Neuroprotection in Glaucoma

1
DR. Dr. Widya Artini, SpM (K)
1
Departemen Medik Mata, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia

ABSTRAK
Glaukoma adalah penyakit neuropatioptikus yang progresif dan bersifat kronis. Penyakit
ini menyebabkan perubahan morfologi saraf optik dan lapisan serabut saraf retina yang
erat hubungannya dengan kematian sel ganglion retina disertai dengan defek luas
pandang yang berkorespon. Neuroproteksi glaukoma adalah pengobatan dengan
menggunakan agen terapi yang dapat mencegah dan mengembalikan kematian sel
neuron. Terapi ini telah digunakan pada kelainan susunan saraf pusat lain seperti
Alzheimer, Parkinson, dan Huntington disease. Beberapa obat telah diteliti dan
diharapkan dapat mencegah kematian sel ganglion dengan menurunkan efek mekanik dan
memperbaiki vaskularisasi ke daerah saraf optic. Neuroprotektor tidak tergantung dari
tekanan intra okular dan mempunyai target terhadap neuron pada jalur visual sentral
termasuk sel ganglion.

ABSTRACT
Glaucoma is a progressive and chronic neuropathyoptical disease. This disease is caused
by morphological alterations of optic nerve and retinal nerve fiber, which is closely
related to the death of retinal ganglion cell followed by defect of corresponded visual
field. Neuroprotection in glaucoma is a management using therapeutic agents that may
prevent and restore neuronal cell death. This therapy has been used in other central
nervous system problems such as Alzheimer, Parkinson, and Huntington disease. Several
drugs have been under investigation and expected to prevent ganglion cell death by
decreasing mechanical effect and repair the vascularization to optic nerve area.
Neuroprotectors do not depend on intra ocular pressure and target towards neuron in
central visual pathway, including the ganglion cell.
1. Cedera awal
Masih belum dapat dijelaskan apa yang menyebabkan sel-sel akson pada ganglion
retina mulai berdegenerasi. Beberapa penulis percaya bahwa tempat awal terjadinya
kerusakan pada glukoma adalah di lamina kribosa Efek gabungan dari faktor resiko yaitu
kerentanan vaskular dengan peningkatan tekanan bola mata dapat menyebabkan
kerusakan awal pada akson-akson yang terdapat pada tingkat lamina kribosa. Namun,
kemungkinan lain adalah kerusakan terjadi akibat kerusakan langsung dari tekanan
intraokular (TIO) yang diterapkan pada sel ganglion retina sehingga akan menyebabkan
perubahan dalam struktur molekul sel-sel tersebut dan menginduksi terjadinya apoptosis
dari sel-sel ganglion retina.2
Model klasik yaitu “model kerusakan mekanik” memprediksikan bahwa kompresi
akson dikarenakan peningkatan TIO menyebabkan degenerasi. Teori ini menjelaskan
bahwa peningkatan TIO menginduksi cekungan diskus optikus yang menyebabkan
kompresi pada akson saraf optik di lamina kribosa serta terjadi penyumbatan aliran
retrograde axoplasmik oleh akson RGC. Namun, hipotesis lain secara tidak langsung
menjelaskan kerusakan fisik pada akson adalah melalui sel-sel glial yang hadir pada papil
nervus optikus dan lamina kribosa yang akan mengubah homeostasis dan mempengaruhi
akson RGC.3 Sel-sel glial ini berfungsi untuk mendukung neuron, mengatur tingkat K+
pada ekstraseluler, menghilangkan glutamat dan GABA neurotransmiter (terutama pada
bagian sinaps neuron), memperbaharui prekursor dalam sintesis glutamat, mengatur
kadar pH ekstraseluler dan osmolaritas dan mengontrol energi untuk neuron dengan
menjaga pasokan laktat dan glukosa dari cadangan glikogen. Akibat gangguan tersebut
maka dapat terjadinya perubahan ekspresi gen dari sel glial dan perilakunya. Selain itu,
transpor retrograde dan anterograde akson akan terhambat pada tingkat lamina kribosa
pada mata dengan glukoma.4,5
Beberapa studi telah mengindentifikasi astrosit sebagai jenis sel utama yang
terlibat dalam renovasi perubahan matriks ekstraselular (ECM) di papil saraf optikus,
termasuk kolagen I, IV, mengubah faktor pertumbuhan SS2 (TGF-SS2) dan matriks
metalloproteine-1 (MMP-1) pada model hewan percobaan mengenai kerusakan
glaucoma.6 Dalam studi lain, Guo et al.7 menunjukkan bahwa RGC terjadi proses
apoptosis yang berkorelasi kuat dengan peningkatan IOP, serta menunjukkan ikatan erat
dengan MMP-9, dan degradasi laminin sehingga menyarankan bahwa remodeling
abnormal dari ECM pada glukoma dapat meningkatkan kematian RGC.
Di sisi lain, model “kerusakan vaskular” juga dapat ditempatkan kerusakan awal
pada papil saraf optik. Meskipun kepadatan kapiler mata pada mata normal dan mata
glaukoma cukup sama namun peningkatan TIO dapat menyebabkan berkurangnya aliran
darah dalam kapiler papil saraf optikus, kemungkinan diakibatkan oleh kerusakan dari
autoregulasi dari aliran darah di diskus optikus.8 Astrosit juga dapat menyebabkan
vasokonstriksi pembuluh kapiler kecil regional dengan melepaskan peptida vasoaktif saat
stres, ataupun peningkatan intraselular Ca2+ [Mulligan dan MacVicar, 2004]. Pada
kondisi cadangan energi terkuras maka dapat mempengaruhi kerja axonal Na+/K+
ATPase yang dapat meningkatkan Na+ interselular sehingga menyebabkan kelebihan
Ca2+ intraseluler yang didasari oleh meningkatnya aktivitas penukar Na+/Ca2+.9
Kedua kerusakan awal mekanik dan pembuluh darah bisa estimulate degenerasi
aksonal karena kurangnya pasokan energi, neurotrophin penarikan karena blok
transportasi axoplasmik, atau keterlibatan lokal dari sel glial yang berada di papil saraf
optik dan lamina cribosa. Kerusakan awal ini bisa memicu program penghancuran diri
sel.10 Pertama, terjadi pada akson yang mengalami kerusakan yang paling berat menjalani
apa yang disebut Wallerian degenerasi, dengan rincian cepat mikrofilamen dan
mikrotubulus dan pembengkakan mitokondria.11 Kedua, yang seharusnya menjadi pola
yang paling umum pada glaukoma, akson akan mengakibatkan degenerasi
lambat.12Apapun pola akson degenerasi adalah, kematian RGC Hal ini terjadi melalui
jalur akhir yang umum terjadi apoptosis dan akan mengajak sel yang didekatnya juga
turut mengalami apoptosis. Kemudian terjadi proses selajutnya penyebab utama dari
aktivasi kekurangan neurotrophin.13 Apoptosis RGCs di glaukoma mengikuti "intrinsik"
jalur, menghasilkan spesies oksigen reaktif, kehilangan produksi ATP dan melepaskan
sitokrom C.
 Gambar 1. Anatomi lapisan serabut saraf retina

Gambar 2. TIO yang tinggi menyebabkan kerusakan kerusakan lapisaserabut saraf retina
dan papil saraf optikus

Gambar 3. Sel ganglion

2. Degenerasi sekunder
Setelah kerusakan awal yang merubah fungsi normal dari akson dan astroglia
pada papil nervus optik dan lamina kribosa, beberapa perubahan akan terjadi yang
menyebabkan kematian pada neuron yang rusak dan neuron sehat sekitarnya melalui
degenerasi sekunder.

A. Defisiensi Neurotrophin
Kedua transportasi mekanisme transpor, retrograde dan anterograde, diblokir pada
mata glaukoma menyebabkan perubahan transportasi axoplasmik faktor pertumbuhan
mudah larut yang disebut neurotrophins dari neuron target di colliculus superior dan
lateral geniculate nukleus di otak RGCs, sama seperti neuron lain di sistem saraf pusat,
memerlukan dukungan dari neurotrophins, karena peptida kecil ini mengatur
metabolisme seluler oleh aktivasi reseptor-sel target saraf. RGCs tampaknya tergantung
khususnya pada faktor neurotropik yang dihasilkan oleh otak, neurotrophin-4, faktor
tropik nervus siliar, dan faktor neurotropik dari sel glial.14
Neurotrophins berinteraksi dengan reseptor spesifik, termasuk reseptor tirosin
kinase (TrkA, TrkB, dan TrkC), terutama diaktifkan oleh faktor pertumbuhan saraf
(NGF), yang diturunkan dari otak faktor neurotropik (BDNF), baik neurotrophin 4,5 (NT-
4/5) dan neurotrophin 3 (NT-3). Setelah aktivasi, neurotrophin / kompleks reseptor akan
dikirim secara retrograde ke tubuh sel. Temuan imunohistokimia memberikan bukti
bahwa glaukoma eksperimental menginduksi distribusi abnormal TrkB aksonal,
akumulasi fokal TrkB dan BDNF, peningkatan label untuk TrkB di Ganglion Cell Layer
(GCL), dan peningkatan label TrkB di glia.16 Namun, hasil lainnya dari laboratorium
menunjukkan bahwa mungkin alasan lain selain transportasi retrograde dari BDNF untuk
menjelaskan kelangsungan hidup RGC di glaukoma. Dengan demikian, kehadiran TrkB
dan BDNF dalam populasi lengkap dari RGCs telah dibuktikan.17 Kapasitas RGCs untuk
bertahan hidup dalam kultur dengan kondisi ketiadaan BDNF eksternal juga telah
menunjukkan. bahwa defisit BDNF ekstrinsik karena gangguan transportasi retrograde
bukan satu-satunya alasan untuk RGCs mati pada glaukoma. Hal ini penting karena
gerakan BDNF dimediasi oleh reseptor TrkB, dan BDNF merupakan faktor trofik penting
bagi RGCs, yang menghambat apoptosis, mendukung kelangsungan hidup eksplan dan
kultur retina serta meningkatkan laju perpanjangan aksonal yang tidak hanya terjadi
ketika hadir di aksonal terminal. Kekurangan dari neurotrophin. memicu apoptosis
intrinsik dan aktivasi c-Juni kinase N-terminal, yang merangsang ekspresi BH-3 yang
mengandung protein serta memfasilitasi fungsi dari protein proapoptotic yang
menyebabkan disfungsi mitokondria (BAX).18,19

B. Aktivasi Respon Sel glial

Setelah cedera utama pada papil saraf optik, sel glia sekitar akson yang rusak
mengubah profil ekspresi gen mereka yang ditandai dengan ekspresi dua protein filamen:
glial fibrillary acidic protein (GFAP) dan vimentin. Mikroglia yang diaktifkan dapat
langsung menyebabkan kerusakan akson dan pada sel tetangga melalui mekanisme
sintesis dan lepasan oksida nitrat.20 Neurotoksisitas oksida nitrat terjadi melalui reaksi
dengan anion superoksida sehingga membentuk peroxynitrite dan spesies radikal bebas.
Peroxinitrite S-nitrosilates kepada kedua protein maupun asam nukleat dalam sel dan
akson tetangga .

C. Vasokonstriksi akibat Astrosit

Glia yang diaktifkan dapat menyebabkan vasokonstriksi pembuluh kapiler kecil
daerah di kepala saraf optik. Selama waktu stres (kondisi meningkatnya Ca2 +
intraseluler), ujung kaki astrosit yang mengelilingi kapiler kecil akan melepaskan peptida
vasoaktif.21 Vasokonstriksi sekunder ini dikaitkan dengan cedera primer vaskular awal
yang disebabkan oleh kompresi mekanik papil saraf optikus dan lamina cribosa sehingga
dapat menyebabkan aliran darah yang berkurang pada kapiler papil saraf optikus.

D. Aktivasi enzim famili Caspase

Cedera pada RGC pada ONT dan glaukoma eksperimental memperlihatkan
keterlibatan aktivasi caspases 3 dan 8, serta mitogen-diaktifkan protein kinase (khususnya
jalur p38 mitogen-activated protein kinase dan c-jun). Selain itu, aktivasi caspases
memfasilitasi disfungsi mitokondria dan penghancuran RGCs.22
E. Stres Oksidasi dan radikal bebas
Sel Ganglion mempunyai sensitivitas yang spesifik terhadap stress oksidatif.
Tetidakberadaan neuron terhadap pertahanan melawan eksitosisitas dan peningkatan level
reaktif oksigen spesies (ROS) disebebkan oleh karena adanya menggunakan O2 dan
sintesa ATP. ROS akan meningkat didalam selganglion dalam keadaan stress oksidasi
dan akan bereaksi denga NO yang menghasilkan radikal bebas. Sebagai hasil akhir
menghasilkan difungsi mitochondria, degradasi DNA, dan kegagalan sel. Radikal bebas
akan merusak sel ganglion beserta aksonnya.23

F. Akibat proses tingginya glutamate

Glautamat adalah neurotransmitter excitatory dalam susunan neuron sentran
(CNS) yang berada di neuron dalam konsentrasi yang tinggi. Bila berada dalam jumlah
yang tinggi di retina akan menyebabkan kerusakan neuron dengan meningkatkan dan
menstimulasi reseptor ionotropik N-metil-D aspartate (NMDA) yang kemudian
menyebabkan influk toksik Ca2+ke ekstraselular. Konsentradi tinggi Ca2+ yang
abnormalmenimbulkan efek aktifasi yang tidak tepat dalam hal nukleasasi, protease dan
lipase yang berujung mengakibatkankan meningkat proses pathway radikal bebas dan
NO.24

Gambar 4. Proses glautamat yang menyebabkan kerusakan retina

G. Meningkatnya ekspresi produksi apoptotic genes
Selama menderita glaukoma, terdapat imbalan antara pro-apoptotic and anti-
apoptotic protein. Terdapat peningkatan ekspresi pro-apoptotic protein gen pada
penderita glaucoma dan down regulasin anti-apoptotic gen seperti bcl-xL.

Gambar 5. Ringkasan dari keterangan uraian diatas kerusakan dari sel ganglion
neuroproteksi25

Definisi neuroprotektor glaukoma adalah menggunakan agen terapi yang dapat

mencegah dan mengembalikan kematian sel neuron oleh sebab apapun. Beberapa terapi
neuroproteksi telah diterapkan pada kelainan susunan saraf pusat (central nerve system)
seperti penyakit Alzheimer, Parkinson dan Hungtinton24
Kerusakan sel ganglion terjadi bifasik yaitu diakibatkan oleh primary seperti
tingginya TIO, meningkatnya umur, faktor resiko kardiovaskular, vasospasme. Factor
kedua adalah neurogenerasi karena lingkungan yang tidak baik seperti, tingginya ion
potassium, ion calcium, NO, oksidasi stresradikal bebas, glautamat, aspartate. Sehingga
untuk menghindari kedua faktor tersebut harus dilakukan, mulai dari faktor mekanikal
dan vaskular serta lingkungan yang tidak baik. 26
Gambar 6. Neuro proteksi yang harus diperhatikan untuk menghindari kerusakan sel
ganglion24

Neuroproteksi yang Tersedia Untuk Penderita Glaukoma

Obat neuroproteksi glaucoma adalah obat yang sangat diharapkan guna untuk
mencegah kematian sel ganglion yang disebabkan stress yang bersifat kronik denga
mengurangi lingkungan yang tidak baik dan menurunkan efek mekanik dan memperbaiki
vaskularisasi ke daerah saraf optik yang haru mempunyai 4 kriteria sebagai berikut: 27
1. Mempunyai target spesifik target di retina
2. Memperlihatkan aktifitas neuriproteksi dan mepunyai efek kehidupan sel ganglion
3. Dapat mencapat vitreus dan retina dalam konsentrasi nueroproteksi
4. Telah diterapkan dari model binatang dan telah dibutikan dan telah dilakukan
dalam uji klinis pada manusia
Obat obat glaukoma mempunyai efek potensial dalam menurunkan TIO pada pasien
glaucoma stadium lanjut dengan TIO yang rendah tanpa terjadi progresifitas. Sayangnya
sampai sekarang belum didapatkan obat yang pasti dan terbukti sebagai obat
neuroproteksi sel ganglion. Uji klinis randomisasi masih belum memastikan secara klinis
dalam jangka panjang.27
Uji Klinis Neuroprotection Pada Ilmu Mata
Untuk menentukan obat neuroproteksi telah dilakukan uji klinis yang dilakukan
dengan disain yang baik dengan dibandingan dengan placebo, namun baru sedikit
penelitian yang telah dilakukan.

Gambar 7. Proses kerusakan pada glaucoma yang dapat di intervesi namun tetap
diperlukan.27

1. TIO yang tinggi

Alfa-2 Agonists (Brimonidine)
Brimodine adalah obat yang sering digunakan se hari2 untuk pasien glaucoma
yang akan mengurangi produksi humor akuos dan meningkankan pengeluaran aliran
keluar melalui anyaman trabekulum. Brimonidine mempunyai efek nueroprotektif
memalui tingkataan efek neuro apoptotic, menurunkan glautamat, meningkatkan ekspresi
BDNF. mengaktivatkan anti-apoptotic pathway pada sel ganglion melalui menginduksi
ekspresi gen anti-apoptotic bcl2 dan bcl-xl. Selain itu brimonidine dapat menghambat
signal kematian mitochondria.28
Mekanisme kerja dari alfa 2 agonist adalah sebagai berikut:
  TIO yang tinggi menyebabkan stress mekanik dan meningkatkan Epidermal
Growth Factor Receptor (EGFR) dihambat oleh tyrosine kinase inhibitor:
kemudian akan menahan proses aktifasi astrocytes dan berakhir dengan reduksi
atau berkurangnya kerusakan sel ganglion.
 Pada penderita glaukoma, terjadi peningkatan endotelin yang menyebkan
menurunan aliran darah di papil saraf optic merupakan perjalanan stimulus
transport aksoplasmik antergrade dan retrograde serta mengganggu produksi
aktifasi astrosit. Maka pemberian calcium channel bloker, magnesium dan
pirimidamol dikatakan dapat memberikan membantu menahan proses uraian
diatas tersebut.

2. Aminoguanidine
Aminoguanidine adalah obat oral yang menstimulasi insulin tipe 2 DM dapat
menghambat NOS dan mencegah pembentukan produksi akhir glikan dan diharapkan
dapat mencegah kerusakan GON

3. Pemberian obat penurun tekanan darah tinggi

Pemberian obat penurun darah tinggi dapat memperburuk keadaan penderita
glaukoma tensi normal; yang disebut nocturnal overdipping; sehingga menyebabkan
kehilangan luas pandang. Obat ini dapat menyebabkan vasokonstriksi dan menurunkan
aliran darah disekitar papil saraf optikus.

4. Disregulasi vaskular
4.1. Betaxolol
Beta(1)-selective adrenoseptor antagonist, betaxolol, dapat melindungi neuron
retina secara in vitro dan secara in vivo melindungi sel ganglion dari efek iskemia
reperfusi atau dari exitoxicity. Obat ini bekerja melalui kemampuannya berinteraksi
menurunkan influx channel Ca+ dan Na serta meningkatkan aliran pembuluh darah
disekitar papil saraf optikus serta ocular blood flow velocity.
4.2. Karbonat anhidrase inhibitors
Karbonat anhydrase inhibitor menurunkan TIO, meningkatkan laju darah
intraokular serta meningkatkan regulasi intraokular pembuluh darah sehingga
menurunkan kerusakan reperfusi di seluruh pembuluh darah dan meningkat regulasi
aliran darah sekitar papil saraf optikus.

4.3. Calcium Channel Blockers

Calcium Channel Blokers meningkatkan regulasi intraokular pembuluh darah dan
luas pandang serta menurunkan disregulasi vaskular intraokular.
Obat lain seperti pirimidamole belum pernah di pelajari dan magnesium tidak berbahaya
dan terbukti meningkatkan aliran darah intraokular.

4.4. Omega 3- Fatty acids

Omega 3 bersifat memodulasi lepasnya ion Ca+ intrasellular modulasi
serta menstabilkan sirkulasi darah. selain itu meningkatkan produksi protein dan
meningkatkan ATP yang sangat penting untuk mempertahankan energi dan mitochondria

4.5. Cacao beans

Cacao beans menguatkan NOS-3 atau endothelin-NOS, serta menguatkan
vasorelaksasi endothelium, namun untuk penderita glaukoma belum dapat di buktikan.

5. Radikal bebas
Radikal bebas memiliki peran untuk mempertahankan membran dalam mitochondria
yang sulit diraih oleh Vitamin C atau E. Sebagai contoh adalah:
 Poliphenolik flavonoids (Ginkgo biloba, teh hijau dan hitam, anthocyanins
(bilberry) dan kopi)
 Ubiquinone – coenzyme untuk inner kompleks enzim mitochondria
 Melatonin (yang diproduksi oleh gandula pineal) – akan menetralisasi radikal
bebas, menekan NOS, stimulasi enzim antioksidative
6. Ilomastat
Ilomastat akan menghambat MMP-2 and MMP-9 , karena MMP-9 mengganggu
proses di sel ganglion dan jaringan disekitarnya pada penderita glaukoma .

Perkembangan Sel Punca pada glaukoma

Kekuatan daya kemampuan sel punca untuk membentuk semua jenis sel dan
memperbaiki jaringan yang rusak.
Diharapkan sel punca atau sel progenitor dapat memperbaiki glaukoma yang sampai saat
ini bila terjadi kebutaan permanen tidak dapat dikembalikan lagi.
gambar

gambar 7: sel punca berasal

Gambar 8. Sel punca ber deferensiasi

 Pada pasien glaukoma, hilangnya neuron retina, penghubung diantaranya
serta glia penyokong pada penyakit okular degeneratif menyebabkan kebutaan permanen,
disebabkan hilangnya fotoreseptor serta sel ganglion retina (SGR) yang tidak terganti
serta akson SGR tidak berhasil untuk beregenerasi. Pada diagram di atas sel punca yang
disuntikkan intravitreal dapat mensekresikan berbagai faktor neurotropik yang di
harapkan dapat meregenerasi axon sel ganglion yang rusak akibat penekanan TIO tinggi
pada penderita glaukoma tersebut. Terapi sel punca berkembang sebagai terapi dengan
berbagai sumber yang berasal dari: sumber eksogen pada retina termasuk diantaranya sel
punca mesenkim, sel punca neural, dan sel punca embrionik serta sel punca retina
endogen seperti sel Muller,sel punca yang berasal dari epitel silier serta sel epitel pigmen
retina (EPR).
Uji klinis dilakukan pada Universitas Sao Paulo dengan waktu Januari
2014 – Desember 2016 pada 10 orang dengan usia diantara 40-90 tahun dengan penyakit
degenerasi retina dan glaukoma primer sudut terbuka. Tujuan uji klins tersebut adalah
evaluasi penggunaan autologous bone marrow stem cell (BMSC) untuk kebutaan
Prosedur dari penelitian tersebut adalah dengan memberikan autologous bone marrow
stem cell (BMSC) 10 x 106 secara intravitreal kepada pasien glaukoma. Hasil outcome
yang diraih adalah visus dan lapang pandang.

Gambar 6. Diagram tentang mekanisme sel punca dalam menangani penyakit mata24
REFERENSI

1. Asia Pacific Glaucoma Society. APGS guidline 2016

2. Quigley HA, Addicks EM. Regional differences in the structure of the lamina
cribrosa and their relation to glaucomatous optic nerve damage. Arch Ophthalmol,
1981; 99: 137-144. 

3. Ransom, B; Behar, T; Nedergaard, M. New roles for astrocytes (stars at last).
TRENDS Neurosci, 2003; 26: 520–522.
4. Dandona, L; Hendrickson, A; Quigley, HA. Selective effects of experimental
glaucoma on axonal transport by retinal ganglion cells to the dorsal lateral
geniculate nucleus. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1991; 32: 484–491. 

5. Radius, RL; Anderson, DR. Rapid axonal transport in primate optic nerve. Arch
Ophthalmol, 1981; 99: 650–654.
6. Hernández, M; Urcola, JH; Vecino, E. Retinal ganglion cell neuroprotection in a
rat model of glaucoma following brimonidine, latanoprost or combined
treatments. Exp Eye Res, 2008; 86: 798-806 

7. Guo, L; Moss, SE; Alexander, RA; Ali, RR; Fitzke, FW; Cordeiro, MF. Retinal

ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-
induced 
effects on extracellular matrix. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005; 46:
175-182. 

8. Grunwald, JE; Riva, CE; Stone, RA; Keates, EU; Petrig, BL. Retinal
autoregualtion in 
open-angle glaucoma. Ophthalmology, 1984; 91: 1690-1694.


9. Stys, PK. White matter injury mechanisms. Curr Mol Med, 2004; 4: 113–130. 

10. Beirowski, B; Adalbert, R; Wagner, D; Grumme, DS; Addicks, K; Ribchester,
RR; Coleman, MP. The progressive nature of Wallerian degeneration in wild-type
and slow Wallerian degeneration (WldS) nerves. BMC Neurosci, 005;6:1-27. 

11. Whitmore, AV; Libby, RT; John, SWM. Glaucoma: thinking in new ways: a role
for autonomous axonal self-destruction and compartmentalised processes? Prog
Retin Eye Res, 2005; 24: 639–662. 

12. Schlamp, CL; Li, Y; Dietz, JA; Janssen, KT; Nickells, RW. Progressive ganglion
cell loss and optic nerve degeneration in DBA/2J mice is variable and
asymmetric. BMC Neurosci, 2006; 7: 66.
13. Nickells, RW. From ocular hypertension to ganglion cell death: a theorical
sequence of events leading to glaucoma. Can J Ophthalmol, 2007; 42: 278-287.


14. Ji, JZ; Elyaman, W; Yip, HK; Lee, VW; Yick, LW; Hugon, J; So, KF. CNTF
promotes survival of retinal ganglion cells after induction of ocular hypertension
in rats: the possible involvement of STAT3 pathway. Eur J Neurosci, 2004;
19:265–272. 

15. Pease, ME; McKinnon, SJ; Quigley, HA; Kerrigan-Baumrind, LA. and Zack, DJ.
Obstructed axonal transport of BDNF and its receptor TrkB in experimental
glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000; 41: 764-774. 

16. Vecino, E; García, D; Martinez-Millán, L; Sharma, SCS; Carrascal, E. Rat retina
ganglion cells co-express brain derived neurotrophic factor (BDNF) and its
receptor 
TrkB. Vision Res. (2002) 42:151-157. 

17. García, M; Forster, V; Hicks, D; Vecino, E. In vivo expression of neurotrophins
and neurotrophin receptors is conserved in adult porcine retina in vitro. Invest
Ophthal Vis Sci, 2003; 44: 4532-4541. 

18. Nickells, RW. From ocular hypertension to ganglion cell death: a theorical
sequence of events leading to glaucoma. Can J Ophthalmol, 2007; 42: 278-287.


19. Putcha, GV; Le, S; Frank, S; Besirli, CG; Clark, K; Chu, B; Alix, S; Youle, RJ;
LaMarche, A; Maroney, AC; Johnson, EMJr. JNK mediated BIM
phosphorylation potentiates BAX-dependent apoptosis. Neuron, 2003; 38: 899–
914. 

20. Liu, B; Neufeld, AH. Expression of nitric oxide synthase-2 (NOS-2) in reactive
astrocytes of the human glaucomatous optic nerve head. Glia, 2000; 30: 178–186.
21. Mulligan, SJ; MacVicar, BA. Calcium transients in astrocyte endfeet cause
cerebrovascular constrictions. Nature, 2004; 431: 195–199.
22. Levkovitch-Verbin, H; Kalev-Landoy, M; Habot-Wilner, Z; Melamed, S.
 Minocycline delays death of retinal ganglion cells in experimental glaucoma and
after optic nerve transaction. Arch Ophthalmol, 2006; 15: 520-526. 

23. Tezel, G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and
consequences. Prog Retin Eye Res, 2006; 25: 490-513.
24. Pinar S, Vecino E. Current Trends in Glaucoma: What about Neuroprotection. In
eye research development 2009;p1-35
25. Weinreb RN. khaw P. Lancet 2004;363:1711
26. Chew, SJ; Ritch, R. Neuroprotection: the next break through in glaucoma?
Proceedings of the third Annual Optic Nerve Rescue and Restoration Think Tank.
J Glaucoma, 1997; 6: 263-266. 

27. Weinreb, RN. Glaucoma neuroprotection: What is it? Why is it needed? Can J
Ophthalmol, 2007; 42: 396-398.
28. Lai, RK; Chun, TY; Hasson, DW; Wheeler, LA. Activation of cell survival
signalling pathway in the retina by selective alpha-2 adrenoceptor agonist
brimonidine. Invest Ophthalmol Cis Sci, 1999; 10: 220-226.