Anda di halaman 1dari 40

Kajian Keamanan

Obat

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy
Institut Teknologi Bandung, Indonesia
Introduction

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction

Safety Efficacy

Quality
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction
Kompo
sisi
Sex Dosis

Ling Rute
kungan
Toksi
sitas
Genetik Metabo
lisme

Diet Kondisi
Usia

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction
KETERANGAN PERS
BADAN PENGAWAS OBAT DAN MAKANAN REPUBLIK INDONESIA
TENTANG
PEMBEKUAN IZIN EDAR AVANDIA, AVANDARYL, DAN AVANDAMET
Nomor : HM.04.01.1.23.09.10.9076
Jakarta, 26 September 2010
Berkaitan dengan informasi dari European Medicine Agency (EMA) tentang penarikan obat diabetes
GlaxoSmithKline (GSK) yang mengandung rosiglitazone tunggal dan kombinasinya serta pembatasan
penggunaan obat-obat tersebut di Amerika oleh Food & Drug Administration (FDA) USA pada tanggal
23 September 2010, Badan Pengawas Obat dan Makanan {Badan POM) Rl memandang perlu
menyampaikan informasi kepada masyarakat sebagai berikut :
1.Penarikan ataupun pembatasan obat diabetes yang mengandung rosiglitazone dalam bentuk tunggal
ataupun kornbinasi diakibatkan efek samping kardiovaskular berupa gagal jantung (heart failure).

2.Dengan adanya informasi terkini di Eropa dan Amerika tentang keamanan obat dan dalam rangka
melindungi keselamatan dan kesehatan masyarakat, Badan POM Rl telah melakukan pembekuan izin
edar obat diabetes GSK yang mengandung rosiglitazone tunggal (Avandia tablet) dan kombinasinya
(Avandamet dan Avandaryl tablet) terhitung sejak tanggal 24 September 2010 karena efek samping
kardiovaskular.

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction
Uji toksisitas  suatu
uji untuk mendeteksi
efek toksik suatu zat
pada sistem biologi &
untuk memperoleh
data pada dosis
respon yang khas dari
sediaan uji
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction
Mekanisme kerja suatu
senyawa toksik:
1. Interaksi kimia antara senyawa atau
metabolitnya dengan substrat biologi mjd
ikatan kovalen yang ireversible.

2. Interaksi kimia antara senyawa atau


metabolitnya dengan substrat biologi mjd
ikatan yang reversible.

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Introduction
Tiga fase kerja senyawa
toksik
 Fase eksposisi; zat aktif
yang tersedia untuk
diabsorpsi
 Fase Toksikokinetik;
sejumlah yang diabsorpsi
yang mencapai tempat
kerja
 Fase Toksikodinamik;
interaksi zat toksik
dengan reseptor

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Principles of General Toxicity Tests

1. Acute toxicity test

2. Sub-chronic toxicity test

3. Chronic toxicity test

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Toxicity Test
The toxicity produced by a
pharmaceutical when it is administered
in one or more doses during a period
not exceeding 24 hours

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
TOKSISITAS AKUT ORAL
 Apabila diberikan berulang, interval
waktu tidak kurang dari 3 jam
 Evaluasi hasil: kriteria bahaya dari
OECD
 Tujuan: identifikasi bahan toksik,
informasi bahaya paparan pada
manusia, menetapkan LD 50
Acute Toxicity Test
The information obtained from these
studies is useful in choosing doses for
repeat-dose studies, providing preliminary
identification of target organs of toxicity,
and, occasionally, revealing delayed
toxicity
Acute toxicity studies may also aid in the
selection of starting doses for Phase 1
human studies, and provide information
relevant to acute overdosing in humans.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
KRITERIA OECD
Dosis (mg/kg Kematian Kategori
BB)
5 ≥ 2 dari 5 ekor mati 1
5 ≥1 ekor menunjukkan gejaa toksisitas
dan tidak ada kematian
50 ≥ 2 dari 5 ekor mati 2
50 ≥ 1 ekor dengan gejala toksisitas dan 3
tidak ada kematian
300 ≥2 dari 5 ekor mati
300 ≥1 ekor dengan gejala toksisitas dan 4
atau <1 mati
2000 ≥ 2 dari 5 ekor mati
2000 ≥1 ekor dengan jgejala toksisitas dan 5
atau tidak ada kematian
Tidak ada gejala Toksisitas 5 / unclassified
KRITERIA HODGE dan STERNER
Tingkat LD50 Klasifikasi
Toksisitas
1 ≤ 1 mg/kg Sangat toksik
2 1 – 50 mg Toksik
3 50 – 500 mg Toksik sedang
4 500 – 5000 mg Toksik ringan
5 5 – 15 g Praktis tidak
toksik
6 ≥ 15 g Relatif tidak
membahayakan
• Tikus atau mencit
• Umumnya betina • Tikus atau mencit
• Dosis: 5, 50, 300, • jJenis kelamin sama (jantan
dan 2000 mg/kg KON atau betina)
VEN • minimum 3 dosis
(5000 mg/kg)
• Penyiapan dan pemberian SIONAL berbeda
zat uji, kondisi pemeliharaan • Batas uji, max
5000 mg/kg tidak
ada kematian 
METODE uji tidak
TOKSISITAS •
dilanjutkan
Penyiapan dan pemberian
• Untuk bahan uji AKUT zat uji, kondisi pemeliharaan
derajat toksisitas
sedang ORAL
• Dosis yang dipilih tidak
menimbulkan kematian, nyeri
hebat, atau iritatif/korosif

FIXED
DOSE
Subchronic Toxicity Test
 Untuk mengevaluasi dan
menggolongkan segala efek
pada pemberian berulang
 Memberikan informasi
tambahan untuk
merancang uji toksisitas
kronis
 Repeated toxicity test
 Jangka waktu 7 – 120 hari

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
TOKSISITAS SUBKRONIK ORAL (RODENSIA)

 Prinsip
o Beberapa tingkat dosis, diberikan beberapa hari.
Selama pemberian diamati adanya toksisitas.
o Jika ada hewan mati selama pemberian zat uji, bila
belum lewat periode rigor mortis (kaku) → otopsi,
organ dan jaringan diamati makropatologi dan
histopatologi
o Pada akhir periode pemberian zat uji, semua hewan
hidup diotopsi → makropatologi, hematologi,
biokimia klinis, histopatologi
TOKSISITAS SUBKRONIK ORAL (RODENSIA)

 Tujuan, memperoleh informasi:


1. Efek toksik zat yang tidak terdeteksi pada uji
toksisitas akut
2. Efek toksik setelah pemaparan dalam jangka waktu
tertentu
3. Dosis yang tidak menimbulkan efek toksik
4. Mempelajari adanya efek kumulatif dan efek
reversibilitas setelah pemaparan berulang dalam
waktu tertentu
TOKSISITAS SUBKRONIK

• Sediaan uji secara klinis


Subkronik 28 dalam bentuk sekali
pakai/berulang yang
hari digunakan < 1 minggu

• Sediaan uji secara klinis


Subkronik 90 digunakan berulang yang
digunakan dalam waktu 1-4
hari minggu
Subchronic Toxicity Test
Parameter pengujian diperluas:
Biokimia darah
Hematologi
Patologi fisik (berat badan, indeks
organ, prilaku, kematian)
Histologi
Urin

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Chronic Toxicity Test
Tujuan:
1. Tidak adanya toksisitas pada
pemaparan dosis lazim jangka waktu
setahun atau lebih
2. Mengetahui atau mendeteksi potensi
karsinogenitas suatu zat

Jangka waktu 3 bulan sampai hampir


sepanjang hidup hewan uji
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
TOKSISITAS KRONIK
PRINSIP
 Sediaan uji dalam beberapa tingkat dosis diberikan setiap
hari pada beberapa kelompok uji selama tidak kurang dari
12 bulan.
 Hewan diamati setiap hari
 Jika ada hewan mati selama periode pemberian, sebelum
rigor mortis, segera otopsi: organ dan jaringan diamati
secara makropatologi dan histopatologi
 Pada akhir periode uji, hewan yang hidup diotopsi,
pengamatan: makropatologi organ dan jaringan,
hematologi, biokimia klinis, histopatologi
TOKSISITAS KRONIK
 Tujuan, memperoleh informasi
1. efek toksik yang tidak terdeteksi pada uji
toksisitas subkronik
2. Karakterisasi toksisitas dari suatu sediaan uji
yang dipaparkan dalam waktu lama dan
berulang
3. Menentukan NOAEL (No Observed Adverse
Effect Level)
Principles of Specific Toxicity Tests

1. Acute eye & skin irritation


test

2. Teratogenic toxicity test

3. Mutagenic toxicity test

4. Reproductive toxicity test

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Irritation Test
Tujuan
Untuk menentukan resiko zat kimia
menimbulkan toksisitas berupa iritasi atau
korosi bila terpapar pada mata atau
membran mukus lain.

Eye corrrosion ~ irreversibel


Eye irritation ~ reversibel.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Irritation Test
 Zat yang akan diuji
diaplikasikan sebagai dosis
tunggal pada salah satu
mata hewan uji, sedangkan
mata yang lainnya sebagai
kontrol.
 Derajat iritasi atau korosi
diberi skor dan dievaluasi.
 Waktu pengujian minimal
72 jam dan tidak lebih dari
21 hari.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Skin Irritation Test
Tujuan
 Untuk menilai dan
mengevaluasi
karakteristik toksik zat
uji pada kulit
 Korosi kulit (Dermal
corrosion) adalah
kerusakan jaringan kulit
yang bersifat irreversibel.
 Iritasi kulit adalah setiap
perubahan inflamasi
pada kulit yang bersifat
reversibel.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Skin Irritation Test
Prinsip pengujian
Zat uji diaplikasikan pada
kulit dengan dosis
tunggal. Derajat iritasi
dan korosi dievaluasi
berdasarkan nilai skor
yang ditunjukkan.
Durasi pengujian tidak
lebih dari 14 hari untuk
melihat efek reversibel
atau irreversibel.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Acute Skin Irritation Test

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Teratogenic Toxicity Test
Suatu pengujian untuk
memperoleh informasi
adanya abnormalitas fetus
yang terjadi karena
pemberian zat selama
masa perkembangan
embrio. Informasi tersebut
meliputi abnormalitas
bagian luar, jaringan lunak
serta kerangka fetus
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Teratogenic Toxicity Test
Prinsip uji
Zat uji dalam beberapa tingkat
dosis diberikan pada beberapa
kelompok hewan selama paling
sedikit masa organogenesis
dari kehamilan, satu dosis per
kelompok. Sesaat sebelum
waktu melahirkan induk
dibedah, uterus diambil dan
dilakukan evaluasi terhadap
fetus.
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Teratogenic Toxicity Test
Rangkaian dari seluruh uji teratologi
 Menimbulkan kehamilan
 Menegaskan kehamilan & pemaparan
zat kimia uji
 Menentukan efek teratogenik.

Proestrus Estrus Metestrus Diestrus


I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Teratogenic Toxicity Test

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Mutagenic Toxicity Test
Uji yang dilakukan untuk
memperoleh informasi
mengenai kemungkinan
terjadinya efek mutagenik suatu
zat apabila terpaparkan pada
manusia.
Efek mutagenik: efek yang
menyebabkan terjadinya
perubahan pada sifat genetika
sel tubuh makhluk hidup
mutasi gen, aberasi kromosom,
kerusakan DNA.

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Mutagenic Toxicity Test

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Reproductive Toxicity Test
Uji pada hewan percobaan
untuk mengetahui efek yang
merugikan dari suatu zat pada
sistem reproduksi

Toksisitas reproduksi
mencakup reproduksi pada
umumnya, fertilitas,
teratogenisitas, perinatal dan
paska natal, yang pengujiannya
dilakukan dalam beberapa fase

I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
Reproductive Toxicity Test
Pengujian dilakukan untuk mendapatkan
informasi adanya abnormalitas yang terjadi
karena pemberian zat sebelum perkawinan,
selama perkawinan, kehamilan dan kelahiran

Efek terhadap reproduksi dapat diklasifikasikan


dengan hasil-hasil temuan seperti apakah
keturunannya lebih sedikit jumlahnya, bobot
tubuh yang lebih ringan atau dalam beberapa hal
mengalami kerusakan

Uji multigenerasi kadang-kadang diperlukan


untuk mendeteksi efek yang dapat diwariskan bagi
generasi berikutnya
I Ketut Adnyana
School of Pharmacy ITB
TOKSISITAS SELULER
 Tujuan
1. Memberikan informasi
kadar maksimal yang
tidak toksik (IC10)
2. Informasi toksisitas
potensial (IC50) dari
sediaan uji
3. Informasi mekanisme
terjadinya efek toksik dari
sediaan uji
TOKSISITAS SELULER
PRINSIP (menggunakan kultur sel
limfosit)
 Sel dipaparkan dengan sediaan uji
beberapa seri konsentrasi
 Inkubasi dalam inkubator CO2 5%, 37°C
selama 72 jam
 + MTT, inkubasi 3 jam
 Terbentuk endapan formazan,
kemudian diukur menggunakan ELISA
Reader
Jumlah sel hidup ~ jumlah formazan
yang terbentuk
TOKSISITAS SELULER