Antigen penolakan tumor khusus untuk tumor individu.

Tikus yang diimunisasi dengan sel-sel tumor

iradiasi dan ditantang dengan sel-sel yang layak dari tumor yang sama, dalam beberapa kasus, dapat
menolak dosis mematikan tumor itu (panel kiri). Ini adalah hasil dari respon imun terhadap antigen
penolakan tumor. Jika tikus yang diimunisasi ditantang dengan sel-sel yang layak dari tumor yang
berbeda, tidak ada perlindungan dan tikus mati (panel kanan).

16-13 Perkembangan tumor yang dapat ditransplantasikan pada tikus menyebabkan penemuan
respon imun protektif terhadap tumor.

Temuan bahwa tumor dapat diinduksi pada tikus setelah perawatan dengan bahan kimia karsinogen
atau iradiasi, ditambah dengan pengembangan galur tikus bawaan, memungkinkan untuk melakukan
percobaan kunci yang mengarah pada penemuan respon imun terhadap tumor. Tumor ini dapat
ditransplantasikan di antara tikus, dan studi eksperimental tentang penolakan tumor umumnya
didasarkan pada penggunaan tumor tersebut. Jika mereka membawa molekul MHC asing ke tikus
yang mereka tanam, sel-sel tumor mudah dikenali dan dihancurkan oleh sistem kekebalan tubuh,
sebuah fakta yang dieksploitasi untuk mengembangkan strain tikus MHC-congenic pertama. Oleh
karena itu, kekebalan spesifik terhadap tumor harus dipelajari di dalam strain bawaan, sehingga
inang dan tumor dapat dicocokkan dengan tipe MHC mereka.

Tumor yang dapat ditransplantasikan pada tikus menunjukkan pola pertumbuhan variabel ketika
disuntikkan ke penerima syngeneic. Sebagian besar tumor tumbuh secara progresif dan akhirnya
membunuh inang. Namun, jika tikus disuntik dengan sel-sel tumor iradiasi yang tidak dapat tumbuh,
mereka sering terlindungi dari suntikan berikutnya dengan dosis normal sel-sel yang hidup dari
tumor yang sama (Gambar 16.11). Tampaknya ada spektrum imunogenisitas di antara tumor yang
dapat ditransplantasikan: suntikan sel tumor yang diradiasi nampaknya menginduksi berbagai
tingkat kekebalan protektif terhadap suntikan tantangan sel tumor yang layak di lokasi yang jauh.
Efek perlindungan ini tidak terlihat pada tikus yang kekurangan sel T tetapi dapat diberikan dengan
transfer sel T yang adaptif dari tikus imun, menunjukkan perlunya sel T untuk memediasi semua efek
ini.

Pengamatan ini menunjukkan bahwa tumor mengekspresikan peptida antigenik yang dapat menjadi
target respon sel T spesifik tumor yang menolak tumor. Antigen penolakan tumor ini diekspresikan
oleh tumor murine yang diinduksi secara eksperimental (di mana mereka sering disebut antigen
transplantasi spesifik tumor), dan biasanya khusus untuk tumor individu. Dengan demikian,
imunisasi dengan sel-sel tumor iradiasi dari satu tumor melindungi tikus syngeneic dari tantangan
dengan sel-sel hidup dari tumor yang sama, tetapi tidak dari tantangan dengan tumor syngeneic
yang berbeda (lihat Gambar 16.11).

Gambar 16.12 Sel-sel ganas dapat dikontrol dengan pengawasan kekebalan. Beberapa jenis sel
tumor dikenali oleh berbagai sel sistem kekebalan, yang dapat menghilangkannya (panel kiri). Jika
sel-sel tumor tidak sepenuhnya dihilangkan, varian terjadi yang akhirnya melarikan diri dari sistem
kekebalan tubuh dan berkembang biak untuk membentuk tumor.

16-14 Tumor 'diedit' oleh sistem kekebalan tubuh saat mereka berevolusi dan dapat lolos dari
penolakan dengan berbagai cara.

Pada 1950-an, Frank MacFarlane Burnet dan Lewis Thomas merumuskan hipotesis 'pengawasan
kekebalan', di mana sel-sel sistem kekebalan tubuh akan mendeteksi dan menghancurkan sel-sel
tumor. Sejak itu, menjadi jelas bahwa hubungan antara sistem kekebalan tubuh dan kanker jauh
lebih kompleks, dan hipotesis ini telah dimodifikasi untuk mempertimbangkan tiga fase
pertumbuhan tumor. Yang pertama adalah 'fase eliminasi,' di mana sistem kekebalan mengenali dan
menghancurkan sel-sel tumor yang potensial - fenomena yang sebelumnya disebut pengawasan
kekebalan (Gbr. 16.12). Jika eliminasi tidak sepenuhnya berhasil, yang berikut adalah 'fase
keseimbangan,' di mana sel-sel tumor mengalami perubahan atau mutasi yang membantu
kelangsungan hidup mereka sebagai akibat dari tekanan seleksi yang dipaksakan oleh sistem
kekebalan tubuh. Selama fase keseimbangan, proses yang dikenal sebagai immunoediting kanker
terus membentuk sifat-sifat sel tumor yang bertahan hidup. Dalam 'fase pelepasan' terakhir, sel-sel
tumor yang telah mengakumulasi mutasi yang cukup menghindari perhatian dari sistem kekebalan
tubuh dan tumbuh tanpa hambatan untuk menjadi terdeteksi secara klinis.

Tikus dengan penghapusan gen yang ditargetkan atau diobati dengan antibodi untuk menghilangkan
komponen spesifik dari kekebalan bawaan dan adaptif telah memberikan bukti terbaik bahwa
pengawasan kekebalan mempengaruhi perkembangan jenis tumor tertentu. Misalnya, tikus yang
kekurangan perforin, bagian dari mekanisme pembunuhan sel NK dan sel T sitotoksik CD8 (lihat
Bagian 9-26), menunjukkan peningkatan frekuensi limfoma-tumor pada sistem limfoid. Strain tikus
yang tidak memiliki protein RAG dan STATl, sehingga kekurangan mekanisme adaptasi dan imun
bawaan tertentu, mengembangkan tumor epitel usus dan payudara. Tikus yang tidak memiliki
limfosit T yang mengekspresikan y: o reseptor menunjukkan peningkatan kerentanan yang nyata
terhadap tumor kulit yang disebabkan oleh aplikasi karsinogen secara topikal, menggambarkan
peran untuk sel Y: o T intraepitel (lihat Bagian 12-13) dalam mensurvei dan membunuh sel-sel epitel
abnormal. Baik IFN -y dan IFN -a penting dalam penghapusan sel tumor, baik secara langsung, atau
tidak langsung melalui aksi mereka pada sel lain. Studi dari berbagai sel efektor dari sistem
kekebalan menunjukkan bahwa y: o sel T adalah sumber utama IFN -y, yang dapat menjelaskan
pentingnya sel-sel tersebut dalam pengangkatan sel kanker.

Menurut hipotesis immunoediting, sel-sel tumor yang bertahan fase keseimbangan telah
memperoleh mutasi tambahan yang mencegah eliminasi mereka oleh sistem kekebalan tubuh. Pada
individu yang imunokompeten, respon imun ekuilibrium secara terus menerus mengangkat sel
tumor, menunda pertumbuhan tumor; jika sistem kekebalan terganggu, fase keseimbangan dengan
cepat berubah menjadi melarikan diri, karena tidak ada sel tumor sama sekali yang dikeluarkan.
Contoh klinis yang sangat baik untuk mendukung keberadaan fase keseimbangan adalah terjadinya
kanker pada penerima transplantasi organ. Satu studi melaporkan perkembangan melanoma antara
1 dan 2 tahun setelah transplantasi pada dua pasien yang telah menerima ginjal dari donor yang
sama, seorang pasien yang memiliki melanoma ganas, berhasil diobati, 16 tahun sebelum
kematiannya. Agaknya, sel-sel melanoma, yang dikenal menyebar dengan mudah ke organ-organ
lain, ada di ginjal donor pada saat transplantasi tetapi berada dalam fase kesetimbangan dengan
sistem kekebalan tubuh. Jika demikian, ini akan menunjukkan bahwa sel-sel melanoma tidak
terbunuh sepenuhnya oleh sistem kekebalan tubuh tetapi ditahan oleh sistem kekebalan
imunokompeten. Karena sistem kekebalan penerima tertekan imun, sel-sel melanoma dilepaskan
dari keseimbangan dan mulai membelah dengan cepat dan menyebar ke bagian lain dari tubuh.

Situasi lain di mana gangguan pengawasan kekebalan dapat menyebabkan perkembangan tumor
adalah gangguan limfoproliferatif pasca-transplantasi, yang dapat terjadi ketika pasien mengalami
imunosupresi setelah, misalnya, transplantasi organ padat. Biasanya mengambil bentuk ekspansi sel
B yang didorong oleh virus Epstein-Barr (EBV) di mana sel B dapat mengalami mutasi dan menjadi
ganas. Oleh karena itu, pengawasan kekebalan tampaknya sangat penting untuk pengendalian
tumor terkait virus.
Gambar 16.13 Tumor dapat menghindari pengenalan kekebalan dengan berbagai cara. Panel
pertama: tumor dapat memiliki imunogenisitas rendah. Beberapa tumor tidak memiliki peptida
protein baru yang dapat disajikan oleh molekul MHC, dan karenanya tampak normal pada sistem
kekebalan tubuh. Yang lain telah kehilangan satu atau lebih molekul MHC, dan sebagian besar tidak
mengekspresikan protein co-stimulator, yang diperlukan untuk mengaktifkan sel T yang naif. Panel
kedua: antigen tumor yang disajikan dengan tidak adanya sinyal co-stimulator akan membuat sel T
yang merespon lebih toleran terhadap antigen itu. Panel ketiga: tumor pada awalnya dapat
mengekspresikan antigen yang ditanggapi oleh sistem kekebalan tubuh tetapi dihilangkan oleh
internalisasi atau variasi antigenik yang diinduksi oleh antibodi. Proses ketidakstabilan genetik yang
menyebabkan perubahan antigenik sekarang dianggap sebagai bagian dari fase keseimbangan, yang
dapat menyebabkan pertumbuhan tumor ketika sistem kekebalan kehilangan ras dan tidak lagi
mampu beradaptasi. Ketika suatu tumor diserang oleh sel-sel yang merespons antigen tertentu,
setiap sel tumor yang tidak mengekspresikan antigen itu akan memiliki keunggulan selektif. Panel
keempat: tumor sering menghasilkan molekul, seperti TGF-�. IL-1 0, I DO, atau PD-L 1, yang
menekan respons imun secara langsung atau dapat merekrut sel T regulator yang dapat dengan
sendirinya mengeluarkan sitokin imunosupresif. Panel kelima: sel tumor dapat mengeluarkan
molekul seperti kolagen yang membentuk penghalang fisik di sekitar tumor, mencegah akses
limfosit. APC, sel penyaji antigen.

Tumor dapat menghindari stimulasi respon imun, atau menghindarinya ketika itu terjadi, melalui
berbagai mekanisme, yang dirangkum dalam Gbr. 16.13. Tumor spontan pada awalnya mungkin
kekurangan mutasi yang menghasilkan antigen spesifik tumor baru yang memperoleh respons sel-T
(lihat Gambar 16.13, panel pertama). Dan bahkan ketika antigen spesifik tumor diekspresikan dan
diambil dan disajikan oleh sel yang mempresentasikan antigen, jika tidak ada sinyal co-stimulator, ini
akan cenderung untuk mentolerir sel T naif spesifik antigen spesifik daripada mengaktifkannya (lihat
Gambar 16.13 , panel kedua). Berapa lama tumor tersebut diperlakukan sebagai 'diri' tidak jelas.
Pengurutan terbaru dari seluruh genom tumor mengungkapkan bahwa sebanyak 10-15 peptida
antigenik yang unik dapat dihasilkan oleh mutasi yang dapat dikenali sebagai 'asing' oleh sel-sel T.
Selain itu, transformasi seluler sering dikaitkan dengan induksi protein MHC kelas 1b (seperti MIC-A
dan MIC-B) yang merupakan ligan untuk NKG2D, sehingga memungkinkan pengenalan tumor oleh
sel-sel NK (lihat Bagian 6-18). Tetapi sel-sel kanker cenderung tidak stabil secara genetik, sehingga
klon yang tidak dikenali oleh respons imun mungkin bisa lolos dari eliminasi.

Beberapa tumor, seperti kanker usus besar dan leher rahim, kehilangan ekspresi molekul MHC kelas
I tertentu, mungkin melalui seleksi imun oleh sel T spesifik untuk peptida yang disajikan oleh molekul
kelas I MHC itu (lihat Gambar 16.13, panel ketiga). Dalam studi eksperimental, ketika tumor
kehilangan ekspresi dari semua molekul MHC kelas I (Gbr. 16.14), itu tidak lagi dapat dikenali oleh
sel T sitotoksik, meskipun mungkin menjadi rentan terhadap sel NK (Gbr. 16.15). Tumor yang
kehilangan hanya satu molekul MHC kelas I mungkin dapat menghindari pengakuan oleh sel T
sitotoksik CD8 tertentu sementara masih tetap resisten terhadap sel NK, memberikan keuntungan
selektif in vivo.

Tumor juga tampaknya mampu menghindari serangan kekebalan dengan menciptakan lingkungan
yang umumnya imunosupresif (lihat Gambar 16.13, panel keempat). Banyak tumor membuat sitokin
imunosupresif. Transforming growth factor-� (TGF-�) pertama kali diidentifikasi dalam supernatan
kultur tumor (karena itu namanya) dan, seperti yang telah kita lihat, ia cenderung menekan respons
sel T peradangan dan kekebalan yang diperantarai sel, yang dibutuhkan untuk mengendalikan
pertumbuhan tumor. Ingatlah bahwa TGF-� menginduksi perkembangan sel T regulator yang dapat
diinduksi (sel T, .g) (lihat Bagian 9-18), yang telah ditemukan dalam berbagai jenis kanker dan
mungkin berkembang secara khusus sebagai respons terhadap antigen tumor. Pada model tikus,
pengangkatan sel Treg meningkatkan resistensi terhadap kanker, sedangkan transfernya ke
penerima T, g negatif memungkinkan kanker berkembang. Perluasan IL-2 yang diinduksi oleh sel T, .g
juga dapat menjelaskan keefektifan yang relatif rendah.

IL-2 dalam meningkatkan respon imun pada melanoma. Meskipun disetujui untuk penggunaan klinis,
IL-2 mengarah pada respons menguntungkan jangka panjang pada pasien yang relatif sedikit. Oleh
karena itu, terapi tambahan yang mungkin adalah untuk menguras atau menonaktifkan sel Treg
bersama dengan administrasi IL-2. Banyak tumor tampaknya mengandung sel-sel penekan yang
berasal dari myeloid, populasi heterogen yang terdiri dari sel monosit dan polimorfonuklear yang
dapat menghambat aktivasi sel-T dalam tumor tetapi tidak sepenuhnya ditandai saat ini. Beberapa
tumor yang berasal dari jaringan yang berbeda, seperti melanoma, karsinoma ovarium, dan limfoma
sel-B, juga telah terbukti menghasilkan sitokin imunosupresif IL-10, yang dapat mengurangi aktivitas
sel dendritik dan menghambat aktivasi sel-T.

Beberapa tumor mengekspresikan protein permukaan sel yang secara langsung menghambat
respons imun (lihat Gambar 16.13, panel keempat). Misalnya, banyak jenis kanker yang
mengekspresikan kematian terprogram ligand-1 (PD-Ll), anggota keluarga B7 dan ligan untuk
reseptor inhibisi PD-1 yang diekspresikan oleh sel T yang diaktifkan (lihat Bagian 7 -18). Selain itu,
tumor dapat menghasilkan enzim yang bertindak untuk menekan respons imun lokal. Enzim
indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) mengkatalisasi tryptophan, asam amino esensial, menghasilkan
kynurenine metabolit imunosupresif. IDO tampaknya berfungsi normal dalam menjaga
keseimbangan antara respons imun dan toleransi selama infeksi, tetapi dapat diinduksi selama fase
keseimbangan perkembangan tumor. Akhirnya, sel-sel tumor dapat menghasilkan bahan-bahan
seperti kolagen yang menciptakan penghalang fisik untuk berinteraksi dengan sel-sel sistem
kekebalan tubuh (lihat Gambar 16.13, panel terakhir).
Gambar 16.21 Transfeksi tumor dengan gen untuk B7 meningkatkan imunogenisitas tumor. Tumor
yang tidak mengekspresikan molekul co-stimulatory tidak akan menginduksi respon imun, walaupun
itu mungkin mengekspresikan antigen penolakan tumor (TRA), karena sel T CD8 naif spesifik untuk
TRA tidak dapat diaktifkan oleh tumor. Tumor itu tumbuh secara progresif pada tikus normal dan
akhirnya membunuh inang (panel atas). Jika sel-sel tumor tersebut ditransfusikan dengan molekul
co-stimulator, seperti B7 (panel bawah), sel T CD8 spesifik-TRA sekarang menerima sinyal 1 dan
sinyal 2 dari sel yang sama dan karenanya dapat diaktifkan. Efek yang sama dapat diperoleh dengan
mentransfeksi tumor dengan gen yang mengkode GM-CSF, yang menarik dan merangsang
diferensiasi prekursor sel dendritik (tidak ditampilkan). Kedua strategi ini telah diuji pada tikus dan
terbukti menghasilkan sel T memori, meskipun hasil dengan GM-CSF lebih mengesankan. Karena sel
CD8 spesifik TRA sekarang telah diaktifkan, bahkan sel tumor B7-negatif atau GM-CSF-negatif yang
asli dapat ditolak.

16-18 Blokade pos pemeriksaan dapat menambah respons imun terhadap tumor yang ada.

Pendekatan-pendekatan lain untuk vaksinasi tumor berupaya memperkuat respons imun alami
terhadap suatu tumor dengan salah satu dari dua cara: dengan membuat tumor itu sendiri lebih
imunogenik, atau dengan melepaskan mekanisme penghambatan normal yang mengatur respons-
respons ini. Contoh pendekatan pertama yang terbukti efektif pada tikus adalah pengenalan gen
yang mengkode molekul co-stimulator atau sitokin langsung ke dalam sel tumor (Gbr. 16.21). Sel
tumor ditransfusikan dengan gen yang mengkode molekul co-stimulator B7 yang ditanamkan pada
hewan syngeneic. Sel-sel B7-positif ini dapat mengaktifkan sel T naif spesifik tumor untuk menjadi
sel T efektor yang mampu menolak sel tumor. Mereka juga dapat merangsang proliferasi sel efektor
lebih lanjut yang mencapai lokasi implantasi. Sel T ini kemudian dapat menargetkan sel tumor
apakah mereka mengekspresikan B7 atau tidak; ini dapat ditunjukkan dengan menanam kembali sel
tumor yang tidak ditransfeksi, yang juga ditolak.

Efek antitumor yang sama dapat diperoleh dengan mentransfeksi sel tumor dengan gen penyandi
faktor penstimulasi koloni granulosit-makrofag (GM-CSF). Sitokin ini menarik dan menstimulasi
diferensiasi prekursor dan fungsi sel dendritik sebagai bahan pembantu untuk mengaktifkannya.
Diperkirakan bahwa sel-sel dendritik ini memproses antigen tumor dan bermigrasi ke kelenjar getah
bening lokal, di mana mereka menginduksi respons antitumor yang kuat. Pada tikus, sel-sel B7-
transfected tampak kurang kuat daripada sel-sel dendritik yang direkrut oleh GM-CSF dalam
menginduksi respon antitumor. Mungkin ini karena sel dendritik mengekspresikan lebih banyak
molekul yang diperlukan untuk mengaktifkan sel T naif daripada sel tumor B7 yang ditransfusikan
dan mampu bermigrasi ke area sel T dari kelenjar getah bening, di mana mereka ditempatkan secara
optimal untuk berinteraksi dengan melewati naif Sel T (lihat Bagian 9-4). Pengobatan dengan GM -
CSF saja telah memiliki keberhasilan yang terbatas pada pasien karena sifat sementara dari respon
imun yang distimulasi.

Pendekatan lain untuk imunoterapi kanker disebut pos pemeriksaan blokade, yang mencoba untuk
mengganggu sinyal penghambatan normal yang mengatur limfosit. Respons imun dikendalikan oleh
beberapa pos pemeriksaan imunologi positif dan negatif. Sebuah pos pemeriksaan positif untuk sel T
dikendalikan oleh reseptor co-stimulator B7 yang diekspresikan oleh sel penyaji antigen profesional
seperti sel dendritik, seperti yang dibahas sebelumnya. Pos pemeriksaan imunologi negatif
disediakan oleh reseptor penghambat seperti CTLA-4 dan PD-1 (lihat Bagian 16-14). CTLA-4
memaksakan pos pemeriksaan kritis untuk sel T berpotensi autoreaktif dengan mengikat molekul B7
pada sel dendritik dan memberikan sinyal negatif yang harus diatasi oleh sinyal lain sebelum sel T
dapat diaktifkan. Dengan tidak adanya pos pemeriksaan kritis ini, sel T self-reaktif yang biasanya
ditahan sebagai gantinya menjadi diaktifkan, dan menghasilkan reaksi autoimun multi-jaringan,
seperti yang terlihat pada tikus yang kekurangan CTLA-4.

Dalam blokade pos pemeriksaan yang diarahkan pada CTLA-4, antibodi anti-CTLA-4 mengganggu
interaksinya dengan B7 dan mencegahnya mengirimkan sinyal penghambatannya. Pendekatan ini
telah menunjukkan beberapa janji dalam mengobati melanoma, dengan menyebabkan peningkatan
aktivasi sel T helper dan sel T sitotoksik. Dalam uji klinis fase III, pasien dengan melanoma metastasis
yang diobati dengan ipilimumab, antibodi anti-CTLA-4, menunjukkan peningkatan jumlah dan
aktivitas sel T yang mengenali NY-ES0-1, antigen kanker testis yang diekspresikan oleh melanoma .
Namun, satu efek samping ipilimumab pada pasien ini tampaknya meningkatkan risiko fenomena
autoimun, karena CTLA-4 diperlukan untuk menjaga toleransi sel T reaktif diri.

Perawatan prospektif menggunakan blokade pos pemeriksaan bergantung pada aktivasi respon
imun asli terhadap tumor. Hal ini menyebabkan masalah potensial untuk desain dan evaluasi uji
klinis untuk obat-obatan tersebut, karena pedoman saat ini untuk evaluasi didasarkan pada tindakan
obat kemoterapi atau radiasi, yang dapat membunuh sel tumor dengan segera. Dalam blokade pos
pemeriksaan, waktu diperlukan untuk membalikkan penghambatan kekebalan dan untuk
mengaktifkan dan memperluas sel T spesifik tumor; selain itu, sel-sel harus bermigrasi ke tumor
untuk mengerahkan efeknya. Namun, masalah ini sekarang sedang dipertimbangkan dalam uji klinis
yang sedang dilakukan untuk memeriksa blokade pos pemeriksaan yang digunakan dalam kombinasi
dengan terapi antikanker tradisional.

Reseptor penghambat lain pada limfosit adalah kandidat untuk dipertimbangkan dalam blokade pos
pemeriksaan, termasuk PD-1 dan ligannya PD-Ll dan PD-L2. PD-Ll diekspresikan pada berbagai
macam tumor manusia; pada karsinoma sel ginjal, ekspresi PD-Ll berhubungan dengan prognosis
yang buruk. Pada tikus, transfeksi gen yang mengkode PD-Ll ke dalam sel tumor meningkatkan
pertumbuhan in vivo dan mengurangi kerentanan mereka terhadap lisis oleh sel T sitotoksik. Efek ini
dibalik oleh antibodi terhadap PD-Ll.

Potensi sel dendritik dalam mengaktifkan respons sel-T memberikan alasan untuk strategi vaksinasi
antitumor yang lain. Penggunaan sel-sel dendritik yang dimuat secara antigen untuk menstimulasi
respon-respon sel T sitotoksik yang berguna secara terapi terhadap tumor telah dikembangkan pada
hewan, dan telah ada percobaan awal pada manusia dengan kanker. Metode lain yang sedang diuji
termasuk memuat sel dendritik ex vivo dengan DNA yang mengkode antigen tumor atau mRNA yang
berasal dari sel tumor, dan penggunaan sel tumor apoptosis atau nekrotik sebagai sumber antigen.
Vaksinasi sel dendritik terhadap tumor adalah bidang penelitian yang sangat aktif, dan banyak
variabel sedang dieksplorasi dalam studi fase awal pada pasien.