Anda di halaman 1dari 14

Reviewer : Juliatika

Pembimbing : dr. Minggaringrum, Sp.M

“ Neurostimulation for Tear Production ”

A. Data Jurnal

1. Nama Penulis :

Ji Kwan Park; Sandra Cremers; Andrea Lora Kossle.

2. Judul Tulisan

Neurostimulation for Tear Production

3. Jurnal Asal
Curr Opin Ophthalmol. 2019 :

B. Isi Jurnal

1. Pendahuluan

Tujuan : Penyakit mata kering (DED) adalah penyakit multifaktorial


kronis yang menyerang jutaan orang di seluruh dunia. Meskipun penelitian
sedang berlangsung, pengobatan untuk DED tetap menjadi
tantangan. Neurostimulation untuk produksi air mata adalah bidang yang
berkembang pesat yang memuncak dalam pengembangan neurostimulator
air mata intranasal (ITN). Dalam artikel ini, kami meninjau neuroanatomi
dan patofisiologi produksi air mata dan evolusi neurostimulasi untuk
pengobatan DED.

Metode : ITN disetujui untuk penggunaan komersial pada bulan April


2017. Inovasi ini berasal dari keberhasilan saraf lakrimal dan anterior.
studi hewan stimulasi saraf ethmoid. Sejak itu, banyak studi percontohan
dan uji coba terkontrol multicenter acak menunjukkan peningkatan
produksi air mata berair, peningkatan gejala terkait DED, dan keamanan
perangkat. Studi terbaru juga melaporkan efek positif dari stimulasi
intranasal pada lendir dan sekresi lipid.

Kesimpulan : Neurostimulasi untuk meningkatkan produksi air mata


adalah pilihan pengobatan baru yang menjanjikan untuk DED. Stimulasi
saraf lakrimal dan saraf ethmoid anterior keduanya secara efektif
meningkatkan volume air mata. ITN adalah perangkat non-invasif yang
secara efektif meningkatkan volume air mata dan air dapat meningkatkan
komposisi air mata, termasuk konsentrasi musin dan lipid. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk menentukan pemilihan pasien yang tepat dan
kemanjuran neurostimulasi jangka panjang untuk DED

2. Latar belakang

penyakit mata kering (DED), juga dikenal sebagai keratoconjunctivitis


sicca, adalah kondisi multifaktorial dengan prevalensi global berkisar
antara 5 dan 50% di antara populasi orang dewasa. Di Amerika Serikat,
diperkirakan ada 3,2 juta wanita dan 1,7 juta pria di atas usia 50 tahun
DED sedang hingga berat. [1,2,3] Penyakit ini meningkat di antara
populasi yang lebih muda antara 18 dan 34 tahun karena sering
penggunaan lensa kontak, komputer, smartphone, dan tablet. [4,5] Sebuah
lingkaran setan dari kekurangan air mata air dan penguapan air mata yang
berlebihan dari peradangan dan kelainan somatosensori dapat
menyebabkan visual gangguan, iritasi mata, nyeri, fotofobia, robekan yang
berlebihan, dan penurunan kualitas hidup. [2,5]
Modalitas sebelumnya berfokus pada melumasi permukaan mata
dengan air mata buatan, salep, dan colokan punctal, dan menghambat
respons inflamasi dengan agen, seperti siklosporin dan
lifitegrast. [2,3,6,7] Kemajuan dalam memahami kontrol saraf film air
mata dan interaksi dinamis antara refleks nasolacrimal (NLR) dan unit
fungsional lacrimal (LFU) telah menyebabkan perubahan paradigma
dalam pengobatan DED. [3,5] Neurostimulasi memanfaatkan NLR untuk
merangsang produksi air mata melalui cabang aferen atau eferen dari
busur refleks saraf. [8,9-11] Artikel ini bertujuan untuk meninjau jalur
saraf yang terlibat dalam produksi air mata dan evolusi neurostimulasi
untuk pengobatan DED.
Neurostimulasi untuk Produksi Air Mata

1. Refleks Nasolacrimal

NLR (juga dikenal sebagai refleks merobek) pertama kali dijelaskan oleh
Wernøe pada tahun 1927 [12] sebagai jalur untuk merangsang lakrimasi bilateral
melalui stimulasi kimia atau mekanik pada mukosa hidung. Refleks ini pernah
digunakan dalam diagnosis lesi oto-neurologis yang mempengaruhi pusat bagian
dari busur refleks. [13] Pasien distimulasi dengan mengendus stimulan trigeminal,
seperti amonia atau benzena atau dengan mengiritasi mukosa hidung. dengan
kapas.
Cabang aferen NLR dimulai dengan divisi opthalmikus dari saraf trigeminal
melalui saraf ethmoid anterior (AEN). Akson ini bergerak ke otak tengah, di mana
mereka sinaps di nukleus salivatory superior (SSN) dari pons. Pembelahan
parasimpatis saraf wajah adalah bertanggung jawab atas cabang eferen refleks
ini. Serabut eferen dari SSN lewat bersama nervus intermedius, sinapsis pada
pterigopalatina ganglion, perjalanan melalui celah orbital inferior, dan keluar
melalui saraf zygomaticotemporal untuk bergabung dengan saraf lakrimal dan
mempersarafi utama dan kelenjar lakrimal aksesori [3,5,9]

(Gambar 1).
Ada bukti yang berkembang bahwa ujung saraf yang mengelilingi kelenjar
meibom dan konjungtiva sel goblet berjalan melalui NLR untuk memberikan
persarafan simpatis dan parasimpatis yang diperlukan untuk sekresi lipid dan
musin. [9,14,15,16–18,19] Ini memberikan kepercayaan pada konsep bahwa tiga
komponen film air mata utama (musin, aqueous, dan lipid) berada di bawah
kendali saraf dan dapat dipengaruhi oleh neurostimulasi.
(A) Unit fungsional lakrimal terintegrasi (LFU) terdiri dari permukaan okular,
kelenjar lakrimal, dan persarafan yang saling berhubungan. Indrawi saraf
pada permukaan okular berjalan melalui jalur refleks okulolakrimal
(OLR).
(B) Jalur nasolacrimal reflex (NLR) berasal dari hidung mukosa melalui
cabang ethmoidal anterior saraf trigeminal. OLR dan NLR berbagi jalur
eferen yang sama untuk merangsang LFU untuk sekresi air mata.
Direproduksi dari [8]. Jalur nasolacrimal memainkan peran penting dalam
mempertahankan homeostasis film air mata. Ini menyumbang 35% dari
sekresi air mata basal melalui pernapasan hidung Selain sekresi air mata
bolus dari stimulasi mukosa hidung. [8,20] Penelitian menemukan bahwa
anestesi mukosa hidung kanan mengakibatkan penurunan nilai Schirmer 1
bilateral dan penurunan produksi air sebesar 34% bila dibandingkan dengan
baseline. [9] Produksi encer juga menurun sebesar 34% bila dibandingkan
dengan baseline. [9] Selanjutnya, pasien yang menjalani diseksi cabang
etmoidal dari saraf trigeminal, ablasi trigeminal, atau mengurangi aliran
udara hidung dari alergi hidung parah atau trakeostomi, juga mengalami
penurunan produksi air mata berair. [20]

2.Unit Fungsional Lacrimal

LFU terdiri dari kelenjar lakrimal (utama dan aksesori), permukaan okular
(konjungtiva, kornea, sel piala, kelenjar meibom) dan inervasi interkoneksi
(Gambar 1a). Komunikasi saraf yang tepat antara permukaan okular dan kelenjar
air mata menjaga fungsi dan integritas dari permukaan mata. Saraf sensoris pada
kornea dan konjungtiva melindungi permukaan okular dengan memodulasi dua
refleks paralel, oculolacrimal refleks sobek dan refleks kedip kornea. [5] Refleks
oculolacrimal (OLR) mirip dengan NLR, kecuali berasal dari permukaan okular
melalui cabang terminal divisi ophthalmic dari saraf trigeminal, termasuk saraf
nasociliary. NLR berasal dari mukosa hidung melalui AEN, cabang terminal dari
saraf nasociliary (Gambar 1b). Kedua refleks berbagi jalur eferen yang sama dan
menginervasi LFU. [8,18,21] Refleks kornea (juga dikenal sebagai refleks kedip),
adalah refleks pelindung yang diprakarsai oleh saraf sensorik pada permukaan
mata yang mengirim aferen impuls ke batang otak melalui divisi oftalmikus dari
saraf trigeminal. Refleks ini berjalan paralel dengan NLR dan OLR. Cabang
eferen ini refleks bergerak menuruni divisi motorik saraf wajah untuk
menstimulasi otot orbicularis oculi untuk berkontraksi. [5] Setiap kedipan
memulai satu siklus sekresi lemak kelenjar meibom, distribusi air mata, dan
pembersihan.
Refleks kornea awalnya tidak digambarkan sebagai bagian dari
LFU; Namun, kami termasuk ini untuk menyoroti interaksi dinamis refleks robek
dan berkedip dan pentingnya mereka dalam menjaga kesehatan permukaan mata.
Kegagalan komponen apa pun dari LFU mengganggu homeostasis dari
lingkungan okular. Ini dapat menyebabkan aktivasi protein yang diaktifkan
mitogen kinase (MAPK) dan jalur faktor beta kappa nuklir (NF-κB) untuk
melepaskan mediator pro-inflamasi, sitokin, dan matrix metalloproteinase.
[10,11,22,23] Kaskade inflamasi seperti itu menyebabkan kerusakan epitel kornea
dan konjungtiva, disfungsi sel piala, kelenjar lakrimal, dan meibomian atrofi
kelenjar dengan hiperosmolaritas dan instabilitas film air mata
berikutnya. Akibatnya, sel-sel epitel kornea mengurangi ekspresi normal
neuromediator, seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF) dan faktor neurotropik
turunan sel glial (GDNF). Hilangnya input neurosensorik melalui saraf trigeminal
dapat melemahkan kedip pelindung dan merobek refleks untuk melanggengkan
lingkaran setan peradangan pada DED.

3. Neurostimulasi

Neurostimulation adalah modulasi yang disengaja dari aktivitas sistem


saraf. Banyak perangkat neurostimulasi telah disetujui oleh Food dan
Administrasi Obat (FDA) untuk mengobati penyakit Parkinson, tremor esensial,
distonia, gangguan depresi mayor, dan gangguan obsesif-kompulsif.
Neurostimulasi diperkirakan mengembalikan, memblokir, atau menambah input
saraf pada jaringan lokal dan organ yang jauh. [3,5,21] Meskipun neurostimulasi
telah terjadi efektif digunakan dalam pengobatan selama beberapa dekade,
penelitian sedang berlangsung untuk lebih memahami mekanisme aksi
neurofisiologis, potensial untuk resistensi dan efek samping, dan kemanjuran
jangka panjang. Kossler et al. pertama kali memperkenalkan neurostimulasi untuk
pengobatan DED dengan menunjukkan peningkatan volume air mata yang
signifikan setelah lacrimal stimulasi saraf (LNS). [3,24] Ini dan studi praklinis
lainnya mengarah pada komersialisasi stimulator saraf lakrimal implan dan
stimulator AEN nonimplantable oleh Oculeve Inc (Oculeve, South San Francisco,
California, AS). Oculeve kemudian diakuisisi oleh Allergan Plc (Dublin,
Irlandia). Mengikuti studi klinis tambahan, stimulasi saraf ethmoid anterior
(AENS) melalui neurostimulator air mata intranasal (ITN; TrueTear, Allergan
plc; Gambar 2) disetujui FDA pada April 2017 untuk produksi air mata pada
orang dewasa [8]
(Gambar 2)
Perangkat stimulator intranasal TrueTear. Direproduksi dari [8]
(Gambar 3)

Neurostimulator yang dapat ditanamkan dengan elektroda 3 mm (a) dan


pengontrol (b) yang ditenagai secara nirkabel untuk menghasilkan biphasic,
muatan-seimbang pulsa 2,3-2,8 mA, 170-680 μs, 30 Hz dengan siklus tugas
variabel. Direproduksi dari [16,17]. Selama studi LNS klinis, diamati bahwa
penempatan stimulator implan yang berdekatan dengan saraf frontal menghasilkan
bilateral peningkatan produksi air mata. Ini mengarah pada hipotesis bahwa
stimulasi cabang aferen refleks robek dapat merangsang robekan bilateral
produksi. Akibatnya, Brinton et al. membandingkan LNS akut dengan AENS
menggunakan elektroda bipolar platinum foil pada kelinci. LNS menunjukkan
peningkatan 125% pada Skor Schirmer dibandingkan dengan peningkatan yang
sama dengan AENS. Para penulis menyimpulkan bahwa AEN dan LNS keduanya
meningkatkan produksi air mata, melalui reflex jalur, dan kedua target harus
dieksplorasi secara klinis. [16] AENS kronis dipelajari dengan menempatkan
stimulator implan di bawah mukosa hidung pada kelinci. Para penulis menemukan
peningkatan air mata yang signifikan volume, lipid, dan konsentrasi protein dan
penurunan osmolaritas air mata ( P ≤ 0,05). [18] Para penulis ini kemudian
membandingkan keamanan dan kemanjuran LNS kronis dengan stimulator implan
kelenjar lacrimal untuk AENS dengan stimulator implan hidung. Studi ini
menunjukkan bahwa AENS dan LNS keduanya secara signifikan meningkatkan
sekresi air mata berair; Namun, AENS lebih efektif dengan respons
bilateral. Selanjutnya, implan kelenjar lakrimal adalah ditoleransi dengan baik
sedangkan implan hidung ditoleransi dengan buruk. Para penulis
merekomendasikan penelitian lebih lanjut dan optimisasi desain untuk implan
hidung

4. Neurostimulator Air Mata Intranasal

ITN adalah perangkat eksternal, yang tidak dapat ditanam yang dirancang
untuk mengaktifkan jalur nasolacrimal dengan menstimulasi ujung AEN dari
mukosa hidung. Perangkat ini terdiri dari unit dasar dengan ujung yang
mengandung hidrogel sekali pakai, penutup yang dapat digunakan kembali, dan
pengisi daya eksternal. Ada lima stimulasi tingkat intensitas yang dapat
disesuaikan secara manual. Pasien diminta untuk melakukan stimulasi 1-3 menit
dua hingga empat kali sehari, dengan maksimum 10 aplikasi dalam 24 jam. [2]

5. Efek pada Produksi Air Mata Air


Sebuah uji klinis prospektif, label terbuka, nonrandomized dari 40 pasien
dengan DED ringan sampai parah menunjukkan peningkatan yang signifikan
dalam skor Schirmer dengan ITN digunakan lebih dari 180 hari. Skor pewarnaan
konjungtiva, tetapi tidak kornea, berkurang. Meskipun tidak ada perbedaan dalam
waktu putus air mata diamati, gejala mata kering dalam skala analog visual (VAS)
dan Indeks Penyakit Permukaan Mata (OSDI) meningkat secara signifikan. Rata-
rata durasi pengurangan gejala setelah penggunaan ITN adalah 3,0 ± 0,04
jam. [25] Para penulis menyimpulkan bahwa ITN efektif untuk meningkatkan
produksi air mata dan mengurangi gejala DED. Orrick et al. [30] juga
menunjukkan ketinggian meniskus air mata yang lebih tinggi yang ditangkap oleh
OCT setelah penggunaan ITN dibandingkan dengan ekstranasal kontrol ( P =
0,002).
Peningkatan tinggi dan luas meniskus air mata juga dikonfirmasi dalam uji
coba crossover terkontrol secara acak dari 15 pasien ( P <0,05). [26] Dua uji klinis
penting lebih lanjut mengkonfirmasi kemanjuran ITN. Uji coba pertama adalah uji
coba prospektif, label terbuka, satu-lengan yang menunjukkan lebih tinggi Skor
Schirmer dengan penggunaan ITN dibandingkan dengan skor yang tidak
distimulasi setelah penggunaan 6 bulan pada 89 pasien ( P <0,0001). Produksi air
mata terbesar terjadi pada hari 0 dengan penurunan skor Schirmer berikutnya
selama hari ke 7, 30, dan 90. Namun, skor yang distimulasi tetap signifikan lebih
tinggi jika dibandingkan dengan skor yang tidak distimulasi. Skor ODSI dan
keseluruhan gejala DED membaik pada hari ke 7 dan 30 ( P <0,0015). [8] Yang
kedua percobaan adalah studi crossover prospektif, acak, bertopeng ganda, kontrol
ganda, satu hari dari 48 pasien yang menunjukkan Schirmer rata-rata lebih tinggi
skor setelah penggunaan ITN dibandingkan dengan stimulasi ekstranasal dan
penggunaan ITN palsu ( P <0,0001). [8] Lebih lanjut, penelitian prospektif, acak,
terkontrol, bertopeng ganda, paralel, multicenter di Australia dan Selandia Baru
menunjukkan peningkatan skor Schirmer setelah penggunaan ITN dibandingkan
dengan palsu pada 58 pasien selama 90 hari. Studi ini tidak menemukan
perbedaan statistik dalam kornea pewarnaan ( P = 0,075), waktu putus air mata
( P = 0,470), VAS ( P ≥ 0,368), dan skor OSDI ( P = 0,608), meskipun pasien
dalam kelompok stimulasi melaporkan penurunan nyeri yang signifikan ( P =
0,047). [33] Pengurangan serupa dalam skala nyeri dikonfirmasi dalam penelitian
lain dari 37 pasien.

6. Efek pada Mucin, Protein, dan Produksi Air Mata Lipid

Beberapa penelitian mengkonfirmasi bahwa ITN tidak hanya meningkatkan


jumlah produksi air mata tetapi juga meningkatkan kualitas komposisi air mata
meningkatkan sekresi musin dan lipid. [18,21,27–29,31,32,35-38] Gumus dan
rekannya menggunakan sitologi impresi untuk mempelajari degranulasi sel goblet
setelah Aplikasi ITN. Mereka menunjukkan rasio yang lebih tinggi dari kepadatan
sel piala degranulasi ke granula bila dibandingkan dengan baseline dan palsu
pengobatan ekstranasal pada 15 pasien ( P <0,001). Para penulis menyimpulkan
bahwa ITN dapat memicu sekresi musin baik dari sel piala dan air produksi air
mata. [26] Dieckmann et al. [28] selanjutnya mendukung peningkatan sekresi
merokrin dan apokrin dari sel goblet konjungtiva dengan menunjukkan
Mengurangi area rata-rata dan perimeter dengan mikroskop confocal in-vivo
setelah ITN digunakan pada 15 pasien ( P <0,001) Efek ITN pada sekresi kelenjar
meibom dan konsentrasi protein masih belum diketahui. Brinton et
al . [17] menemukan konsentrasi protein itu dan sekresi lipid meningkat dengan
AENS pada kelinci ( P <0,05). Padahal, Woodward et al. [27] tidak menemukan
perubahan signifikan dalam total protein air mata, lisozim, dan kadar laktoferin
setelah penggunaan ITN pada 55 pasien. Green et al. [29] mengamati bahwa
konsentrasi total lipid menurun setelah stimulasi ( P > 0,05) pada 55
pasien. Namun, Pondelis et al. menemukan berkurangnya area kelenjar meibom
dan perimeter setelah penggunaan ITN dan peningkatan permukaan konjungtiva
kecerahan; kedua temuan ini menunjukkan ekspresi meibum. Selain itu, ketebalan
lapisan lipid rata-rata menggunakan visualisasi Tearscope adalah juga meningkat,
menunjukkan sekresi kelenjar meibom aktif dengan ITN
( P <0,03). [31] Meskipun penelitian terbaru menunjukkan penggunaan ITN dapat
meningkatkan lipid Sekresi, studi tambahan diperlukan untuk mengkonfirmasi
temuan ini
Keamanan
Secara keseluruhan, ITN dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping
yang paling umum adalah epistaksis (16,7%), diikuti oleh jejak darah di rongga
hidung (13,3%). Kurang lebih dari 10% pasien mengalami nyeri hidung,
ketidaknyamanan, ketidaknyamanan listrik sementara, dan hidung
tersumbat. Sekitar 2–3% pasien memiliki wajah sakit, sakit kepala, gigi sensitif,
atau iritasi kelopak mata. Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan. Studi 90
hari dan 180 hari tidak menunjukkan perubahan ketajaman visual terbaik
dikoreksi atau tekanan intraokular. Tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat
pada pemeriksaan slit-lamp atau oftalmoskopi tidak langsung. [8,25,33]
Endoskopi hidung tidak menunjukkan perubahan saat keluar studi kecuali satu
pasien yang memiliki jaringan limfoid reaktif yang tidak terkait dengan penelitian
180 hari. [25] Tidak perbedaan dalam skor Tes Identifikasi Bau (UPSIT)
Universitas Pennsylvania ditemukan setelah studi 180 hari

Kesimpulan
Neurostimulasi aman dan secara efektif dapat meningkatkan produksi air
mata dan memperbaiki gejala terkait DED. Studi terbaru juga menunjukkan
bahwa ITN
dapat meningkatkan kualitas air mata melalui peningkatan sekresi musin dan
lipid. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami pemilihan pasien yang
tepat, untuk jangka panjang manfaat, dan mekanisme neurofisiologis aksi
neurostimulasi. Selain itu, pendekatan baru untuk stimulasi melalui perangkat
implan atau neurostimulasi listrik transkutan (TENS) harus dieksplorasi untuk
penyakit permukaan mata. Kesimpulannya, neurostimulasi adalah pendekatan
baru untuk pengobatan DED dan menandai awal dari perubahan paradigma dalam
pengobatan penyakit mata
Sumber
1. Stapleton F, Alves M, Bunya VY, dkk . TFOS DEWS II Laporan
epidemiologi. Ocul Surf 2017; 15: 334–365.
2. Franke M, Loudin J Jr, Auckermann DM Jr Krames E, Peckham PH, Rezai A.
Neuromodulation untuk perawatan mata kering. Neuromodulasi:
buku teks komprehensif tentang prinsip, teknologi, dan terapi 2nd ed. London,
Inggris: Academic Press; 2018. 1235-1247.
3. Kossler AL, Wang J, Feuer W, Tse DT. Neurostimulasi saraf lakrimal untuk
meningkatkan produksi air mata. Ophthal Plast Reconstr Surg
2015; 31: 145–151.
** Ini adalah studi hewan pertama yang menunjukkan merangsang saraf lakrimal
meningkatkan volume air mata berair. Tidak ada perubahan histologis
diamati setelah satu bulan stimulasi kronis.
4. Farrand KF, Fridman M, Stillman IÖ, Schaumberg DA. Prevalensi penyakit
mata kering yang didiagnosis di Amerika Serikat di antara orang dewasa berusia
18 tahun
tahun ke atas. Am J Ophthalmol 2017; 182: 90–98.
5. Dieckmann G, Fregni F, Hamrah P. Neurostimulasi pada penyakit mata kering-
dulu, sekarang, dan masa depan. Ocul Surf 2019; 17: 20–27.
6. Tauber J, Karpecki P, Latkany R, et al . Penyidik OPUS-2. Larutan ophthalmic
Lifitegrast 5,0% dibandingkan dengan plasebo untuk perawatan mata kering
penyakit: hasil dari studi acak fase III OPUS-2. Oftalmologi 2015; 122: 2423–
2431.
7. Barber LD, Pflugfelder SC, Tauber J, Foulks GN. Evaluasi keselamatan fase III
emulsi ophthalmic siklosporin 0,1% diberikan dua kali
setiap hari untuk pasien penyakit mata kering hingga 3 tahun. Oftalmologi
2005; 112: 1790–1794.
8. Sheppard JD, Torkildsen GL, Geffin JA, dkk . Karakterisasi produksi air mata
pada subjek dengan penyakit mata kering selama robekan intranasal
neurostimulasi: hasil dari dua uji klinis penting. Ocul Surf 2019; 17: 142–150.
** Ini adalah laporan dari dua studi penting: prospektif dua kunjungan secara acak
bertopeng ganda, kontrol ganda, studi crossover, dan prospektif, enam
kunjungan, studi satu-lengan, label terbuka. ITN lebih unggul dalam produksi air
mata daripada stimulasi ekstranasal atau ITN palsu. ITN juga mengalami
peningkatan aqueous
produksi air mata, gejala pewarnaan kornea, dan gejala yang berhubungan dengan
DED
9. Gupta A, Heigle T, Pflugfelder SC. Stimulasi nasolacrimal dari produksi air
mata berair. Kornea 1997; 16: 645–648.
10. De Paiva CS, Corrales RM, Villarreal AL, dkk . Kortikosteroid dan doksisiklin
menekan MMP-9 dan ekspresi sitokin inflamasi, MAPK
aktivasi di epitel kornea pada mata kering eksperimental. Exp Eye Res 2006; 83:
526–535.
11. Manajemen dan terapi penyakit mata kering: laporan Sub-komite Manajemen
dan Terapi dari International Dry Eye WorkShop
(2007). Ocul Surf 2007; 5: 163–178.
12. Wernøe TB. Diagnostik nasod oculaire Leodecule vasodilatoire dan ra
vaelur. Acta Psychiatr Scand 1927; 2: 385–398.
13. Zilstorff-Pedersen K. Pengukuran kuantitatif refleks nasolacrimal. Acta Oto-
laryngologica 1959; 50: 501-506.
14. LeDoux MS, Zhou Q, Murphy RB, dkk . Persarafan parasimpatis dari kelenjar
meibomian pada tikus. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2001;
42: 2434-2441.
15. Mastropasqua L, Massaro-Giordano G, Nubile M, Sacchetti M. Memahami
patogenesis neurotropik keratitis: peran kornea
saraf. J Cell Physiol 2017; 232: 717-724.
16. Brinton M, Chung JL, Kossler A, et al . Peningkatan elektronik sekresi air
mata. J Neural Eng 2016; 13: 016006.
* Ini adalah penelitian pada hewan yang menggambarkan rincian teknik teknis
dari stimulator saraf lakrimal yang dapat ditanam.
17. Brinton M, Chung JL, Kossler A, et al . Robek dengan stimulasi listrik dari
saraf ethmoid anterior. Investasikan Ophthalmol Vis Sci
2017; 58: 2341–2348.
* Ini adalah studi hewan yang menunjukkan efek AENS di semua lapisan film air
mata termasuk volume air mata air, sekresi lipid, dan
konsentrasi protein.
18. Kossler AL, Brinton M, Patel ZM, dkk . Stimulasi listrik kronis untuk sekresi
air mata: saraf ethmoid lakrimal vs anterior. New Orleans,
Louisiana, AS, November 2017. Dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan
American Academy of Ophthalmology (AAO); 2017
* Ini adalah studi hewan yang mengalihkan fokus penyelidikan lebih lanjut ke
AENS daripada LNS dalam meningkatkan produksi air mata.
19. Willshire C, Buckley RJ, Bron AJ. Koneksi sentral dari unit fungsional
lakrimal. Kornea 2017; 36: 898–907.
20. Gumus K, Pflugfelder SC. Neurostimulasi air mata intranasal: konsep yang
muncul dalam pengobatan mata kering. Int Ophthal Clin 2017; 57: 101–
108.
21. Antal A, Alekseichuk I, Bikson M, dkk . Stimulasi listrik transkranial
intensitas rendah: keselamatan, etika, peraturan dan aplikasi hukum
pedoman. Clin Neurophysiol 2017; 128: 1774–1809.
22. Luo L, Li DQ, Doshi A, dkk . Mata kering eksperimental merangsang
produksi sitokin inflamasi dan MMP-9 dan mengaktifkan pensinyalan MAPK
jalur pada permukaan mata. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 4293-
4301.
23. Stern ME, Pflugfelder SC. Peradangan pada mata kering. Ocul Surf 2004; 2:
124–130.
24. Lora AN, Tse DT. Stimulasi kronis kelenjar lakrimal untuk meningkatkan
Produksi air mata. Fort Lauderdale, Florida, AS, Mei 2009. Disajikan
di Asosiasi untuk Penelitian dalam Visi dan Oftalmologi (ARVO); 2009
25. Friedman NJ, Butron K, Robledo N, dkk . Studi label terbuka nonrandomisasi
untuk mengevaluasi efek stimulasi hidung terhadap produksi air mata di
subyek dengan penyakit mata kering. Clin Ophthalmol 2016; 10: 795–804.
** Ini adalah studi pendahuluan prospektif, label terbuka, satu lengan, non-acak
dari 40 subjek selama 6 bulan yang menunjukkan peningkatan
produksi air mata berair tanpa perubahan TBUT dan pewarnaan
kornea. Pewarnaan konjungtiva dan gejala terkait DED membaik.
Meskipun ITN bertekad untuk ditoleransi dengan baik, penyesuaian lebih lanjut
terhadap prototipe ITN dilakukan berdasarkan hasil penelitian.
26. Gumus K, Schuetzle KL, Pflugfelder SC. Uji coba crossover terkontrol acak
yang membandingkan dampak palsu atau robekan intranasal
neurostimulasi pada degranulasi sel goblet konjungtiva. Am J Ophthalmol
2017; 177: 159–168.
* Ini adalah uji coba prospektif, acak, terkontrol, crossover, multicenter dari 10
subjek mata kering dan 5 subjek sehat yang pertama kali menggambarkan
degranulasi sel piala konjungtiva oleh sitologi kesan setelah ITN.
27. Woodward A, Senchyna M, Franke M, dkk . Efek neurostimulasi intranasal
pada kadar protein air mata pada pasien dengan mata kering. Menginvestasikan
Ophthalmol Vis Sci 2017; 58: 2673.
28. Dieckmann G, Kataguiri P, Pondelis N, dkk . Mikroskopi confocal in vivo
menunjukkan sel piala yang diinduksi neurostimulasi intranasal
perubahan. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2017; 58: 2694.
29. KB Hijau, Kamat M, Franke M, dkk . Total konsentrasi lipid air mata pada
pasien dengan mata kering setelah neurostimulasi intranasal. Menginvestasikan
Ophthalmol Vis Sci 2017; 58: 2693.
30. Orrick B, Watson M, Angjeli E, dkk . Kuantisasi produksi air mata dengan
ketinggian meniskus air mata setelah penggunaan akut air mata intranasal
neurostimulator. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2017; 58: 2692.
31. Pondelis N, Dieckmann G, Kataguiri P, dkk . Neurostimulator intranasal
menginduksi perubahan morfologis pada kelenjar meibom pada pasien dengan
penyakit mata kering. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2017; 58: 2235.
32. Watson M, Angjeli E, Orrick B, dkk . Efek dari neurostimulator air mata
intranasal pada kelenjar meibom. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2017;
58: 4387.
33. Cohn GS, Corbett D, Tenen A, dkk . Acak, terkontrol, bertopeng ganda,
multicenter, studi percontohan mengevaluasi keamanan dan kemanjuran
neurostimulasi intranasal untuk penyakit mata kering. Investasikan Ophthalmol
Vis Sci 2019; 60: 147–153.
** Ini adalah studi multicenter, acak, terkontrol, dan bertopeng ganda dari 56
subjek yang berfokus pada peningkatan air mata berair
produksi di berbagai titik studi selama 3 bulan. Meskipun gejala terkait DED
membaik, tidak ada perubahan pada kornea dan konjungtiva
pewarnaan diamati.
34. Dieckmann G, Koseoglu ND, Akhlaq A, dkk . Efikasi neurostimulasi
intranasal untuk nyeri perifer di antara nyeri kornea neuropatik
pasien. Investasikan Ophthalmol Vis Sci 2018; 59: 1806.
35. Kirch W, Horneber M, Tamm ER. Karakterisasi persarafan kelenjar meibom
di monyet cynomolgus (Macaca fascicularis). Anat
Embryol (Berl) 1996; 193: 365–37
36. Knop E, Knop N, Millar T, dkk . Lokakarya internasional tentang disfungsi
kelenjar meibom: laporan dari subkomite tentang anatomi,
fisiologi, dan patofisiologi kelenjar meibom. Investasikan Ophthalmol Vis Sci
2011; 52: 1938–1978.
37. Dartt DA. Kontrol produksi musin oleh sel epitel permukaan okular. Exp Eye
Res 2004; 78: 173–185.
38. Sivanesan E, Levitt RC, Sarantopoulos CD, et al . Stimulasi listrik non-invasif
untuk pengobatan nyeri mata kronis dan fotofobia.
Neuromodulasi 2018; 21: 727-734.