Chapter 4 – Desain Bentuk Sediaan : Pertimbangan Farmasetika dan Formulasi

Zat aktif obat jarang diberikan sendiri, melainkan diberikan sebagai bagian dari

formulasi dalam kombinasi dengan satu atau lebih agen nonmedisinal dikenal sebagai eksipien

menghasilkan bentuk sediaan yang beranekaragam dan memberikan efek terapeutik. Bahan

eksipien berfungsi melarutkan, mensuspensikan, mengentalkan, mengencerkan, mengemulsi,

menstabilkan, mengawetkan, mewarnai, mengembang, dan membuat bahan obat menjadi bentuk

sediaan yang lebih efektif dan menarik. Persiapan yang bervariasi ini memberikan sebuah

tantangan kepada apoteker dalam formulasi obat dan dokter untuk memilih obat dan sistem

distribusinya untuk diresepkan.

Desain dan formulasi bentuk sediaan yang tepat memerlukan pertimbangan

karakteristik fisik, kimia, dan biologis semua zat aktif obat dan bahan farmasi yang akan

digunakan dalam pembuatan produk. Obat-obatan dan bahan farmasi harus kompatibel satu sama

lain untuk menghasilkan produk obat yang stabil, berkhasiat, menarik, mudah diberikan, dan

aman. Produk harus diproduksi dengan langkah-langkah kontrol kualitas yang tepat dan dikemas

dalam wadah yang dapat menjaga kestabilan produk. Produk harus diberi label untuk

memberitahukan penggunaan obat yang benar dan dapat disimpan dalam kondisi yang

berpengaruh pada shelf life.

4.1. Kegunaan Bentuk Sediaan Obat

Sifat kuat dan dosis rendah dari sebagian besar obat yang digunakan saat ini menghalangi segala

harapan bahwa masyarakat umum dapat dengan aman memperoleh dosis obat yang sesuai dari

bahan baku. Sebagian besar zat obat diberikan dalam jumlah miligram, terlalu kecil untuk

ditimbang dengan apa pun kecuali resep sensitif atau timbangan analitik elektronik. Misalnya,

Orang awam tidak mungkin dapat secara akurat memperoleh obat dengan 325 mg aspirin yang
ditemukan dalam satu tablet. Namun dibandingkan dengan banyak obat lain, dosis aspirin

memang luar biasa kecil. Misalnya, dosis etinil estradiol, 0,05 mg, adalah 1/6,500 jumlah aspirin

dalam tablet aspirin. Dengan kata lain, 6.500 tablet etinil estradiol, masing-masing mengandung

0,05 mg obat, dapat dibuat dari sejumlah etinil estradiol yang sama dengan jumlah aspirin hanya

dalam satu tablet standar. Ketika dosis obat ini kecil, seperti halnya dengan etinil estradiol,

bentuk sediaan padat seperti tablet dan kapsul harus disiapkan dengan pengisi atau pengencer

sehingga unit dosis cukup besar untuk diambil dengan ujung jari

Selain menyediakan mekanisme untuk pemberian dosis yang akurat dan aman, bentuk-bentuk

dosis diperlukan untuk alasan tambahan, yaitu Untuk melindungi zat obat dari

 pengaruh destruktif oksigen atmosfer atau kelembaban (tablet berlapis, ampul tertutup)

 pengaruh destruktif asam lambung setelah pemberian oral (tablet salut enterik) Untuk

menyembunyikan rasa pahit, asin, atau

 bau dari suatu zat obat (kapsul, tablet bersalut, sirup rasa)

 Untuk memberikan persiapan cairan zat yang tidak larut atau tidak stabil dalam wadah

yang diinginkan (suspensi)

 Untuk memberikan bentuk dosis cairan yang jernih (sirup, larutan)

 Untuk memberikan tindakan obat yang dikontrol dengan laju (berbagai tablet, kapsul,

dan suspensi pelepas terkontrol yang dikendalikan)

 Untuk memberikan tindakan obat yang optimal dari lokasi pemberian topikal (salep,

krim, tambalan transdermal, dan sediaan oftalmik, telinga, dan hidung)

 Untuk menyediakan penyisipan obat ke dalam salah satu uraian tubuh (supositoria rektal

atau vagina)

 Untuk penempatan obat secara langsung di aliran darah atau jaringan tubuh (injeksi)
  Untuk memberikan tindakan obat yang optimal melalui • terapi inhalasi (inhalasi dan

aerosol inhalasi)

4.2. Pertimbangan umum dalam Desain Bentuk Sediaan Obat

Berbagai formulasi awal produk dikembangkan dan diperiksa untuk hasil yang diinginkan seperti

profil pelepasan obat, bioavailabilitas, efektivitas klinis dan dijadikan studi percontohan pabrik

dan peningkatan produksi. Formulasi yang paling memenuhi tujuan untuk produk dipilih untuk

menjadi formula induknya. Setiap batch produk yang disiapkan di mana pun harus memenuhi

spesifikasi yang ditetapkan dalam formula induk.

Ada banyak bentuk yang berbeda di mana agen obat dapat ditempatkan untuk pengobatan

penyakit yang nyaman dan efisien. Sebelum agen obat diformulasikan menjadi satu atau lebih

bentuk sediaan, di antara faktor-faktor yang dipertimbangkan adalah masalah terapi seperti sifat

penyakit, cara penanganannya (lokal atau melalui sistemik), dan umur dan kondisi penyakit

pasien. Jika obat dimaksudkan untuk penggunaan sistemik dan pemberian oral diinginkan, tablet

dan / atau kapsul biasanya disiapkan karena mudah ditangani oleh pasien dan paling nyaman

dalam pemberian obat secara mandiri. Jika suatu zat obat memiliki aplikasi dalam keadaan

darurat di mana pasien mungkin koma atau tidak dapat minum obat, bentuk obat yang digunakan

adalah yang dapat disuntikan.

Usia pasien juga berpengaruh dalam desain bentuk sediaan. Untuk bayi dan anak-anak di bawah

5 tahun, Sediaan cair daripada bentuk padat lebih disukai untuk pemberian oral, seperti larutan,

sirup, atau suspensi, biasanya diberikan langsung ke mulut bayi atau anak dengan tetes, sendok,

atau dispenser oral atau dimasukkan ke dalam makanan anak. Sediaan pediatrik cair tunggal

dapat digunakan untuk bayi dan anak-anak dari segala usia, dengan dosis obat bervariasi

berdasarkan volume yang diberikan.

Pada anak-anak dan dewasa, pasien mungkin mengalami kesulitan menelan bentuk sediaan

padat, terutama tablet yang tidak dilapisi. Untuk alasan ini, beberapa obat diformulasikan sebagai

tablet kunyah. Banyak dari tablet ini yang sebanding dalam teksturnya dengan mint setelah

makan malam dan dipecah menjadi bahan krim yang rasanya enak. Tablet baru yang tersedia

larut dalam mulut sekitar 10 hingga 15 detik memungkinkan pasien untuk minum tablet tetapi

sebenarnya menelan cairan. Apsula C telah ditemukan oleh banyak orang lebih mudah ditelan

daripada tablet utuh. Jika kapsul dibasahi dalam mulut sebelum ditelan, kapsul menjadi licin dan

siap meluncur ke tenggorokan dengan air. Selain itu, satu sendok teh makanan penutup gelatin,

permen cair, atau sirup ditempatkan di mulut dan sebagian ditelan sebelum menempatkan bentuk

sediaan padat di dalam mulut membantu dalam menelannya. Jika seseorang memiliki kesulitan

menelan kapsul, isinya dapat dikosongkan ke dalam sendok, dicampur dengan selai, madu, atau

makanan serupa lainnya untuk menutupi rasa obat dan ditelan. Obat-obatan yang ditujukan untuk

orang tua biasanya diformulasikan menjadi oral atau Cairan Namun, tablet dan kapsul tertentu

yang dirancang untuk pelepasan terkontrol tidak boleh dihancurkan atau dikunyah, karena itu

akan mengganggu integritas dan kinerja yang dimaksudkan.

Banyak pasien, terutama lansia, minum banyak jenis obat setiap harinya. Semakin khusus

ukuran, bentuk, dan warna bentuk sediaan padat, semakin mudah identifikasi obat yang tepat.

Kesalahan dalam minum obat di kalangan lansia sering terjadi karena berbagai terapi obat dan

gangguan penglihatan. Bentuk sediaan yang memungkinkan berkurangnya frekuensi pemberian

tanpa mengorbankan efisiensi sangat menguntungkan. Tahap awal dari setiap formulasi baru

termasuk studi untuk mengumpulkan informasi dasar tentang karakteristik fisik dan kimia bahan

obat. Studi dasar ini adalah pekerjaan preformulasi yang diperlukan sebelum formulasi produk

yang sebenarnya dimulai.

4.3. Studi Preformulasi

Studi ini untuk mengetahui sifat karateristik fisika dan kimia dari bahan baku obat sebelum

diformulasikan.

1. Deskripsi fisik sediaan obat

Sebagian besar zat obat yang digunakan saat ini adalah bahan padat, senyawa kimia

murni dari konstitusi kristal atau amorf. Kemurnian zat kimia sangat penting untuk

identifikasi dan untuk evaluasi sifat kimia, fisik, dan biologisnya. Sifat kimia meliputi

struktur, bentuk, dan reaktivitas. Sifat fisik meliputi karakteristik seperti deskripsi fisik,

ukuran partikel, struktur kristal, titik lebur, dan kelarutan.

Sediaan cair memiliki beberapa masalah yaitu, sediaan cair mudah teroksidasi oleh udara

dan harus disegel secara fisik untuk mencegah, seperti Propylhexedrine cairan volatil

yang harus disimpan dalam wadah tertutup. Selain itu, Masalah lain yang terkait dengan

obat cair adalah obat untuk penggunaan oral umumnya tidak dapat diformulasikan ke

dalam bentuk tablet, tanpa modifikasi kimia. Untuk sebagian besar, ketika obat cair harus

diberikan secara oral dan bentuk sediaan padat diinginkan, salah satu dari dua pendekatan

digunakan. Pertama, zat cair dapat disegel dalam kapsul gelatin lunak. Vitamin A, D, dan

E, cyclosporin (Neoral, Sandimmune), dan mesylate ergoloid (Hydergine LC) adalah

cairan yang tersedia secara komersial dalam bentuk kapsul. Kedua, obat cair dapat

dikembangkan menjadi ester padat atau bentuk garam yang cocok untuk tablet atau

kapsul obat. Misalnya, scopol amina hidrobromida adalah garam padat skopolamin obat

cair dan mudah ditekan ke dalam ablet.

Pendekatan lain untuk merumuskan cairan menjadi padatan adalah dengan

mencampurkan obat dengan bahan semipadat padat atau meleleh, seperti polietilen glikol
 berbobot molekul tinggi. Campuran leleh dituangkan ke dalam kapsul gelatin keras untuk

mengeras dan kapsul disegel.

Kesulitan formulasi dan stabilitas muncul lebih jarang pada bentuk sediaan padat

daripada sediaan cair sehingga banyak obat baru yang ditemukan pada pasar sebagai

tablet atau kapsul kering. Kemudian, Setelah masalah farmasi diselesaikan, bentuk cair

dari obat yang sama dapat dipasarkan. Prosedur ini dua kali lipat menguntungkan, karena

sebagian besar dokter dan pasien lebih suka tablet atau kapsul kecil yang umumnya tidak

berasa, dengan dosis akurat daripada bentuk cair analog. Oleh karena itu, memasarkan

obat dalam bentuk padat terlebih dahulu lebih praktis untuk pabrik dan sesuai dengan

kebanyakan pasien.

2. Pemeriksaan secara mikroskopis

Pemeriksaan mikroskopis dari bahan baku obat merupakan langkah penting dalam

preformulasi untuk mengetahui ukuran partikel, kisaran ukuran bahan baku, dan struktur

kristal. Photomicrographs dari kumpulan batch awal dan zat obat dapat memberikan

informasi penting jika terjadi masalah dalam proses formulasi yang disebabkan oleh

perubahan karakteristik partikel atau kristal obat, misalnya serbuk berbentuk bulat dan

oval lebih mudah mengalir daripada serbuk berbentuk jarum dan membuat proses lebih

mudah.

3. Panas dari Penguapan

Jumlah panas yang diserap ketika 1 g cairan menguap dikenal sebagai panas penguapan

cairan itu dan diukur dalam kalori. Panas penguapan air pada 100 ° C adalah 540 kal / g

atau sekitar 9,720 kal / mol. Ini adalah jumlah energi panas yang sama dengan yang

dilepaskan ketika 1 g uap mengembun menjadi air pada 100 ° C. Pertukaran energi ini

penting dalam proses seperti sterilisasi uap karena transfer energi inilah yang
 menyebabkan kematian mikroorganisme.

Penggunaan tekanan uap penting dalam pengoperasian pompa implan untuk obat-obatan

dalam bentuk sediaan aerosol. Aplikasi lain adalah penggunaan inhalansia hidung

(propylhexedrine dengan mentol dan lavender oilBenzedrex) untuk mengobati hidung

tersumbat. Dalam bentuk sediaan terakhir ini, jumlah obat yang diperlukan untuk

keefektifan dan perkiraan waktu kegunaan yang wajar dapat ditentukan. Dalam kasus

tumpahan di tempat-tempat yang tidak dapat diakses, waktu untuk penguapan suatu zat

juga dapat dihitung. Beberapa obat yang mudah menguap bahkan dapat bermigrasi dalam

bentuk sediaan tablet sehingga distribusinya mungkin tidak seragam lagi. Hali ini

berdampak pada tablet yang diberi skor untuk dosis di mana obat dalam satu bagian

mungkin lebih tinggi atau lebih rendah daripada di bagian lain. Paparan personil terhadap

obat-obatan berbahaya karena penanganan, tumpahan, atau aerosolisasi obat yang dapat

menguap (agen onkologi) adalah aplikasi lain karena peningkatan mobilitas molekul obat

berbahaya mungkin terkait dengan suhu lingkungan. Beberapa obat, seperti carmustine,

mengalami tekanan uap yang lebih besar dengan peningkatan suhu dibandingkan

cyclophosphamide, etoposide, cisplatin, and 5-fluorouracil

4. Titik Leleh

Karakteristik zat murni adalah titik leleh atau rentang leleh yang ditentukan. Jika tidak

murni, zat tersebut akan menunjukkan perubahan titik leleh. Fenomena ini biasanya

digunakan untuk menentukan kemurnian suatu zat obat dan dalam beberapa kasus

kompatibilitas berbagai zat sebelum dimasukkan dalam bentuk sediaan yang sama.

5. Aturan Fase

Diagram fase sering dibangun untuk memberikan gambaran visual tentang keberadaan

dan tingkat keberadaan fase padat dan cair dalam campuran biner, terner, dan lainnya.
 Diagram fase biasanya dua komponen (biner). Diagram fase, atau diagram komposisi-

suhu, menunjukkan titik lebur sebagai fungsi komposisi dua atau tiga sistem komponen.

Diagram fase ini menggambarkan campuran dua komponen di mana komponen benar-

benar larut dalam keadaan cair dan tidak ada larutan padat atau senyawa adisi yang

terbentuk dalam keadaan padat.

6. Ukuran Partikel

Sifat fisik dan kimia tertentu dari zat obat, termasuk laju disolusi, bioavailabilitas,

keseragaman konten, rasa, tekstur, warna, dan stabilitas, dipengaruhi oleh distribusi

ukuran partikel. Selain itu, karakteristik aliran dan laju sedimentasi adalah faktor penting

yang terkait dengan ukuran partikel. Ukuran partikel zat obat dapat mempengaruhi

formulasi, kemanjuran, dan penyerapan obat. Ukuran partikel secara signifikan

memengaruhi profil penyerapan oral obat-obatan tertentu, termasuk griseofulvin,

nitrofurantoin, spironolactone, dan procaine penicillin. Keseragaman konten dalam

bentuk sediaan padat tergantung pada ukuran besar pada ukuran partikel dan distribusi

yang sama dari bahan aktif di seluruh formulasi

7. Polimorfisme

Faktor penting dalam formulasi adalah kristal atau bentuk amorf dari zat obat. Bentuk-

bentuk polimorfik biasanya menunjukkan sifat fisikokimia yang berbeda, termasuk titik

lebur dan kelarutan. Bentuk-bentuk polimorfik dalam obat-obatan relatif umum dan

sepertiga dari semua senyawa organik menunjukkan polimorfisme. Selain bentuk

polimorfik, senyawa dapat terjadi dalam bentuk nonkristalin atau amorf. Energi yang

dibutuhkan untuk molekul obat untuk lepas dari kristal jauh lebih besar daripada yang

dibutuhkan untuk melarikan diri dari bubuk amorf. Oleh karena itu, bentuk senyawa

amorf selalu lebih mudah larut daripada bentuk kristal yang sesuai. Evaluasi struktur
kristal, polimorfisme, dan bentuk pelarut adalah kegiatan preformulasi yang penting.

Perubahan karakteristik kristal dapat memengaruhi ketersediaan hayati dan stabilitas

kimia dan fisik serta dapat memiliki implikasi penting dalam fungsi proses bentuk

sediaan dan menjadi faktor penting yang berkaitan dengan pembentukan tablet karena

aliran dan pemadatan.