dihubungi untuk
setiap data yang hilang mungkin. Pengulas tunggal (GB) akan agregat
rincian studi ini menjadi sebuah spreadsheet Excel untuk analisis.
Proses seleksi
Dua pengulas independen akan pilih termasuk studi dalam proses
penyaringan dua tahap. Pada tahap satu, dua penulis (GB, JG) abstrak
layar dan judul untuk artikel berpotensi relevan, dan di tahap kedua, dua
penulis (GB, JG) membaca artikel berpotensi relevan dengan
mengkonfirmasi bahwa mereka memenuhi kriteria inklusi. Pada akhir setiap
tahap, perbedaan pendapat akan diselesaikan oleh resensi ketiga (DD).
Data item, hasil, dan prioritas
Data item yang dipilih berdasarkan tujuan penelitian dan pertanyaan di
atas. Kami akan mengekstrak berikut: informasi studi umum termasuk
tanggal, negara, bahasa, jumlah pasien, dan jenis penelitian; karakteristik
peserta termasuk usia, jenis kelamin, riwayat kesehatan, obat-obatan,
gejala, dan temuan pemeriksaan; informasi tentang diagnosis CVT
termasuk modalitas pencitraan, lokasi trombosis vena, dan temuan
pencitraan lain seperti edema atau perdarahan intrakranial; dan rincian
intervensi termasuk nama DOAC, dosis, dan lamanya pengobatan.
data hasil akan dikategorikan ke dalam data keamanan dan kemanjuran.
Hasil hasil keselamatan adalah hasil utama yang diberikan bahwa terapi DOAC
adalah off-label digunakan di CVT, sehingga penekanan dari sinyal
keselamatan adalah tujuan utama. data keamanan termasuk terjadinya
perdarahan intrakranial, perdarahan ekstrakranial, kematian, dan setiap efek
samping lain yang dilaporkan. Hasil sekunder adalah data efikasi termasuk
waktu rekanalisasi dan tingkat, awal dan akhir dimodifikasi Skala Rankin, dan
National Institute awal dan akhir Kesehatan skor Skala Stroke.
Risiko penilaian bias studi individu
Mayoritas diharapkan dari artikel yang baik laporan kasus atau kasus seri
mengingat kelangkaan entitas penyakit ini dan kebaruan penggunaan
DOAC dalam mengobati CVT, karena dua risiko alat Bias akan digunakan
untuk penilaian hati-hati dari bias potensial. Dua alat termasuk ROBINS-I [ 11
] Dan Joanna Briggs Institute Kritis Appraisal Checklist [ 12 ].
bose et al. Ulasan sistematis (2019) 8:99
sintesis Data
Tujuan dari tinjauan sistematis ini adalah untuk mengeksplorasi bukti
penggunaan DOAC di CVT untuk menilai keamanan dan kemanjuran,
serta panduan desain protokol untuk studi prospektif di masa depan.
Pedoman saat negara yang DOAC penggunaan tidak diindikasikan pada
CVT karena ada penelitian tingkat tinggi telah dilakukan seperti yang
belum; Namun, beberapa laporan kasus dan seri kasus telah diterbitkan
dalam literatur yang belum sistematis, serta uji coba mungkin kecil. Tujuan
kami untuk sintesis data akan ke kualitatif dan deskriptif menyajikan data,
dan jika mungkin, statistik inferensial dan meta-analisis akan dilakukan.
Diskusi
tinjauan sistematis ini akan menyelidiki penggunaan DOAC pengalaman
dalam CVT, dengan penilaian keamanan dan kemanjuran dilaporkan.
Manfaat DOAC dibandingkan dengan VKA termasuk farmakokinetik lebih
dapat diprediksi sehingga tidak ada perlunya pengecekan kerja darah dari
rasio normalisasi internasional (INR) dan lebih sedikit interaksi dengan
obat lain atau makanan, serta penurunan risiko perdarahan intrakranial [ 7 ]. bagaimana hasil pasien dan rincian perawatan dilaporkan untuk membantu
Penderitaan penduduk dari CVT memiliki morbiditas dilaporkan dari
perdarahan intrakranial atau infark vena setinggi 20 - 30%, dan usia
rata-rata adalah 39 tahun,
sehingga penyelidikan dan
pemanfaatan obat yang berpotensi menguntungkan tentu dibutuhkan [ 1 ].
Hal ini dimengerti bahwa tak lama setelah pengenalan DOAC, pertama
dengan dabigatran pada tahun 2009, pedoman yang diterbitkan oleh
American Heart Association / American Stroke Association memiliki bukti
yang cukup untuk merekomendasikan DOAC digunakan; meskipun
setelah hampir satu dekade, itu menyangkut bahwa tidak banyak yang
berubah di depan bukti [ 4 . 6 ].
Sebuah pedoman baru ini melaporkan telah diterbitkan oleh Organisasi
Stroke Eropa pada tahun 2017, sangat disarankan pengobatan akut dengan
heparin terapi didasarkan pada dua uji acak, namun menyatakan bahwa
masih ada bukti yang cukup untuk menggunakan DOAC di CVT didasarkan
pada dua seri kasus diterbitkan dan bukan oleh review sistematis [ 5 ]. Dua
studi yang tujuh pasien yang diobati dengan rivaroxaban, diterbitkan pada
tahun 2014 [ 13 ], Dan 15 pasien yang diobati dengan dabigatran diterbitkan
pada tahun 2015 [ 14 ]. Mengingat pernyataan ini, kami mengharapkan studi
yang tersedia untuk menjadi umumnya berkualitas rendah kohort
observasional dan rentan bias. Hal ini penting untuk secara sistematis
menyelidiki dan laporan, karena setiap masa studi intervensi melaporkan
terapi DOAC di CVT akan perlu dirancang untuk menghindari bias tersebut.
Argumen untuk melakukan studi prospektif penggunaan DOAC di CVT
telah dibuat selama dekade terakhir. Dua studi prospektif yang
membandingkan rivaroxaban untuk VKA telah dimulai pembangunan
protokol tetapi belum mulai perekrutan: “ Studi Rivaroxaban untuk Cerebral
Venous Thrombosis (SECRET) ”( ClinicalTrials.gov
Halaman 3 dari 4
Identifier NCT03178864) [ 15 ] dan “ Perbandingan khasiat rivroxaban ke
Coumadin (warfarin) di otak vena trombosis (CVT) ”( ClinicalTrials.gov
Identifier NCT03191305) [ 16 ]. Satu studi prospektif yang membandingkan
dabigatran untuk VKA telah dimulai perekrutan:
“ Efikasi dan keamanan dari etexilate dabigatran untuk pengobatan cerebral
trombosis vena ”( ClinicalTrials.gov Identifier NCT03217448) [ 17 ], Dan satu
studi telah menyelesaikan perekrutan dan melaporkan hasil awal pada
sebuah konferensi internasional: “ Sebuah uji klinis yang membandingkan
efikasi dan keamanan etexilate dabigatran dengan warfarin pada pasien
dengan cerebral vena dan dural sinus thrombosis (RE-SPECT CVT) ”( ClinicalTrials.gov
Identifier NCT02913326), kami bertujuan untuk memasukkan hasil penelitian
ini dalam analisis kami sekali diterbitkan [ 18 . 19 ]. Mengingat kelangkaan
CVT, perekrutan pasien untuk studi ini telah lambat. Melakukan tinjauan
sistematis pada titik ini penting karena penggunaan DOAC di CVT yang
mendapat perhatian dalam uji mendatang; Namun, karena perekrutan
lambat, pedoman tidak diharapkan untuk berubah untuk beberapa waktu.
Ulasan ini akan berfungsi untuk meringkas keselamatan yang tersedia dan
bukti khasiat, serta sorot bias potensial. review juga menunjukkan
desain sidang masa depan serta pelaporan kasus retrospektif. Jika review
menyingkap signifikan keselamatan atau kemanjuran kekhawatiran dalam
literatur saat ini, mereka akan ditandai untuk studi prospektif untuk
membuktikan atau sengketa sinyal tersebut.
file-file tambahan
file tambahan 1: Cari strategi. (DOCX 15 kb)
File tambahan 2: PRISMA-P checklist [ 8 ]. (DOCX 22 kb)
singkatan
CTV: Dihitung venography tomografi; CVT: Cerebral thrombosis vena; DOAC: antikoagulan
langsung; INR: Internasional dinormalisasi rasio; MRV: Magnetic resonance venography;
PRISMA: Produk Pelaporan Preferred untuk sistematis Ulasan dan Meta-Analisis; PRISMA-P:
Produk Pelaporan Preferred untuk sistematis Ulasan dan Meta-Analisis Protokol; Prospero:
Internasional Calon Register of Systematic Reviews; ROBINSI: Risiko Bias Dalam Non-Acak
Studi - Intervensi; VKA: Vitamin K antagonis; VTE: tromboemboli vena
Ucapan Terima Kasih
Para penulis ingin mengucapkan terima kasih Risa Shorr dari University of Ottawa Health Sciences Library
untuk memberi nasihat tentang strategi database pencarian.
pendanaan
Tidak ada dana yang tersedia atau diperlukan untuk penelitian ini.
Ketersediaan data dan bahan
Tidak berlaku untuk penelitian ini.
penulis ' kontribusi
GB mengembangkan konsepsi studi dan desain. GB, JG, dan DD Ulasan protokol dan
mengembangkan rencana untuk analisis data. VY dan DF mengembangkan rencana statistik untuk
protokol serta memberikan tinjauan kritis dari naskah bersama dengan JG dan DD. Semua penulis
membaca dan menyetujui naskah akhir.
bose et al. Ulasan sistematis (2019) 8:99 Halaman 4 dari 4

persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi 16. Islamabad FU. Perbandingan khasiat rivroxaban ke Coumadin (warfarin) di otak vena
Tidak berlaku untuk penelitian ini. trombosis (CVT). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03191305.

Persetujuan untuk publikasi 17. Ji Xunming CMU. Efikasi dan keamanan dari etexilate dabigatran untuk pengobatan
Tidak berlaku untuk penelitian ini. trombosis vena serebral. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03217448.

kepentingan yang bersaing 18. Ferro JM, Dentali F, Coutinho JM, Kobayashi A, Caria J, Desch M, et al. Dasar Pemikiran, desain, dan
Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing. protokol dari uji terkontrol acak dari keamanan dan kemanjuran dari dabigatran etexilate dibandingkan
warfarin dosis yang disesuaikan pada pasien dengan cerebral trombosis vena. Int J Stroke. 2018; 0 (0):

Penerbit ' s Catatan 174749301877812. Tersedia dari: http://journals.sagepub.com/doi/10.1177/ 1747493018778125 .

Springer Nature tetap netral berkaitan dengan klaim yurisdiksi di peta yang
diterbitkan dan afiliasi institusional.
19. Ingelheim B. Sebuah uji klinis yang membandingkan efikasi dan keamanan etexilate dabigatran
dengan warfarin pada pasien dengan cerebral vena dan dural sinus thrombosis (RE-SPECT CVT)
Diterima: 17 Agustus 2018 Diterima: 9 April 2019
(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02913326).

Referensi
1. Ferro JM, Canhao P, Stam J, Bousser MG, Barinagarrementeria F, ISCVT Penyidik. Prognosis
dari otak vena dan dural sinus thrombosis: hasil Studi Internasional tentang Cerebral Vein dan
Dural Sinus Thrombosis (ISCVT). Pukulan. 2004; 35 (3): 664 - 70. Tersedia dari: http:
//stroke.ahajournals. org / cgi / doi / 10,1161 / 01.STR.0000117571.76197.26 .

2. Einhäupl KM, Villringer A, Mehraein S, Garner C, Pellkofer M, Haberl RL, et al.

pengobatan heparin di sinus vena trombosis. Lanset. 1991; 338 (8767): 597 - 600.

3. Coutinho J, de Bruijn SF, Deveber G, Stam J. Antikoagulan untuk otak vena sinus thrombosis.
Cochrane database Syst Rev 2011; 10 (8): CD002005. Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21833941
.
4. Saposnik G, Barinagarrementeria F, Brown RD, Bushnell CD, Cucchiara B, Cushman M, et
al. Diagnosis dan manajemen dari otak vena trombosis: pernyataan untuk profesional
kesehatan dari American Heart Association / American Stroke Association. Pukulan. 2011; 42
(4): 1158 - 92.
5. Ferro JM, Bousser MG, Canhao P, Coutinho JM, Crassard saya, Dentali F, et al. Eropa
Organisasi Stroke pedoman untuk diagnosis dan pengobatan cerebral trombosis vena -
didukung oleh Academy of Neurology Eropa. Eur J Neurol. 2017; 24 (10): 1203 - 13. Tersedia
dari: http: // doi. wiley.com/10.1111/ene.13381 .

6. Schulman S, Kearon C, Kakkar A, Mismetti P, Schellong S, Eriksson H, et al. Dabigatran dibandingkan

warfarin dalam pengobatan akut tromboemboli vena. N Engl J Med. 2009; 361: 2342-52. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0906598
.
7. Mekaj YH, Mekaj AY, Duci SB, Miftari EI. antikoagulan oral baru: kelebihan dan kekurangan
dibandingkan dengan antagonis vitamin K dalam pencegahan dan pengobatan pasien dengan
kejadian tromboemboli. Ther Clin Risiko Manag. 2015; 11: 967 - 77. Tersedia dari: http:
//www.ncbi.nlm.nih. gov / PubMed / 26150723 .

8. Moher D, Shamseer L, Clarke M, Ghersi D, Liberati A, Petticrew M, et al. Disukai Komponen

untuk Systematic Review dan Meta-Analisis Protokol (PRISMA-P) 2015 pernyataan Pelaporan.
Syst Rev 2015; 4: 1. Tersedia dari:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25554246 .
9. Liberati A, Altman DG, Tetzlaff J, Mulrow C, Gøtzsche PC, Ioannidis JPA, et al. Pernyataan PRISMA
untuk melaporkan ulasan sistematis dan meta-analisis dari penelitian yang mengevaluasi intervensi
kesehatan: penjelasan dan elaborasi. BMJ. 2009; 339: B2700. Tersedia dari: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19622552
.
10. Bose G, Graveline J, Dowlatshahi D. tinjauan sistematik dari antikoagulan oral langsung dalam
pengobatan trombosis vena serebral. Prospero 2017 CRD42017078398. Tersedia dari: http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/
display_record.php? ID = CRD42017078398 .

11. Sterne JA, Hernán MA, Reeves SM, Savovi C J, Berkman ND, Viswanathan M, et al. ROBINS-I:
alat untuk menilai risiko bias dalam studi non-acak intervensi. BMJ. 2016; 355: i4919. Tersedia
dari: http: //www.ncbi.nlm.nih. gov / PubMed / 27733354 .

12. Moola S, Munn Z, Tufanaru C, Aromataris E, Sears K, Sfetcu R, et al. Joanna Briggs Institute
ulasan ' s Manual. Joanna Briggs Inst. 2017; Bab 7.
13. Geisbüsch C, Richter D, Herweh C, Ringleb PA, faktor Nagel S. Novel Xa inhibitor untuk
pengobatan cerebral vena dan sinus thrombosis: pengalaman pertama dalam 7 pasien.
Pukulan. 2014; 45 (8): 2469 - 71.
14. Mendonça MD, Barbosa R, Cruz-e-Silva V, Calado S, Viana-Baptista M. Oral trombin langsung
inhibitor sebagai alternatif dalam pengelolaan otak vena trombosis: serangkaian 15 pasien.
Int J Stroke. 2015; 10 (7): 1115 - 8.
15. Thalia Bidang U BC. Studi Rivaroxaban untuk Cerebral Venous Thrombosis (SECRET).
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03178864.