Anda di halaman 1dari 36

BAB 30

Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Normal


Margaret M. Redfield

Perspektif Sejarah

Hingga dua dekade terakhir, tidak dipertimbangkan kemungkinan bahwa sejumlah besar
pasien dengan gagal jantung (HF) memiliki fraksi ejeksi normal (EF). Seperti yang saat ini
banyak diperlihakan oleh berbagai penelitian, gagal jantung dengan fraksi ejeksi normal
(HFnlEF) merupakan hal yang umum; dan masih tidak jelas mengapa hal ini tidak disadari
sebelumnya. Mungkin sejak dulu HFnlEF selalu merupakan hal yang umum tetapi
komunitas kardiologi gagal mengenalinya. Juga ada kemungkinan bahwa prevalensi
HFnlEF telah meningkat dari waktu ke waktu, yang menyebabkan masalah ini lebih
dikenali secara luas. Dukungan untuk konsep ini berasal dari sebuah penelitian yang
menunjukkan bahwa prevalensi HFnlEF diantara pasien HF di sebuah institusi telah
meningkat secara dramatis selama periode 15 tahun dari 1987 – 2001 (Gambar 30-1).1
Munculnya bentuk HF "baru" ini menimbulkan skeptisisme awal yang cukup besar.
Kontroversi tentang pentingnya HFnlEF telah sebagian besar tetapi tidak benar-benar
mereda. Bab ini merangkum banyak hal dari apa yang saat ini diketahui tentang HFnlEF;
pemahaman kita tentang sindrom ini masih tidak lengkap dan akan terus berkembang.

Nomenklatur dan Klasifikasi


Karena meningkatnya pengakuan atas pentingnya HFnlEF sebagai masalah kesehatan
publik, kontroversi muncul mengenai istilah yang tepat yang digunakan untuk HFnlEF.
Kebanyakan penelitian awal merujuk HFnlEF ke HF diastolik, suatu istilah yang
menunjukkan bahwa disfungsi diastolik merupakan mekanisme patofisiologis utama yang
bertanggung jawab atas gangguan hemodinamik dan gejala pada pasien-pasien tersebut.
Demikian pula, HF sistolik sering digunakan untuk merujuk pasien dengan HF dengan
fraksi ejeksi (EF) reduksi atau depresi. Karena kurangnya penelitian yang mengukur fungsi
diastolik pada pasien dengan HFnlEF, beberapa orang berdebat mengenai penggunaan
istilah HF dengan EF terjaga (HFpEF) atau EF normal (HFnlEF). Istilah HFnlEF telah
digunakan dalam pedoman manajemen HF saat ini2,3 dan dengan demikian istilah tersebut
digunakan dalam bab ini. Gambar 30-2 berfungsi untuk menentukan populasi pasien yang

1
merupakan fokus dari bab ini dan menekankan pertimbangan diferensial diagnosis yang
sesuai untuk pasien dengan bukti klinis HF dan EF normal. EF merupakan variabel
kontinu dengan distribusi yang cukup normal dalam populasi,4 dan nilai ambang batas
untuk menentukan EF yang normal dan reduksi, berubah-ubah. Meskipun konsensus
tampaknya mengarah ke penggunaan EF lebih dari 50% untuk HFnlEF, pendekatan
kepada pasien dengan reduksi EF pada garis batas (EF 40% sampai 50%) menambah
kompleksitas klasifikasi.

Gambar 30-1. Peningkatan prevalensi HFnlEF. A, suatu penelitian besar pasien yang
rawat inap dengan HF pada suatu institusi tunggal selama periode 15 tahun dari 1987-2001
menunjukkan bahwa persentase pasien HF yang memiliki EF normal telah meningkat dari
waktu ke waktu. B, Ini merupakan hasil dari peningkatan jumlah pasien yang datang
dengan HFnlEF; jumlah pasien yang masuk dengan HF dan EF reduksi tetap stabil (dari
Owan T, Hodge D, Herges D, et al: Heart failure with preserved ejection fraction: Trends
in prevalence and outcomes. N Engl J Med 355:308, 2006.)

Epidemiologi
Sejumlah penelitian epidemiologi dan registri HF nasional telah menentukan prevalensi
HFnlEF di berbagai populasi HF dan telah mendokumentasikan prevalensi 50% sampai
55%.1,5-8 Prevalensi HF meningkat dengan usia (Gambar 30 - 3A) dan serupa pada laki-
laki dan perempuan(Gambar 30 - 3B). Prevalensi HF dengan depresi EF meningkat sesuai
dengan usia tetapi lebih sering terjadi pada laki-laki dibandingkan pada perempuan pada
usia berapa pun (Gambar 30 - 3D), sedangkan prevalensi HFnlEF meningkat bahkan lebih
dramatis dengan usia (lebih daripada HF dengan EF reduksi) dan jauh lebih sering terjadi
pada perempuan dibandingkan laki-laki pada usia berapa pun (Gambar 30 - 3C).9

2
Gambar 30-2. Klasifikasi HFnlEF, diagnosis banding, dan berbagai fenotip jantung.
Ketika istilah HFnlEF digunakan, perhatian harus diberikan untuk menyingkirkan kondisi
yang disebabkan oleh proses nonkardio atau kelainan kardio spesifik yang dikenali yang
mempunyai terapi efektif. ASD: atrial septal defect; CM: cardiomyopathy; ECG:
electrocardiogram; HD: heart disease; IPAH; idiopathic pulmonary arterial hypertension;
nl: normal; RV: right ventricular

Gambar 30-3. Prevalensi spesifik usia dan jenis kelamin dari HFnlEF dan HF dengan EF
reduksi. A, prevalensi HF sesuai usia. B, prevalensi HF menurut jenis kelamin. C,
prevalensi HFnlEF menurut usia. D, prevalensi HF dengan EF reduksi (HFrEF) menurut
jenis kelamin. Seperti yang diperlihatkan pada penelitian ini dan penelitian lainnya,1,5-7

3
meskipun prevalensi kedua bentuk HF ini meningkat sesuai dengan usia, prevalensi
HFnlEF meningkat lebih steeply dengan usia dan, berkebalikan dengan HF yang disertai
reduksi EF, lebih umum pada perempuan pada usia berapapun. (Dimodifikasi dari Ceia F,
Fonseca C, Mota T, et al: Prevalence of chronic heart failure in Southwestern Europe:
The EPICA study. Eur J Heart Fail 4:531, 2002.)

Gambar 30-4 A, B, Kurva kelangsungan hidup Kaplan-Meier yang membandingkan


kelangsungan hidup pada pasien dengan HFnlEF dan pasien HF dengan reduksi EF.
Seperti pada kebanyakan penelitian sebelumnya,5,6 kedua penelitian menunjukkan hanya
perbedaan kecil pada kelangsungan hidup kedua jenis HF ini. Perhatikan bahwa penelitian
B membandingkan kelangsungan hidup pada pasien dengan EF kurang dari 40% dan
pasien dengan EF lebih dari 50%, sedangkan penelitian A membandingkan kelangsungan
hidup antara pasien dengan EF kurang dari 50% dan pasien dengan EF lebih dari 50% (A
dari Owan T, Hodge D, Herges D, et al: Heart failure with preserved ejection fraction:
Trends in prevalence and outcomes. N Engl J Med 355:308, 2006. B dari Bhatia RS, Tu
JV, Lee DS, et al: Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a
population-based study. N Engl J Med 355:260, 2006.)

Riwayat Alami

Mortalitas

Kebanyakan penelitian kontemporer besar sekarang telah memperkirakan bahwa semua


penyebab kematian untuk HFnlEF serupa dengan HF dengan reduksi EF.1,5-7 Kurva
kelangsungan hidup dari dua penelitian besar membandingkan kelangsungan hidup pada
pasien HF dengan EF terjaga dan EF reduksi ditunjukkan pada Gambar 30-4.1,7 Perbedaan
pada kelangsungan hidup antara kedua bentuk HF tersebut dilaporkan secara beragam
tetapi perbedaan yang ada umumnya minimal. Meskipun kelangsungan hidup telah
meningkat dari waktu ke waktu untuk pasien HF dengan reduksi EF, hal ini belum berubah
untuk pasien dengan HFnlEF (Gambar 30-5).1 Dalam penelitian Digitalis Investigation
Group (DIG), yang meliputi pasien HF dengan EF normal dan HF dengan EF reduksi

4
(Gambar 30 - 6A), dan dalam penelitian surveilans HF berbasis komunitas11 (Gambar
30-6B), dibandingkan dengan pasien HF dengan reduksi EF, pasien HF dengan EF yang
normal lebih sering meninggal karena penyebab non kardiovaskuler, sedangkan kematian
akibat penyakit koroner kurang sering terjadi.

Gambar 30-5. Kurva kelangsungan hidup untuk pasien dengan HFnlEF tidak mengalami
perbaikan. Sementara kelangsungan hidup untuk pasien HF dengan EF reduksi
menunjukkan perbaikan dari waktu ke waktu dalam penelitian ini dari Olmsted County,
Minnesota (A), tidak ada perbaikan yang diamati pada pasien dengan HFnlEF (B). (dari
Owan T, Hodge D, Herges D, et al: Heart failure with preserved ejection fraction: Trends
in prevalence and outcomes. N Engl J Med 355:308, 2006.)

Gambar 30-6. Penyebab kematian pada pasien dengan HFnlEF. Pada suatu analisis post
hoc dari percobaan Digitalis Investigation Group (DIG) (A), yang meliputi suatu
subkelompok pasien dengan HFnlEF, dinilai penyebab kematian dalam kelompok EF
berbeda. Pasien dengan EF normal memiliki tingkat kematian yang lebih banyak akibat
penyebab nonkardiovaskuler dan lebih banyak kematian dari penyebab kardiovaskuler
(CV) selain aritmia atau HF. (dari Curtis JP, Sokol SI, Wang Y, et al: The association of
left ventricular ejection fraction, mortality, and cause of death in stable outpatients with
heart failure. J Am Coll Cardiol 42:736, 2003.). Dalam penelitian berbasis komunitas (B),

5
dinilai penyebab kematian pada pasien HF dengan EF normal atau reduksi. Pasien HFnlEF
lebih cenderung meninggal akibat penyebab nonkardiovaskular dan tidak cenderung
meninggal akibat penyakit koroner, dibandingkan pasien HF dengan EF reduksi. (Dari
Henkel DM, Redfield MM, Weston SA, et al: Death in heart failure: A community
perspective. Circ Heart Fail 1:91, 2008.)

Morbiditas

Pasien dengan HFnlEF memiliki morbiditas sebanding dengan pasien HF dengan reduksi
EF, dengan perbedaan minimal dalam tingkat rawat inap kembali karena HF.6,7 Suatu
penelitian surveilans HF berbasis komunitas melaporkan beban rawat inap seumur hidup
setelah diagnosis HF. Sementara beban seumur hidup rawat inap untuk semua penyebab
tinggi dan hampir setara antara pasien dengan EF terjaga dan EF reduksi, dalam tiap
bentuk HF, rawat inap minoritas (16,5%) disebabkan oleh HF. Data ini menggarisbawahi
fakta bahwa HF adalah penyakit orang usia lanjut, di mana faktor komorbid
mempengaruhi morbiditas dan mortalitas.12 Tingkat penurunan fungsional yang progresif
setelah rawat inap untuk HF juga serupa pada pasien dengan EF terjaga atau EF reduksi.13

Gambaran Klinis

Pasien dengan HFnlEF terbukti memiliki karakteristik patofisiologis yang mirip dengan
pasien HF dengan reduksi EF, termasuk kapasitas beraktivitas yang sangat berkurang,
aktivasi neuroendokrin, dan gangguan kualitas hidup (lihat juga Bab 28).14 Gambaran
klinis yang bersangkutan pada HFnlEF ditinjau dalam Tabel 30-1, dengan penekanan
khusus pada penegakan diagnosis HF. Ada perbedaan minimal antara gejala klinis, tanda-
tanda, atau temuan radiografi pada pasien HF dengan EF normal atau EF berkurang, dan
tidak ada gambaran klinis (gejala, tanda-tanda, atau radiografi thoraks) yang dapat
diandalkan untuk membedakan antara keduanya. Dengan demikian, penilaian EF dengan
pencitraan kardio diperlukan pada semua pasien dengan onset baru HF.

Gambaran Demografik dan Kondisi komorbid

Pasien dengan HFnlEF umumnya lebih tua dari 65 tahun, banyak yang lebih tua dari 80
tahun, dan mereka jelas meskipun tidak dominan perempuan (50 % sampai 70 %). Riwayat
hipertensi hadir pada kebanyakan pasien dan dapat berkembang hanya di kemudian hari.
Obesitas terlihat pada 30% sampai 50% pasien, diabetes pada 30% sampai 50%, dan
atrium fibrilasi pada 20% sampai 40%. Prevalensi penyakit ginjal tinggi dan mirip dengan

6
yang terlihat pada pasien dengan HF dan EF berkurang. Obat yang dilaporkan pada
diagnosis pasien dengan HFnlEF termasuk diuretik, digoxin, angiotensin-converting
enzyme (ACE) inhibitor, beta blockers, calcium channel blockers dan berbagai vasodilator
lainnya, dan obat-obat antihipertensi dan obat antiaritmia. Prevalensi penyakit arteri
koroner yang dilaporkan bervariasi tetapi lebih rendah pada HFnlEF daripada pada HF
dengan reduksi EF.15 Gambaran demografi dan kondisi komorbid yang sangat lazim di
HFnlEF akan dibahas secara lebih rinci.

Tabel 30-1. Gambaran Klinis Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Normal
Kriteria Framingham untuk diagnosis gagal jantung (dua kriteria mayor; atau satu
kriteria mayor dan dua minor)
Mayor
Dispnea nokturnal paroksismal atau ortopnea
Distensi vena jugular (atau tekanan vena sentral >16 mmHg
Rhonki atau edema paru akut
Kardiomegali
Refleks hepatojugular
Waktu sirkulasi > 25 detik
Respon terhadap diuretik (berat badan turun > 4,5 kg dalam 5 hari
Minor
Edema pada kaki
Batuk nokturnal
Dispnea saat beraktivitas
Efusi pleura
Kapasitas vital < dua per tiga nilai normal
Hepatomegali
Takikardia (> 120 kali/menit)
Gambaran demografik Usia lanjut; Perempuan > laki-laki
Penyakit kardiovaskular yang
Hipertensi, penyakit koroner, diabeter, atrium fibrilasi
mendasari
Komorbid Obesitas, disfungsi renal, dll
Ekokardiografi Doppler
Ukuran ventrikel kiri Normal - ↓ (beberapa ↑)
Hipertrofi ventrikel kiri
Massa ventrikel kiri Umum tapi sering tidak ada;
↑ ketebalan dinding relatif (>0,45)
Atrium kiri Membesar
Tingkat I-IV (keparahan disfungsi diastolik, tekanan
Disfungsi diastolik
darah, status volume)
Hipertensi pulmonal, kelainan pergerakan dinding,
Gambaran lain
pembesaran ventrikel kanan

7
Singkirkan penyakit katup, penyakit perikardium,
Penemuan Negatif
defek septum atrium
BNP atau NT-proBNP Normal - ↑, tetapi HFnlEF < HF dengan EF reduksi
↓ VO2max
Tes olahraga Respon hipertensi berlebihan
Inkompetensi kronotropik
Serupa HF dengan EF reduksi, kardiomegali,
Radiografi
hipertensi vena pulmonal, edema, efusi pleura
Elektrokardiografi Bervariasi

Penuaan. Meskipun penyakit kardiovaskular dapat berkontribusi untuk disfungsi


diastolik pada orang tua, penelitian juga menunjukkan bahwa fungsi diastolik memburuk
dengan penuaan normal (lihat Bab 80).16 Kecepatan relaksasi ventrikel kiri (LV) menurun
seiring dengan usia pada laki-laki dan perempuan, bahkan tanpa adanya penyakit
kardiovaskular. Kekakuan vaskular, sistolik LV, dan diastolik LV meningkat seiring
dengan bertambahnya usia.16,17 Peningkatan kekakuan pembuluh darah telah terbukti
berhubungan dengan intoleransi aktivitas pada pasien dengan HFnlEF. Perubahan
struktural jantung dengan penuaan (misalnya, peningkatan ukuran kardiomiosit,
peningkatan apoptosis dengan penurunan jumlah miosit, perubahan regulasi faktor
pertumbuhan, deposisi kolagen fokal) dan perubahan fungsional pada tingkat sel yang
melibatkan berkurangnya respon beta - adrenergik, rangkaian eksitasi - kontraksi, dan
perubahan protein pengatur kalsium dapat menyebabkan disfungsi diastolik dengan
penuaan normal. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa latihan daya tahan
berkelanjutan dalam waktu yang panjang dapat mempertahankan komplians LV dengan
penuaan dan membantu mencegah HF pada orang berusia lanjut.18

Jenis Kelamin. Seiring dengan usia, jenis kelamin perempuan merupakan faktor
risiko yang kuat untuk HFnlEF (lihat Bab 81). Memang, tampaknya terdapat interaksi
penting antara usia dan jenis kelamin, sehingga prevalensi HFnlEF meningkat lebih tajam
dengan usia pada perempuan dibandingkan pada prevalensi HF dengan reduksi EF (lihat
Gambar 30-4).9 Alasan perempuan lebih banyak yang terkena HFnlEF tidak sepenuhnya
jelas, namun perempuan memiliki tingkat kekakuan pembuluh darah, sistolik LV dan
diastolik LV yang lebih tinggi daripada laki-laki, dan peningkatan kekakuan vaskular dan
ventrikel lebih tinggi pada perempuan.16 Perubahan fungsi pembuluh darah koroner yang
unik pada perempuan juga mungkin memainkan peran dalam proses patofisiologis
HFnlEF.

8
Hipertensi (lihat bab 45 dan 46). Hipertensi adalah kondisi jantung yang paling
terkait pada pasien dengan HFnlEF. Peningkatan tekanan darah secara kronis merupakan
stimulus penting untuk terjadinya perubahan remodeling struktural dan fungsional jantung.
Akibat dari penyakit jantung hipertensi ditandai dengan hipertrofi ventrikel kiri (LVH),
peningkatan kekakuan vaskular dan kekakuan sistolik ventrikel, gangguan relaksasi, dan
peningkatan kekakuan diastolik, semua faktor tersebut terkait dengan patogenesis
HFnlEF.19 Dalam kondisi adanya penyakit jantung hipertensi, iskemia menghasilkan
peningkatan tekanan pengisian, dan penyakit jantung hipertensi dan penyakit jantung
iskemik sering hadir dalam kombinasi pada pasien dengan HFnlEF. Pemahaman mengenai
faktor-faktor mana yang memediasi transisi ke HFnlEF pada orang dengan penyakit
jantung hipertensi merupakan area penyelidikan yang saat ini aktif dipelajari.

Penyakit Arteri Koroner (lihat Bab 57). Prevalensi penyakit arteri koroner atau
iskemia miokard yang dilaporkan pada pasien dengan HFnlEF bervariasi secara luas.15
Meskipun iskemia akut diketahui menyebabkan disfungsi diastolik, peran penyakit arteri
koroner dan iskemia dalam berkontribusi terhadap disfungsi diastolik kronis dan gejala
pada pasien dengan HFnlEF, masih bersifat spekulatif. Meskipun terdapat ketidakpastian
tentang peran iskemia dalam proses patofisiologis HFnlEF dan kurangnya data yang
mendokumentasikan bahwa revaskularisasi meningkatkan hasil klinis pada pasien dengan
HFnlEF, pedoman manajemen HFnlEF merekomendasikan revaskularisasi pada pasien-
pasien HFnlEF yang “iskemia dicurigai berkontribusi terhadap disfungsi diastolik.”2,3
Tetap masih perlu ditentukan apakah gambaran unik (misalnya, penyakit difus, disfungsi
endotel) memainkan peran dalam proses patofisiologis HFnlEF pada perempuan. Bahkan
tanpa adanya penyakit koroner epicardial; penuaan, hipertensi, dan diabetes terkait dengan
penurunan densitas pembuluh darah dan mikrovaskuler koroner, yang dapat menyebabkan
gangguan cadangan aliran koroner dan disfungsi diastolik.20

Fibrilasi Atrium dan Gangguan Irama Lain (lihat Bab 40). Fibrilasi atrium
diketahui sebagai pemicu yang sering untuk terjadinya dekompensasi akut pada pasien
dengan HFnlEF. Mekanisme potensial yang bertanggung jawab untuk seringnya presentasi
ini akan dibahas lebih lengkap kemudian. Sementara fibrilasi atrium dapat menyebabkan
HF dekompensasi pada pasien dengan disfungsi diastolik, disfungsi diastolik (tanpa
adanya HF) juga merupakan faktor risiko untuk fibrilasi atrium.21 Dengan demikian,
disfungsi diastolik, fibrilasi atrium, dan HFnlEF adalah kondisi umum dan saling terkait
yang mungkin memberikan mekanisme patogenik yang umum pada orang tua. Prevalensi

9
aritmia ventrikel pada HFnlEF kurang terdefinisikan. Meskipun takikardia yang
disebabkan oleh aritmia atrium diketahui merupakan pemicu dekompensasi akut pada
HFnlEF, bradikardia dan waktu atrioventrikular yang buruk yang disebabkan oleh blok
jantung derajat satu juga dapat dengan buruk mempengaruhi pengisian LV pada beberapa
pasien.

Obesitas. Obesitas dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk HF. Secara umum,
pasien dengan HFnlEF lebih sering obesitas daripada pasien HF dengan EF berkurang, dan
prevalensi disfungsi diastolik meningkat pada orang gemuk. Peningkatan adipositas tidak
hanya memberikan suatu beban hemodinamik yang merugikan pada jantung, tetapi juga
merupakan sumber dari sejumlah besar mediator nonpeptida dan peptida yang aktif secara
biologis, yang banyak terkait dengan inflamasi kronis. Peningkatan indeks massa tubuh
merupakan faktor risiko untuk hipertensi, diabetes mellitus, penyakit arteri koroner, dan
atrium fibrilasi, yang semuanya berhubungan dengan HFnlEF. Penelitian yang
menggunakan pencitraan Doppler jaringan atau pengukuran tekanan LV invasif telah
melaporkan hubungan antara disfungsi diastolik, peningkatan tekanan pengisian, dan
obesitas, bahkan tanpa adanya diagnosis HF.22

Diabetes Melitus (lihat Bab 64). Diabetes merupakan faktor risiko poten untuk
HF, dan prevalensi diabetes serupa pada pasien HF dengan EF yang terjaga maupun pada
EF yang berkurang, menunjukkan bahwa diabetes berkontribusi terhadap proses
patofisiologis dari kedua bentuk HF tersebut. Meskipun diabetes berpredisposisi untuk
penyakit arteri koroner, disfungsi renal, dan hipertensi, namun juga telah ditunjukkan
berbagai efek langsung dari diabetes dan hiperglikemia terhadap struktur dan fungsi
miokard. Perubahan morfologi pada jantung diabetik termasuk hipertrofi miosit,
peningkatan matriks ekstraseluler (fibrosis), dan mikroangiopati intramiokard. Perubahan
fungsional, yang mungkin merupakan sebuah rangkaian kesatuan, termasuk gangguan
vasodilatasi yang bergantung pada endothelium maupun yang tidak bergantung pada
endothelium, gangguan relaksasi LV, peningkatan kekakuan diastolik pasif, dan disfungsi
kontraktil. Mekanisme yang berkontribusi terhadap perubahan struktural dan fungsional
pembuluh darah koroner dan miokard bersifat beragam dan meliputi gangguan metabolik,
aktivasi mediator proinflamasi dan profibrotik, neuropati otonom jantung, dan peningkatan
produk akhir glikasi, yang mempromosikan peningkatan akumulasi dan kekakuan kolagen.
Akumulasi produk akhir glikasi mungkin memainkan peran dalam kekakuan jantung dan
pembuluh darah yang berkaitan dengan usia.

10
Disfungsi Renal (lihat Bab 93). Dampak penting dari fungsi ginjal terhadap
morbiditas dan mortalitas pada HF telah ditetapkan.23 Penelitian telah menunjukkan tidak
adanya perbedaan dalam tingkat keparahan disfungsi ginjal pada pasien dengan EF yang
terjaga maupun yang berkurang.1,6,7 Selain itu, insiden memburuknya fungsi renal selama
terapi HF serupa pada pasien dengan EF yang terjaga ataupun yang berkurang.24 Meskipun
prevalensi penyakit vaskular renalis pada HF buruk, prevalensinya mungkin tinggi, dan
stenosis arteri renalis bilateral dengan edema paru onset cepat merupakan penyebab
HFnlEF yang diketahui. Evaluasi arteri renalis harus dipertimbangkan pada pasien dengan
trias hipertensi, disfungsi renal, dan HFnlEF.

Apnea saat tidur (lihat Bab 79). Apneu obstruktif saat tidur umum terjadi pada
pasien dengan faktor risiko HFnlEF (obesitas, fibrilasi atrium, hipertensi) dan pada pasien
HFnlEF dan dapat berkontribusi terhadap keparahan gejala dan mungkin menyebabkan
progresi HF. Apneu sentral saat tidur dapat terjadi terkait dengan HFnlEF yang parah.

Penyebab Jarang dari Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Normal.


Kardiomiopati hipertrofik, kardiomiopati infiltratif seperti amiloidosis, penyakit katup, dan
perikarditis konstriktif harus selalu dipertimbangkan pada pasien muda dengan HFnlEF
atau pasien dengan gambaran sugestif lainnya (lihat Gambar 30-2; lihat Bab 68, 69, dan
71). Namun, penyakit-penyakit ini merupakan sebagian kecil dari pasien dengan HFnlEF.
Kardiomiopati restriktif idiopatik pada orang muda tanpa faktor-faktor yang dibahas
sebelumnya mungkin merupakan kelompok yang berbeda, terutama jika terdapat riwayat
keluarga. Namun, presentasi klinis dan gambaran ekokardiografi pada orang yang berusia
lebih tua dengan HFnlEF mungkin identik dengan pasien-pasien yang sebelumnya
digambarkan memiliki kardiomiopati restriktif. Suatu pertimbangan penting pada pasien
dengan penyakit maligna sebelumnya yang diterapi dengan iradiasi mediastinum adalah
penyakit jantung radiasi (lihat Bab 90). Radiasi dapat menyebabkan kerusakan miokard
dan perikardium secara bersamaan, dan HF persisten setelah perikardiektomi sering terjadi
karena penyakit miokard yang timbul bersamaan. Penyakit katup yang menyertai dan
penyakit arteri koroner prematur juga umum pada pasien dengan iradiasi mediastinum
sebelumnya dan dapat berkontribusi untuk perubahan patofisiologis HFnlEF pada pasien
dengan penyakit jantung radiasi.

Pasien Berusia Lanjut dengan Dispnea Eksersional, Fraksi Ejeksi Normal,


dan Hipertensi Pulmonal. Ditemukan suatu skenario klinis umum yang sedang
meningkat berkaitan dengan pasien usia lanjut dengan dispnea yang dirujuk ke

11
ekokardiografi, ketika EF normal dan terdapat hipertensi pulmonal yang signifikan.
Pasien-pasien ini sering dirujuk ke klinik hipertensi pulmonal untuk terapi vasodilator
arteri pulmonal. Pedoman mengamanatkan bahwa tingkat keparahan dan penyebab
hipertensi pulmonal ditentukan oleh kateterisasi jantung kanan,25 dan banyak dari pasien-
pasien berusia lanjut ini memiliki hipertensi pulmonal saat istirahat atau hipertensi vena
pulmonal eksersional dengan resistensi pembuluh darah pulmonal yang normal atau hanya
sedikit meningkat.26,27 Hipertensi vena pulmonal kronis pada HF memiliki efek
hemodinamik langsung pada tekanan pulmonal dan menyebabkan vasokonstriksi arteri
pulmonal reaktif, yang dapat lambat pulih setelah pengobatan HF dan penurunan tekanan
pengisian LV. Dengan berjalannya waktu, hipertensi vena pulmonal kronis menyebabkan
remodeling vaskular pulmonal (vaskulopati paru kongestif) dan hipertensi pulmonal
ireversibel. Perubahan-perubahan ini dijelaskan dengan baik pada HF dengan EF
berkurang dan penyakit katup mitral tetapi umumnya juga terjadi pada HFnlEF. Prevalensi
hipertensi pulmonal yang signifikan pada HFnlEF setinggi 86% dan berhubungan dengan
tingkat kelangsungan hidup yang buruk.28,29 Suatu pendekatan untuk evaluasi pasien-
pasien tersebut baru-baru ini diterbitkan,25 dan terapi vasodilator arteri pulmonal empiris
berdasarkan bukti hipertensi pulmonal dari ekokardiografi harus dihindari.

Gambaran Klinis Terkait dengan Dekompensasi Akut

Hipertensi yang tidak terkontrol, ketidakpatuhan menjaga pola makan dan medikasi,
aritmia atrium, iskemia, dan proses bersamaan seperti infeksi, anemia, atau penyakit medis
lainnya merupakan suatu yang umum pada pasien yang hadir dengan HFnlEF
dekompensasi akut. Sangat mungkin bahwa dalam banyak pasien yang lebih tua dengan
beberapa komorbid, tekanan akibat suatu komorbid dapat memicu episode HF akut.
Setelah status volume dipulihkan, kondisi komorbid yang menjadi pemicu akan bertahan
dan mempengaruhi perjalanan klinis berikutnya. Hal ini dapat berkontribusi untuk
tingginya tingkat rawat inap kembali akibat non-HF yang diamati setelah suatu episode
HF.12,30 Sebaliknya, pasien dengan HF stabil yang kronis cenderung memiliki lebih sedikit
fitur reversibel.

Penemuan pada Ekokardiografi Doppler

Ekokardiografi Doppler komprehensif sangat berharga dalam evaluasi pasien HF (lihat


Bab 15). Selain adanya EF normal, penemuan yang mungkin pada pasien dengan HFnlEF
diuraikan di sini dan pada Tabel 30-1.

12
Hipertrofi Ventrikel Kiri. Meskipun HFnlEF telah dipikirkan terjadi terutama
pada pasien dengan LVH, penelitian yang telah secara hati-hati menghitung massa LV
melaporkan bahwa kriteria ekokardiografi untuk LVH terpenuhi dalam kurang dari 50 %
dari pasien.14,31-33 Pasien dengan HFnlEF memiliki, rata-rata, peningkatan ketebalan
dinding relatif dan peningkatan rasio massa-volume,14 tetapi temuan ini sering terjadi
dalam pengaturan massa LV normal. Dengan demikian, terlepas dari pengajaran
tradisional, LVH berat tidak selalu hadir dalam HFnlEF, di mana fenotipe jantung bersifat
variabel (lihat Gambar 30-2). Terdapat beberapa bukti bahwa prevalensi LVH mungkin
lebih tinggi pada pasien HFnlEF Afrika-Amerika.34,35

Penilaian Ekokardiografi Doppler Fungsi Diastolik dan Tekanan Pengisian.


Penilaian Doppler untuk fungsi diastolik dan tekanan pengisian memerlukan akuisisi data
dan interpretasi informasi secara hati-hati. Penilaian fungsi diastolik dimulai dengan yang
profil velositas aliran transmitral. Penurunan rasio pengisian diastolik awal dan akhir
(E/A), peningkatan waktu deselerasi, atau kenaikan waktu relaksasi isovolumik
mengindikasikan gangguan relaksasi. Namun, dengan adanya gangguan relaksasi,
peningkatan tekanan pengisian secara progresif memodifikasi gradien transmitral dan pola
aliran mitral (Gambar 30-7; lihat Gambar 15-26 dan 15-29). Suatu penilaian Doppler
komprehensif harus digunakan untuk menentukan fungsi diastolik dan tekanan pengisian.4
Pasien yang diteliti beberapa kali selama presentasi mereka (misalnya, dekompensasi akut,
setelah pengobatan awal dari suatu episode dekompensasi akut, atau sebagai pasien rawat
jalan yang stabil) akan menunjukkan suatu spektrum pola pengisian, termasuk relaksasi
abnormal dan pseudonormal atau pola restriktif. Spektrum tersebut juga telah dilaporkan
pada pasien HF dengan EF depresi dan mencerminkan efek poten tekanan pengisian dan
tekanan darah dan interaksi mereka dengan disfungsi diastolik yang mendasari pada pola
Doppler. Dengan demikian, tergantung pada tingkat kompensasi dan tekanan pengisiannya
dan apakah mereka memiliki gejala eksersional atau gejala saat istirahat, pasien dengan
HFnlEF mungkin menampilkan salah satu pola pengisian yang diuraikan dalam Gambar
30-7, meskipun tidak biasa ditemui profil yang benar-benar normal.36

Pembesaran Atrium Kiri. Peningkatan dimensi atau volume atrium kiri (LA)
biasa hadir pada pasien dengan HFnlEF.28,35,37

13
Gambar 30-7. Progresi kelainan fungsi diastolik seperti yang dinilai dengan
ekokardiografi Doppler komprehensif, dengan korelasi properti diastolik yang diukur
secara invasif. Suatu penilaian Doppler komprehensif seperti yang disebutkan disini dapat
memberikan informasi berguna mengenai relaksasi, tekanan pengisian, dan kekakuan
diastolik (secara tidak langsung) pada kebanyakan pasien tetapi memerlukan akuisisi data
dan interpretasi informasi secara hati-hati. A = velositas aliran transmitral dengan
kontraksi atrium; a2 = velositas gerakan anulus mitral dengan sistole atrium; Adur = durasi
A; AR = aliran dari atrium kiri ke vena pulmonal selama kontraksi atrium; Ardur = durasi
AR; D = diastolik; DT = waktu deselerasi; E = velositas aliran transmitral diastolik awal;
e2 = velositas gerakan anular mitral diastolik akhir; S = sistolik. (dari Redfield MM,
Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, et al: Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction
in the community: Appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA 289:194,
2003.)

Hipertensi Pulmonal. Seperti halnya hipertensi vena pulmonal kronis mengarah


ke hipertensi arteri pulmonalis pada HF dengan EF berkurang, hal yang sama dapat terjadi
pada HFnlEF, dan peningkatan indikatif velositas regurgitan trikuspid dari hipertensi
pulmonal sangat umum pada HFnlEF28,29 (lihat sebelumnya).

Penemuan Ekokardiografi Doppler Lain. Kelainan gerakan dinding regional


(dengan EF terjaga) dan dilatasi ventrikel kanan, baik dari penyakit iskemik ataupun
sekunder akibat tekanan yang berlebihan secara kronis dari hipertensi vena pulmonal
kronis, juga dapat hadir pada ekokardiografi pasien dengan HFnlEF. Penemuan negatif
penting lainnya untuk dipertimbangkan pada ekokardiografi termasuk tidak adanya
penyakit katup yang cukup penting untuk menyebabkan gejala HF, tamponade

14
perikardium, atau konstriksi perikardium dan adanya penyakit jantung bawaan seperti
defek septum atrium atau kelainan struktural ekstensif lainnya (lihat Gambar 30-2).

Pemeriksaan BNP dan NT-proBNP

Sejumlah penelitian sekarang telah menunjukkan bahwa rata-rata , hasil pemeriksaan brain
natriuretic peptide (BNP) dan N-terminal pro-BNP (NT-proBNP) meningkat pada pasien
dengan HFnlEF dibandingkan dengan hasil pada orang tanpa HF tetapi lebih rendah dari
kadar pada pasien dengan penurunan EF (lihat Bab 26). Kadar BNP lebih rendah pada
orang obesitas, dan pasien HFnlEF sering obesitas. Lebih penting lagi, peningkatan
tekanan dinding transmural merupakan stimulus untuk peningkatan produksi BNP. Karena
pasien HFnlEF memiliki geometri LV yang sangat berbeda (rongga LV lebih kecil dan
dinding LV lebih tebal), tekanan dindingnya jauh lebih rendah dibandingkan HF dengan
penurunan EF, bahkan dalam pengaturan tekanan sistolik dan diastolik yang tinggi.38
Dengan demikian, untuk diagnosis, BNP kurang sensitif untuk mendeteksi HFnlEF,
khususnya dalam tahap awal. Demikian pula, BNP kurang spesifik untuk mendeteksi
HFnlEF. Konsentrasi BNP plasma normal akan meningkat dengan bertambahnya usia dan
lebih tinggi pada perempuan. Karena pasien dengan HFnlEF berusia lebih tua dan lebih
sering perempuan daripada pasien HF dengan penurunan EF, nilai partisi standar 100
pg/mL yang disarankan untuk diagnosis HF mungkin tidak sesuai untuk HFnlEF. Namun,
nilai prognostik NT-proBNP telah terbukti kuat dalam suatu uji klinis besar pada pasien
HFnlEF.

Uji Olahraga (lihat Bab 14)

Cardiopulmonary exercise Testing (CPET) berguna dalam evaluasi diagnostik intoleransi


aktivitas dari penyebab yang tidak jelas, dan dengan demikian dalam memilih pasien
dengan dugaan HFnlEF, CPET dapat memainkan peran dalam evaluasi diagnostik.
Pengukuran objektif dari toleransi aktivitas terganggu pada HF (atau keparahan klinis yang
serupa) dengan penurunan EF maupun pada pasien dengan EF normal. Hipertensi
eksersional dapat menyebabkan disfungsi diastolik yang bergantung pada beban, dan
pengobatan hipertensi yang diinduksi oleh aktivitas merupakan hal yang penting dalam
pengobatan HFnlEF. Uji stres juga memungkinkan penilaian terhadap respon denyut
jantung terhadap aktivitas. Sementara rekomendasi yang lalu telah difokuskan pada potensi
penggunaan agen kronotropik negatif untuk memungkinkan periode pengisiang diastolik
yang lebih lama pada pasien dengan gangguan relaksasi, penelitian akhir-akhir ini

15
menunjukkan bahwa inkompetensi kronotropik juga relatif umum (lebih tinggi dari 20%)
pada pasien dengan HFnlEF (meskipun tidak lebih umum daripada pasien HF dengan
penurunan EF), bahkan tanpa adanya terapi beta blocker. CPET juga dapat
mengungkapkan buruknya motivasi dan limitasi paru sebagai penjelasan alternatif untuk
dispnea pada pasien dengan gejala HF dan EF yang normal.

Patofisiologi

Memahami mekanisme patofisiologis pada HFnlEF memerlukan pemahaman yang jelas


tentang fungsi diastolik dan sistolik LV dan cara di mana fungsi LV dipengaruhi oleh
status volume, yang bersama-sama dengan geometri LV menentukan preload; dan
memahami sistem arteri, yang bersama-sama dengan geometri LV mempengaruhi
afterload (lihat Bab 24). Meskipun fungsi diastolik yang tidak normal telah sejak lama
dihipotesiskan menjadi faktor utama yang bertanggung jawab untuk gangguan
hemodinamik dan gejala pada HFnlEF, hanya penelitian baru-baru ini yang telah
membuktikan hipotesis ini dengan mempelajari fungsi diastolik pada pasien dengan
HFnlEF dan populasi kontrol yang relevan (lihat nanti). Karena struktur dan fungsi LV
berubah seiring dengan usia, jenis kelamin, dan penyakit kardiovaskuler tanpa adanya HF,
penting untuk memahami bagaimana struktur dan fungsi LV berbeda antara orang dengan
HFnlEF dan orang berusia lanjut dengan penyakit kardiovaskuler tapi bukan HF.
Sementara fungsi diastolik yang tidak normal memainkan peran kunci dalam HFnlEF,
mekanisme lain juga berkontribusi terhadap proses patofisiologis pada banyak pasien.

Mekanisme Diastolik (lihat Bab 24)

Fungsi diastolik normal memungkinkan ventrikel untuk terisi secara memadai selama
istirahat dan beraktivitas, tanpa adanya peningkatan yang tidak normal pada tekanan
diastolik. Fase diastole adalah relaksasi isovolumik dan fase pengisian (Gambar 30 - 8A).
Fase pengisian dibagi menjadi pengisian cepat awal, diastasis, dan sistole atrium (Gambar
30-8B-D). Pengisian cepat awal berkontribusi 70% - 80% dari pengisian LV pada individu
normal, dan kontribusi ini berkurang dengan bertambahnya usia dan berbagai kondisi
penyakit. Pengisian diastolik awal didorong oleh gradien tekanan dari LA ke LV (Gambar
30 - 8C, D), yang tergantung pada suatu interaksi yang kompleks dari beberapa faktor –
relaksasi miokard, kekakuan diastolik LV, rekoil elastisitas LV, status kontraktil LV,
tekanan LA, interaksi ventrikel, ketegangan perikardium, kekakuan LA, properti vena

16
pulmonal, dan daerah orifisium mitral. Diastasis adalah periode diastole ketika tekanan LA
dan LV biasanya hampir sama. Diastasis berkontribusi kurang dari 5% dari pengisian LV,
dan durasinya memendek dengan adanya takikardia. Pada orang normal, sistole atrium
memberikan kontribusi 15% - 25% dari pengisian diastolik LV tanpa meningkatkan
tekanan LA rata-rata. Kontribusi ini tergantung pada interval PR, status inotropik atrium,
preload atrium, afterload atrium, tonus otonom, dan denyut jantung. Meskipun fungsi
diastolik bersifat kompleks, komponen yang paling penting adalah relaksasi LV dan
kekakuan diastolik LV.

Gambar 30-8. Penilaian fungsi diastolik dan pengisian ventrikel dalam domain tekanan
(P) – volume, tekanan-waktu, dan velositas aliran-waktu. A, Siklus jantung dalam domain
tekanan-volume. Diastole meliputi relaksasi isovolumik dan fase pengisian. B, tekanan
ventrikel kiri (LV) dan atrium kiri (LA) selama diastole, meluas untuk meningkatkan
diastole (C). D, gradien tekanan LA ke LV menentukan velositas pengisian LV selama
fase pengisian cepat, diastasis, dan sistole atrium. Avel = velositas aliran transmitral dengan
kontraksi atrium; AV = katup aorta; Evel = velositas aliran transmitral diastolik akhir; IVC
= kontraksi isovolumik; IVR = relaksasi isovolumik; MV = katup mitral; t = waktu

RELAKSASI VENTRIKEL KIRI. Relaksasi LV merupakan proses aktif yang bergantung


pada energi, yang dimulai selama fase ejeksi dari sistole dan berlanjut melalui relaksasi
isovolumik dan fase pengisian cepat. Pada jantung normal, peningkatan relaksasi yang
diinduksi katekolamin selama aktivitas menurunkan tekanan LV pada diastole awal;
dengan demikian, peningkatan relaksasi akan menaikkan gradien tekanan LA – LV tanpa
meningkatkan tekanan LA dan meningkatkan pengisian selama aktivitas tanpa
memerlukan peningkatan tekanan LA.

17
Penilaian Invasif dan Noninvasif Relaksasi Ventrikel Kiri

Konstanta waktu relaksasi (tau, τ) menggambarkan tingkat kerusakan tekanan LV selama


relaksasi isovolumik. Pengukuran tau membutuhkan kateter LV high- fidelity manometer-
tipped untuk pengukuran secara tepat. Data tekanan (P) dan waktu (t) selama periode dari
akhir sistole (puncak + dP/dt ) ke onset terjadinya pengisian LV (ditentukan dari tekanan
perjalanan dari LA ke LV, atau diperkirakan 5 mmHg di atas tekanan akhir diastolik)
digunakan untuk menghitung tau (Gambar 30-9). Data tekanan-waktu selama relaksasi
isovolumik digunakan ke berbagai persamaan untuk mendapatkan nilai tau. Persamaan
yang digunakan membuat asumsi berbeda tentang tekanan minimum LV yang diperoleh.
Persamaan Weiss

LV P = P0e-t/t

dimana P0 adalah tekanan LV pada akhir ejeksi, mengasumsikan suatu asimtot nol (atau
tekanan minimum LV harus positif) dan dengan demikian mendapatkan tau sebagai invers
negatif dari kemiringan kurva hubungan antara log natural (ln) tekanan LV dan waktu
selama relaksasi isovolumik (lihat Gambar 30-9). Penggunaan asimtot non-nol atau
mencocokkan data ke persamaan logistik dapat memberikan penilaian lusitropi yang lebih
baik. Dengan semua metode, semakin besar nilai tau, semakin lama waktu yang
dibutuhkan untuk LV mengalami relaksasi dan semakin terganggu relaksasi. Nilai normal
untuk tau kurang dari 40 milidetik di kebanyakan kelompok usia, dan relaksasi selesai
dengan 3,5 x tau (kurang dari 140 milidetik).

Gambar 30-9. Penilaian invasif dari konstanta waktu relaksasi ventrikular dari relaksasi
isovolumik (tau, τ). A, Kurva tekanan (P) – waktu (t) mulai pada puncak negatif dP/dt
(garis putus-putus) yang diperoleh dengan kateter high-fidelity manometer-tipped pada
anjing normal muda (biru) dan anjing berusia lanjut (merah) dengan hipertensi kronik dan
hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Terlepas dari denyut jantung dan puncak positif dP/dt yang
serupa, durasi kontraksi meningkat pada anjing berusia lanjut dan tekanan pengisian

18
meningkat. B, Daerah yang disoroti diperluas, dan data digrafikkan sebagai log natural (ln)
dari tekanan LV berbanding waktu selama periode dari puncak negatif dP/dt menjadi 5
mmHg di atas tekanan akhir diastolik LV (LVEDP). Invers negatif dari kemiringan kurva
hubungan ini adalah konstanta waktu dari relaksasi isovolumik, tau (τ), dinyatakan dalam
milidetik (ms). Relaksasi terganggu (melambat) pada anjing berusia lanjut. P0 = tekanan
LV saat ejeksi akhir.

Ekokardiografi Doppler juga dapat digunakan untuk menilai relaksasi. Velositas


aliran transmitral berbanding profil waktu dipengaruhi oleh gangguan relaksasi dalam cara
yang berubah-ubah. Jika relaksasi terganggu tetapi tekanan LA tidak meningkat, tekanan
LV semakin lambat dan tekanan minimum LV yang semakin tinggi terkait dengan
gangguan relaksasi akan mengurangi gradien tekanan LA-LV diastolik awal, mengurangi
velositas pengisian diastolik awal ( Evel ), dan memperpanjang durasi pengisian diastolik
awal (perlambatan waktu; lihat Gambar 30-7 dan 30-8). Penurunan pengosongan LA
selama diastole awal akan meningkatkan preload atrium, dan velositas pengisian dengan
kontraksi atrium (Avel) meningkat sementara rasio E/A menurun. Ini menghasilkan pola
"relaksasi terganggu". Namun, jika tekanan LA ditinggikan, gradien tekanan LA - LV akan
pulih, dan profil kecepatan pengisian akan melanjutkan konfigurasi yang normal
(pseudonormalisasi) dengan Evel normal, perlambatan waktu, rasio E/A terlepas dari
adanya gangguan relaksasi. Dengan peningkatan bermakna dalam kekakuan diastolik LV
pasif dan elevasi tekanan LA yang lebih lanjut, maka Evel akan semakin meningkat. Dalam
pengaturan ini, afterload atrium meningkat (karena LV nonkomplian), Avel menurun , dan
waktu deselerasi menurun (menunjukkan equalisasi yang cepat pada tekanan diastolik LV
selama pengisian diastolik awal), menghasilkan pola “restriktif” (lihat Gambar 30-7).
Dengan demikian, pola aliran transmitral saja tidak dapat digunakan untuk menilai
relaksasi pada pasien dengan HF. Pengukuran velositas dari kenaikan anular mitral selama
diastole awal (e2vel) dengan pencitraan Doppler jaringan menyediakan pengukuran
relaksasi LV relatif yang tidak bergantung pada preload, yang berkorelasi terbalik dengan
tau. Dengan demikian, e’vel normal dan rasio E/e’ normal (< 8) menunjukkan relaksasi dan
tekanan pengisian yang normal. Adanya peningkatan tekanan pengisian didukung oleh
rasio E/e’ yang sangat tinggi (<15), E/A pulih dengan manuver Valsalva, velositas aliran
masuk vena pulmonal sistolik < diastolik (tanpa adanya fibrilasi atrium atau regurgitasi
mitral yang parah), durasi pembalikan atrium yang lama dalam profil aliran masuk vena
pulmonal, pembesaran LA, dan adanya hipertensi pulmonal (lihat Gambar 30-7). Semakin
banyak kelainan yang ada, semakin besar kemungkinan adanya peningkatan tekanan

19
pengisian, dan ketergantungan pada salah satu parameter harus dihindari karena masing-
masing hanya memiliki sensitivitas dan spesifisitas sedang.

Faktor Pengatur Relaksasi

Relaksasi LV berada di bawah kontrol beban sistolik, inaktivasi miofiber, dan


keseragaman distribusi beban dan inaktivasi dalam ruang dan waktu. Dengan demikian,
beban sistolik yang diberikan oleh peningkatan tekanan darah merupakan faktor penting
yang mempengaruhi relaksasi, dan gangguan relaksasi akibat peningkatan tekanan darah
disebut sebagai gangguan relaksasi yang tergantung beban. Keseragaman distribusi beban
dan inaktivasi ruang dan waktu mengacu pada fakta bahwa peningkatan beban sistolik
mungkin memiliki efek yang berbeda, tergantung pada saat beban dikenakan selama
sistole. Peningkatan tekanan LV pada akhir sistole mempercepat timbulnya relaksasi LV,
tapi relaksasi terjadi pada tingkat lebih lambat (tau meningkat). Peningkatan tekanan LV di
akhir sistol terjadi dengan penuaan karena kekakuan vaskular terkait usia, yang mengubah
waktu refleksi gelombang tekanan dalam pohon vaskular sehingga gelombang yang
direfleksi tiba pada akhir sistole dan bukan pada fase diastole. Selanjutnya, pada miofiber
atau tingkat ruang, sinkroni relaksasi di semua segmen akan meningkatkan relaksasi LV,
sedangkan asinkroni (misalnya, disebabkan oleh infark, iskemia, hipertrofi asimetri, atau
kelainan konduksi) akan mengganggu relaksasi LV secara global. Inaktivasi miofiber
mengacu pada banyak proses seluler (lihat Bab 24) yang pada akhirnya mempengaruhi
tingkat dan luas pemisahan cross-bridge aktin-miosin, yang memungkinkan perpanjangan
miofiber selama diastole. Mekanisme klinis tertentu pada HFnlEF diringkas secara singkat
(Tabel 30-2).

Pemisahan cross-bridge aktin-miosin membutuhkan penurunan konsentrasi


kalsium sitosolik secara cepat selama diastole. Perpanjangan transien kalsium dapat
disebabkan oleh beberapa mekanisme (lihat Bab 24) tetapi terutama oleh penurunan
ambilan kalsium ke dalam retikulum sarkoplasma sebagai akibat dari penurunan
jumlah atau aktivitas sarcoplasmic retikulum calsium ATPase (SERCA). Stimulasi
beta-adrenergik mengaktifkan protein kinase A (PKA), yang memfosforilasi
phospholamban dan menghilangkan penghambatan toniknya pada aktivitas SERCA,
mempercepat ambilan kalsium dan relaksasi LV. Fosforilasi troponin I yang dimediasi
Beta-adrenergik/PKA juga mempercepat relaksasi dengan menurunkan sensitivitas
kalsium, dan mengurangi fosforilasi troponin I dapat menonjolkan perubahan pada

20
relaksasi yang diinduksi afterload.39 Gangguan pemberian sinyal beta – adrenergik
telah di tetapkan pada HF dengan penurunan EF (lihat Bab 25) dan pada model hewan
dengan overload tekanan dengan relevansi terhadap HFnlEF.40 Aktivasi katekolamin
kronis berkontribusi untuk downregulation dan desensitisasi reseptor beta -adrenergik,
dan kadar katekolamin meningkat pada HFnlEF,14 menunjukkan bahwa gangguan
proses pemberian sinyal beta-adrenergik dapat berkontribusi terhadap gangguan
relaksasi pada HFnlEF. Baru-baru ini, inkompetensi kronotropik dan gangguan
sistolik dan fungsi cadangan lusitropik telah dilaporkan pada HFnlEF, penemuan yang
semakin mendukung peranan dari gangguan pemberian sinyal beta - adrenergik di
HFnlEF.34,41-45 Fosforilasi phospholamban juga dapat dikurangi dengan peningkatan
protein kinase C (PKC) melalui efek pada fosfatase protein.46 Aktivitas PKC
meningkat pada HF dengan penurunan EF dan pada model binatang dengan overload
tekanan terkait HFnlEF. Gangguan proses pemberian sinyal beta-adrenergik/PKA,
penurunan jumlah dan aktivitas SERCA, dan peningkatan aktivitas PKC, semuanya
dapat menyediakan target terapeutik potensial untuk terapi HFnlEF baru.

Asupan energi (ATP) mempengaruhi relaksasi dengan mengatur reuptake kalsium


via SERCA dan dengan mempengaruhi pemisahan cross-bridge pada miosin, di mana
mekanisme bolak-balik fosfokreatin memastikan pengiriman ATP dari mitokondria dan
pelepasan ADP dan fosfat inorganik (Pi) dari lokasi pembentukan cross- bridge (lihat
Bab 24). ATP yang tidak memadai dan peningkatan kadar ADP di lokasi cross- bridge
mengganggu pelepasan cross-bridge dan memperlambat relaksasi. Gangguan relaksasi
adalah kelainan fungsional pertama yang terjadi selama iskemia akut dan dengan
iskemia persisten disertai oleh pergeseran ke atas yang paralel dari hubungan tekanan-
volume fase diastolik (penurunan distensibilitas) karena ikatan yang kaku. Kedua fitur
dapat berkontribusi pada peningkatan tekanan pengisian dengan iskemia. Jantung yang
hipertrofi lebih sensitif terhadap iskemia, dengan peningkatan yang lebih besar pada
tekanan pengisian yang dihasilkan dari iskemia. Gangguan kinetik ATP kreatin kinase
creatine telah dijelaskan pada pasien dengan HFnlEF dan terkait dengan gangguan
relaksasi dan fungsi cadangan sistolik.43

Bukti Gangguan Relaksasi

Data dari penelitian terhadap pasien dengan HFnlEF,32,33,37 model hewan yang relevan,47
dan sistem pemodelan matematika48 menunjukkan bahwa gangguan relaksasi hadir dalam

21
HFnlEF dan dapat berkontribusi untuk peningkatan tekanan diastolik LV rata-rata pada
HFnlEF ketika denyut jantung meningkat (misalnya selama aktivitas; lihat Gambar 30-e1
di website) dan terutama ketika terjadi peningkatan tekanan darah yang bermakna bersama
dengan takikardia selama aktivitas. Selain itu, faktor lain yang lebih lanjut lagi
memendekkan periode pengisian diastolik (kontraksi lama atau interval PR panjang) akan
meningkatkan efek dari gangguan relaksasi pada tekanan diastolik LV selama pengisian
dan dengan demikian mempengaruhi tekanan LA rata-rata yang dibutuhkan untuk mengisi
LV. Penelitian pada pasien dengan HFnlEF telah melaporkan rata-rata nilai tau saat
istirahat sekitar 60 milidetik (denyut jantung, sekitar 70 kali/menit), dengan nilai-nilai
meningkat menjadi sekitar 86 milidetik selama aktivitas.32,33 Masih menjadi area
investigasi aktif apakah terapi untuk meningkatkan relaksasi secara langsung dan secara
khusus dapat dikembangkan, dan apakah terapi tersebut akan meredakan gejala.

Pasien dengan HFnlEF dan gangguan relaksasi menunjukkan peningkatan


ketergantungan pada kontraksi atrium untuk pengisian49 dan dengan demikian beresiko
untuk terjadinya HF dengan onset fibrilasi atrium. Reduksi pengisian secara akut terkait
dengan hilangnya aktivitas sistolik atrium, ditambah dengan peningkatan denyut jantung,
mengharuskan adanya elevasi akut tekanan LA untuk mempertahankan pengisian.
Sebaliknya, pada orang normal dengan relaksasi normal dan pengisian diastolik awal yang
cepat, memiliki ketergantungan minimal pada aliran diastasis dan pengisian atrium, dan
jauh lebih kecil kemungkinan fibrilasi atrium untuk menginduksi edema paru akut .

KEKAKUAN DIASTOLIK VENTRIKEL KIRI. Kekakuan atau elastansi didefinisikan


sebagai hubungan antara perubahan dalam tekanan dan regangan yang dihasilkan. Pada
tingkat ruang, elastansi LV bervariasi selama siklus jantung, dan elastansi akhir sistolik
dan akhir diastolik didefinisikan oleh perubahan pada tekanan sistolik atau diastolik yang
berhubungan dengan perubahan pada volume akhir sistolik atau akhir diastolik (Gambar
30-10). Peningkatan kekakuan diastolik LV akan membutuhkan tekanan LA yang lebih
tinggi untuk mempertahankan pengisian dan dengan demikian menyebabkan peningkatan
tekanan vena pulmonal dan kongesti paru ketika tekanan LA dinaikkan atau penurunan
curah jantung ketika tekanan LA tidak ditinggikan.

Penilaian Invasif dan Noninvasif untuk Kekakuan Diastolik Ventrikel Kiri.


Pengukuran kekakuan diastolik LV membutuhkan penilaian simultan pada tekanan dan
volume selama perubahan akut dalam preload untuk menentukan end-diastolic pressure-

22
volume relationship (EDPVR) selama rentang preload, metode multiple-beat (lihat
Gambar 30-10). Atau, tekanan dan volume dapat dinilai dengan pengukuran steady state
singlebeat, dan bagian diastolik kurva tekanan-volume dapat digunakan untuk
memperkirakan kekakuan. Metode single-beat diperhadapkan pada tiga keterbatasan
penting. Pertama, EDPVR adalah garis lengkung, dan kekakuan yang diukur pada volume
saat kerja yang lebih tinggi akan lebih tinggi dari yang diperoleh saat single-beat diambil
pada volume kerja yang lebih rendah (Gambar 30 - 10B). Kedua, gangguan relaksasi juga
dapat mempengaruhi tekanan selama fase pertengahan diastol (Gambar 30 - 10C). Pada
ventrikel normal, relaksasi bersifat cepat dan tekanan minimum LV terjadi pada awal
diastole, menghasilkan kontur eksponensial ke hubungan tekanan-volume pertengahan
hingga akhir fase diastolik. Di sini, hanya kekakuan ventrikel pasif yang mempengaruhi
hubungan tekanan – volume pada pertengahan hingga akhir fase diastolik, dan data
tekanan dan volume yang diukur selama satu siklus jantung tunggal akan cocok dengan
hubungan eksponensial yang memungkinkan perhitungan konstanta kekakuan :

P = α x eβv

di mana β adalah konstanta kekakuan dan α adalah konstanta pencocokan kurva. Namun,
ketika relaksasi terganggu secara nyata (Gambar 30 - 10B), relaksasi dapat berlanjut ke
pertengahan diastol ke suatu titik yang ditentukan oleh derajat gangguan relaksasi (tau),
denyut jantung , dan durasi kontraksi (lihat sebelumnya). Dengan demikian, tekanan
minimum LV terjadi pada diastole, dan hubungan tekanan-volume diastolik melalui single-
beat dipengaruhi oleh kekakuan relaksasi dan kekakuan pasif. Keterbatasan ini paling baik
dijelaskan dengan menggunakan pengurangan preload untuk menentukan EDPVR,
menghindari pengukuran di bagian lain dari diastole yang mungkin dipengaruhi oleh
relaksasi (Gambar 30 - 10C). Atau, telah digunakanmetode matematis untuk mengoreksi
efek relaksasi pada tekanan diastolik dalam metode single- beat.32,50 Akhirnya, metode
single-beat tidak dapat memisahkan efek kekuatan eksternal (ketegangan perikardium dan
interdependensi ventrikel) pada tekanan diastolik LV.

Keterbatasan lain yang penting untuk kedua metode single-beat maupun multiple-
beat untuk penilaian kekakuan diastolik melibatkan keinginan untuk menyatakan posisi
dan kontur EDPVR eksponensial sebagai suatu angka tunggal dan membandingkan
parameter antar kelompok (yaitu, populasi HFnlEF dan populasi kontrol). Dalam metode

23
multiple-beat, titik data tekanan-volume akhir diastolik selama pengurangan preload
disesuikan ke salah satu dua persamaan eksponensial yang sering digunakan:

EDP = α x eβxEDV

atau

EDP = P0 + α x (eβxEDV – 1 )

Dalam persamaan-persamaan ini, yang mengaitkan tekanan akhir diastolik (EDP) dan
volume akhir diastolik (EDV), konstanta penyesuaian kurva (α) dan koefisien kekakuan
(β) dihitung, dan konstanta kekakuan digunakan untuk kekakuan ventrikel. Dalam
persamaan kedua, offset tekanan juga dihitung (P0), yang memungkinkan kuantifikasi
pergeseran posisi dari EDPVR dengan atau tanpa perubahan yang menyertainya. Namun,
karena data tekanan-volume yang diperoleh dalam percobaan tidak monoeksponensial,
mencocokkan data untuk persamaan ini sering dapat menghasilkan nilai-nilai yang sangat
berbeda untuk α dan β, bahkan ketika kurva nampak serupa. Keduanya baik α dan β
menyampaikan informasi tentang kekakuan ventrikel, jadi jika β tidak meningkat tapi α
meningkat, seseorang tidak dapat menyimpulkan kekakuan bernilai normal. Selain itu, ini
dapat menghasilkan variabilitas yang cukup besar dalam rata-rata kelompok untuk α dan β,
sehingga sulit untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok-kelompok kecil. Keterbatasan
keterbatasan ini dapat diatasi dengan mengubah hubungan tekanan-volume eksponensial
hubungan ke bentuk linear dengan menggunakan log natural ( ln ) dari EDP dibandingkan
EDV:

lnEDP = lnα + β(EDV)

Kemiringan kurva hubungan ini (β) kemudian dapat dibandingkan, mengontrol


untuk perubahan yang bersamaan pada offset ( ln α) dan untuk kelompok pasien pada
analisis regresi linier multipel. Atau, pengukuran α dan β dapat digunakan untuk
menghitung volume pada EDP tertentu (misalnya, EDP = 20 mmHg), dan volume (EDV
pada 20 mmHg) dapat dibandingkan antara kelompok-kelompok dengan volume yang
lebih kecil pada EDP umum, mencerminkan peningkatan kekakuan diastolik.51 Baru-baru
ini, suatu metode teoretis untuk memperkirakan EDPVR yang dari tekanan akhir diastolik
tunggal dan titik data volume telah dijelaskan, yang memungkinkan perkiraan kekakuan
diastolik dari suatu single-beat dengan penggunaan data invasif atau non-invasif,52 dan ini

24
telah digunakan untuk memperkirakan kekakuan diastolik LV pada kohort pasien yang
besar.37

Gambar 30-10. Penilaian kekakuan diastolik LV secara invasif. A, kurva tekanan-volume


LV selama reduksi preload akut yang dihasilkan oleh oklusi vena cava inferior transien
secara tiba-tiba. Hubungan antara tekanan dan volume pada sistole akhir (ESPVR, merah)
dan diastole akhir (EDPVR, biru) menentukan kekakuan sistolik akhir (Ees) dan diastolik
akhir. B, EDPVR garis lengkung. Dengan demikian, pada volume kerja yang lebih rendah
(inset, biru), kekakuan diastolik yang ditunjukkan oleh konstanta kekakuan diastolik (β)
akan lebih rendah daripada ketika kekakuan dinilai pada volume kerja yang lebih tinggi
(inset, merah). Hal ini benar apakah kekakuan dinilai dengan metode single-beat atau
multiple-beat. C, keterbatasan penggunaan metode single-beat dalam menilai kekakuan
diastolik. Ketika tekanan diastolik dan data volume dikumpulkan melalui suatu single beat
(hitam) dan digunakan untuk menghitung kekakuan, data tekanan dapat dipengaruhi oleh
relaksasi serta sifat pasif dari ventrikel. Kurva tekanan-volume diastolik yang ditunjukkan
disini dikumpulkan dengan metode single-beat (abu-abu) dan double-beat (merah). Efek
ini paling terasa dengan adanya gangguan relaksasi, seperti yang ada pada pasien HFnlEF.
Dengan demikian, penilaian akurat dari kekakuan diastolik menggunakan single-beat
tanpa reduksi preload memerlukan penggunaan metode untuk mengoreksi efek gangguan
relaksasi pada hubungan tekanan-volume diastolik. Ped = tekanan akhir diastolik; Pes =
tekanan akhir sistolik; V0 = x intersep dari ESPVR; Ved = volume akhir diastolik; Ves =
volume akhir sistolik. (C dimodifikasi dari Kawaguchi M, Hay I, Fetics B, et al: Combined
ventricular systolic and arterial stiffening in patients with heart failure and preserved
ejection fraction: Implications for systolic and diastolic reserve limitations. Circulation
107:714, 2003.)

25
Keterbatasan akhir untuk metode invasif penentuan karakteristik kekakuan dengan
data tekanan-volume adalah kesulitan besar untuk secara akurat dan instan mengukur
volume bersama dengan tekanan, khususnya pada uji klinis. Penggunaan kateter
konduktansi memungkinkan pengukuran tekanan – volume secara cepat. Atau, pengukuran
tekanan LV secara invasif, ditambah dengan secara simultan mendapatkan ekokardiografi,
ventrikulografi kontras, dan angiografi radionuklida, telah digunakan dalam studi klinis.

Data Doppler dapat memberikan informasi tidak langsung tentang kekakuan LV.
Jika terdapat bukti Doppler dari peningkatan tekanan pengisian (lihat Gambar 30-7) dan
dimensi atau volume LV normal, dapat disimpulkan adanya peningkatan kekakuan. Selain
itu, jika waktu deselerasi dari profil velositas aliran transmitral diastolik awal (lihat
Gambar 30-7) pendek, terlepas dari bukti gangguan relaksasi (penurunan e', Gambar 30-7),
pemerataan tekanan LV dan LA secara cepat selama pengisian diastolik awal dan
peningkatan kekakuan diastolik LV dapat disimpulkan. Karena parameter Doppler ini
diperoleh pada suatu volume kerja tunggal; mereka menghadapi keterbatasan yang sama
seperti metode invasif single-beat; yaitu, mereka mencerminkan kekakuan kerja pada
volume diastolik tertentu dan dipengaruhi oleh kekuatan eksternal.

Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Kekakuan Diastolik Ventrikel Kiri

Sebagaimana yang diuraikan pada Tabel 30-2, kekakuan diastolik LV dipengaruhi oleh
faktor-faktor yang mempengaruhi matriks ekstraselular jantung, proses seluler di tingkat
miosit, dan miofiber.53-56

Matriks ekstraseluler terdiri dari protein fibrilar, seperti kolagen tipe I (bentuk
dominan dalam miokardium) dan tipe III, elastin, dan proteoglikan, dan protein
membran basal, seperti kolagen tipe IV, laminin, dan fibronektin (lihat Bab 25).
Jaringan kolagen miokard termasuk serat endomisial yang mengelilingi miosit dan
kapiler; serat perimisial, yang menjalin bundel otot; dan serat epimisium, yang
membentuk suatu matriks yang berdekatan dengan permukaan epikardium dan
endokardium. Matriks ekstraseluler bersifat dinamis, dengan kelimpahannya diatur
oleh banyak mediator fisikal, humoral, dan mediator inflamatori yang memodulasi
produksi dan gangguan kolagen (lihat Bab 25). Matriks ekstraseluler meningkat pada
kondisi yang berhubungan dengan HFnlEF, seperti penyakit jantung hipertensi dan
penyakit arteri koroner. Penelitian eksperimental telah menunjukkan bahwa destruksi
serat perimisial oleh perfusi kolagenase menyebabkan penurunan kekakuan LV.

26
Model hewan telah menunjukkan bahwa intervensi terkait peningkatan atau
penurunan fibrosis miokard berhubungan dengan peningkatan atau penurunan
kekakuan diastolik LV. Dengan demikian, bukti bahwa matriks ekstraseluler
berkontribusi untuk disfungsi diastolik dengan meningkatkan kekakuan diastolik
atau berkontribusi untuk gangguan relaksasi dengan mengubah pemuatan regional
atau keseragaman, merupakan bukti yang kuat dan mendukung efektivitas terapi
potensial untuk mencegah atau mengurangi fibrosis dalam terapi untuk HFnlEF.
Juga, seperti yang disebutkan sebelumnya, modifikasi serat kolagen posttranslasi
melalui pembentukan cross-linking kolagen nonenzimatik (produk akhir glikasi)
telah terbukti meningkatkan kekakuan diastolik.

Sebagaimana yang dibahas pada Bab 24, molekul titin raksasa juga memberikan
kontribusi untuk ketegangan diastolik miokard. Sejumlah faktor, termasuk isoform
titin berganti (menjadi isoform N2B yang kurang komplian) dan status fosforilasi
titin, dapat mempengaruhi kekakuan miofiber pasif, dan gangguan pada keduanya
telah dijelaskan pada HFnlEF.57-59 Interaksi titin dengan molekul pemberi sinyal
lainnya dan dengan kanal ion juga dapat berkontribusi terhadap efek Titin pada
kekakuan diastolik. Diyakini bahwa perubahan pada titin dapat terjadi bersama
dengan perubahan dalam matriks ekstraselular, tetapi interaksi ini tidak didefinisikan
dengan baik. Sayangnya, pemahaman kita tentang peran perubahan dalam titin dan
interaksi titin pada pasien dengan HFnlEF sangat terbatas, dan masih banyak yang
harus diklarifikasi.

Relaksasi dengan jelas diketahui sensitif terhadap perubahan dalam energetik


dan dengan demikian dicirikan sebagai aktif, sedangkan kekakuan diastolik dicirikan
sebagai pasif. Perbedaan ini mungkin tidak akurat karena reduksi pada asupan energi
(seperti pada iskemia) dapat mengakibatkan penurunan distensibilitas diastolik,
fosforilasi titin dan protein miofilamen lainnya dapat diregulasi secara akut, dan
faktor-faktor lain yang menyebabkan pembentukan cross-bridge persisten selama
diastole dapat terjadi secara akut.

Perubahan struktural lainnya di miosit, seperti densitas T - tubulus, juga dapat


terjadi pada kondisi penyakit yang berhubungan dengan hipertrofi dan mengubah
kekakuan diastolik.

27
TABEL 30-2. Mekanisme Potensial yang Berkontribusi Terhadap
Patofisiolofi Gagal Jantung dengan Fraksi Ejeksi Normal
Ekstrakardio
Disfungsi vaskular (kekakuan arteri; disfungsi endotel; gangguan aliran cadangan
koroner, pulmonal, dan perifer.
Desakan intrinsik (interaksi RV-LV dan ketegangan perikardium)
Disfungsi ergorefleks dan otot perifer
Hipertensi pulmonal (sekunder akibat hipertensi vena pulmonal kronis)
Aktivasi neurohumoral
Komorbid (disfungsi renal, anemia)
Keseluruhan Jantung
Asinkroni relaksasi karena infark regional, iskemia, hipertrofi, fibrosis, penyakit
konduksi.
Remodeling konsentrik dan perubahan geometrik lain.
Iskemia karena penyakit epikardium dan mikrovaskular.
Disfungsi sistolik dan diastolik atrium.
Kelainan irama dan denyut jantung (inkompetensi kronotropik, fibrilasi atrium,
takikardia supraventrikular).
Matriks Ekstraselular
Peningkatan matriks ekstraselular (kolagen).
Peningkatan kekakuan kolagen (produk akhir glikasi).
Kardiomiosit
Homeostasis kalsium tidak normal (↑ kalsium diastolik atau ↓ laju penyerapan
kalsium  relaksasi terganggu)
Sarcolemmal Calcium Channels (pertukaran narium/kalsium dan pompa kalsium)
Fungsi dan kelimpahan sarcoplasmic reticulum calcium APTase (SERCA)
Protein yang mengubah aktivitas SERCA
Miofilamen
Energetik (↓ATP atau ↑ADP memperlambat pelepasan cross-bridge aktin-miosin
Rasio ADP/ATP, konsentrasi ADP dan Pi , fungsi bolak-balik fosfokreatin
Protein yang mengatur pembentukan cross-bridge dan sensitivitas kalsium
Pengikatan kalsium Troponin C
Kondisi fosforilasi Troponin I
Protein sitoskeletal
Mikrotubulus (peningkatan densitas)  ↑ kekakuan diastolik
Isoform titin (↑isoform nonkomplian dan kondisi fosforilasi)  ↑ kekakuan
diastolik

Bukti untuk Peningkatan Kekakuan Diastolik Ventrikel Kiri

Kesulitan yang melekat pada penentuan karakteristik kekakuan diastolik LV pada pasien
telah membatasi penelitian untuk menentukan karakteristik kekakuan diastolik ventrikel
pada pasien dengan HFnlEF. Namun, beberapa penelitian yang telah menggunakan teknik
invasif dan non-invasif untuk memperkirakan kekakuan LV, telah membuktikan

28
peningkatan kekakuan LV pada HFnlEF32,37,58,60-62 dibandingkan dengan kohort kontrol
tanpa HF dengan usia yang sama (tetapi tidak selalu memiliki penyakit yang sama).

Faktor-Faktor Penyebab Lainnya

Sementara gangguan relaksasi dan peningkatan kekakuan diastolik saat ini terbukti ada
pada pasien dengan HFnlEF, gangguan penting lainnya dalam fungsi kardiovaskular
menyertai gangguan-gangguan ini dalam fungsi diastolik dan berkontribusi terhadap
fenotipe HFnlEF.

Disfungsi Sistolik Ventrikel Kiri. Sementara fungsi sistolik ruang LV (elastansi


sistolik akhir dan EF) normal pada pasien dengan HFnlEF, banyak penelitian telah
menunjukkan bahwa saat istirahat, fungsi sistolik miokard terganggu pada banyak pasien
dengan HFnlEF. Beberapa dari penelitian ini telah menggunakan pengukuran yang
tergantung pada beban, seperti ketegangan sistolik yang berasal dari Doppler63,64;
penelitian lain telah menggunakan pengukuran kontraktilitas yang tidak bergantung pada
beban, seperti pengukuran dari torsi LV.41 Disfungsi sistolik miokard dapat terjadi dalam
kondisi EF yang normal karena remodeling konsentris dan pemendekan cross-fiber
menjaga tingkat pergerakan endokardium relatif terhadap rongga diastolik terlepas dari
pemendekan miofiber.67,68 Meskipun tidak terlihat saat istirahat, kelainan ini berhubungan
dengan prognosis yang buruk.65 Mungkin yang lebih penting lagi, kemampuan untuk
meningkatkan fungsi sistolik dengan aktivitas sangat terganggu,41,43,44 yang berkontribusi
terhadap gangguan fungsi cadangan pada HFnlEF.

Disfungsi Vaskular. Kekakuan vaskular meningkat dengan bertambahnya usia,


diabetes, dan hipertensi dan lebih tinggi pada perempuan, semua merupakan faktor risiko
untuk HFnlEF.16,17 Terganggunya fungsi endotel sering terjadi pada hipertensi, diabetes,
dan aterosklerosis (semua umum pada HFnlEF) dan dapat berkontribusi untuk
mengganggu kemampuan untuk melebarkan pembuluh darah sistemik, pulmonal, dan
koroner selama aktivitas. Seperti yang disebutkan sebelumnya, penipisan vaskular
mengakibatkan penurunan densitas mikrovaskuler seiring dengan penuaan, hipertensi, dan
diabetes dan selanjutnya dapat mengganggu aliran cadangan di jantung dan perifer.
Dengan demikian, disfungsi vaskular dapat menyebabkan gangguan disfungsi diastolik
dan sistolik pada HFnlEF. Seperti yang telah dibahas sebelumnya, fungsi vaskular paru
tidak normal pada HFnlEF karena hipertensi vena pulmonal kronis dan perubahan terkait
usia.26, 28, 69

29
Rangkaian Ventrikel - Vaskular. Perubahan kronis pada kekakuan pembuluh
darah akan dipenuhi oleh peningkatan kekakuan sistolik LV untuk mempertahankan
kesesuaian ventrikel - vaskular (EF) yang optimal, sehingga kinerja jantung optimal.
Kekakuan Vascular dan kekakuan sistolik LV (elastansi akhir sistolik, Ees) meningkat pada
HFnlEF dibandingkan dengan orang normal tanpa penyakit tetapi serupa dalam HFnlEF
dan pasien dengan hipertensi tetapi tanpa HF.34, 37 Mekanisme dimana kekakuan sistolik
LV meningkat untuk mempertahankan EF pada HFnlEF tidak sepenuhnya dipahami. Suatu
penelitian menunjukkan bahwa kekakuan sistolik LV didorong oleh peningkatan
kontraktilitas miokard pada pasien dengan hipertensi tetapi dengan peningkatan kekakuan
pasif pada HFnlEF.65 Sementara rangkaian ventrikel-vaskular membantu mempertahankan
stroke volume dan efisiensi mekanik, peningkatan Ees mungkin memiliki efek samping.
Peningkatan pada Ees menunjukkan peningkatan sensitivitas tekanan sistolik terhadap
perubahan volume (seperti yang ditunjukkan oleh kemiringan yang lebih curam pada kurva
hubungan tekanan-volume sistolik akhir). Dengan demikian, kelebihan volume pada
individu-individu tersebut dapat dikaitkan dengan peningkatan yang lebih besar pada
tekanan darah sistolik. Bersama-sama, peningkatan kekakuan arteri dan kekakuan sistolik
menyebabkan gangguan relaksasi LV yang diinduksi beban.33 Sementara rangkaian dari
kekakuan pembuluh darah dan ventrikel dipertahankan saat istirahat pada HFnlEF,
rangkaian tersebut tidak mungkin dipertahankan selama aktivitas.

Fungsi Cadangan Terganggu. Dalam stadium lanjut atau pada kondisi kelebihan
volume yang bermakna, pasien HFnlEF mungkin mengalami gejala saat beristirahat.
Namun, banyak pasien hanya memiliki gejala eksersional, dan HF, pada dasarnya,
merupakan suatu kondisi yang ditandai dengan intoleransi aktivitas. Terganggunya
cadangan askular (kemampuan untuk vasodilatasi selama aktivitas), cadangan sistolik
ventrikel, cadangan diastolik ventrikel, dan cadangan rangkaian ventrikel–vaskular
sekarang telah ditetapkan pada HFnlEF dan berkontribusi terhadap intoleransi
eksersional.41, 43,44

Disfungsi Atrium. Meskipun sebagian besar diskusi telah berpusat pada fungsi
ventrikel di HFnlEF, fungsi atrium juga mungkin memainkan peran penting dalam proses
patofisiologis HFnlEF. Tekanan LV pada awal dan pertengahan diastolik (dan dengan
demikian LA) serta tekanan atrium saat sistolik (gelombang V atrium) merupakan
kontributor penting untuk tekanan LA rata-rata, yang oleh karena itu merupakan resistensi

30
terhadap pengisian yang dihadapi oleh sistem vena pulmonalis. Sementara fungsi sistolik
LA mengkompensasi penurunan pengisian awal pada tahap awal HFnlEF,49 kegagalan
atrium pada akhirnya akan terjadi. Memang, ciri hemodinamik kardiomiopati restriktif
yang sering dilupakan adalah kehadiran gelombang V besar pada bentuk gelombang
tekanan LA tanpa adanya regurgitasi mitral, menunjukkan penurunan komplians LA.
Penurunan komplians LA telah terbukti secara kuat mempengaruhi terjadinya hipertensi
arteri pulmonal pada penyakit katup mitral dan dapat memainkan peran serupa dalam
HFnlEF. Penurunan fungsi sistolik LA membatasi pengisian LV dalam kondisi gangguan
relaksasi dan memerlukan tekanan LA rata-rata yang lebih tinggi untuk menambah
pengisian diastolik awal. Dengan demikian, atrium yang membesar dan disfungsional
dapat berkontribusi pada proses patofisiologis HFnlEF.

Aktivasi Neurohumoral. Aktivasi neurohumoral memainkan peran fundamental


dalam perkembangan HF dengan penurunan EF. Aktivasi sistem saraf simpatik,
aldosteron, dan sistem peptida natriuretik terjadi pada HF terlepas dari EF,14,70 dan
meskipun kadar peptida natriuretik lebih rendah pada HFnlEF, kadar katekolamin dan
aldosteron serupa dalam penelitian yang terbatas sampai saat ini. Masih harus ditentukan
apakah hormon lainnya seperti renin, angiotensin II, dan endotelin diaktifkan dalam
HFnlEF.

Faktor Perifer dan Kontrol Ergorefleks. Dorongan ventilasi dan tonus vaskular
dipengaruhi oleh perubahan stimulasi sensor mekanik dan metabolik pada otot perifer
selama aktivitas, dan gangguan pada kontrol refleks selama aktivitas (ergorefleks) telah
dijelaskan dalam HF dengan penurunan EF, di mana besarnya gangguan akan lebih besar
terjadi pada subyek dengan penurunan massa otot.71 Meskipun gangguan kontrol
ergorefleks belum dipelajari pada HFnlEF, faktor-faktor seperti itu mungkin juga
berkontribusi terhadap intoleransi aktivitas dalam populasi HFnlEF lanjut usia.

Overload Volume Tanpa Disfungsi Diastolik. Rata-rata , volume atau dimensi


kavitas LV normal pada pasien dengan HFnlEF. Namun, telah dilaporkan potensi untuk
suatu subkelompok pasien HFnlEF memiliki dilatasi LV.31, 72 Pada orang dengan dilatasi
LV dan EF normal, curah jantung meningkat, dan mungkin terdapat subset "high- output"
dari pasien HFnlEF dengan peningkatan tekanan diastolik LV karena overload volume
tanpa adanya disfungsi diastolik yang mendasari. Sementara terdapat potensi peningkatan
volume dalam suatu subset dari pasien dan pentingnya memahami overload volume,

31
kebanyakan penelitian menunjukkan bahwa ini hanyalah sebagian kecil dari populasi
HFnlEF.

Terapi

Secara umum, manajemen HFnlEF memiliki dua tujuan. Yang pertama adalah untuk
mengobati sindrom HF yang ada – meredakan kongesti vena saat istirahat atau beraktivitas
dan menghilangkan faktor pencetus. Kedua adalah untuk membalikkan faktor-faktor yang
bertanggung jawab untuk disfungsi diastolik atau gangguan lain yang menyebabkan
HFnlEF. Kedua strategi nonfarmakologis dan farmakologis dapat digunakan untuk
mencapai tujuan-tujuan tersebut. Strategi pengobatan yang ada untuk HFnlEF sebagian
besar didasarkan pada asumsi mekanisme patofisiologis yang terjadi dan pada ekstrapolasi
dari strategi-strategi yang telah terbukti digunakan di HF dengan penurunan EF.

Terapi Nonfarmakologis

Langkah-langkah umum yang dapat digunakan dalam pengelolaan pasien dengan HFnlEF
kronis tidak berbeda dengan yang dilakukan pada pasien HF dengan penurunan EF.
Langkah-langkah tersebut termasuk pemantauan berat badan harian, memperhatikan pola
makan dan gaya hidup, edukasi pasien, dan waktu tindak lanjut medis yang dekat. Pada
pasien dengan HFnlEF, harus ditekankan kontrol hipertensi secara agresif, takikardia , dan
pemicu potensial lainnya untuk dekompensasi HF. Peran olahraga pada pasien dengan
HFnlEF juga telah dieksplorasi.73 Meskipun tidak ada uji klinis yang memadai dengan titik
akhir hasil yang tepat, seperti peningkatan umur panjang, penurunan gejala, atau
peningkatan kualitas hidup, untuk membuktikan manfaat dari olahraga pada pasien dengan
HFnlEF secara definitif, beberapa uji klinis dan eksperimental telah menyarankan bahwa
olahraga akan bermanfaat bagi pasien-pasien tersebut.2, 3,18

Terapi Medis dan Bedah

Berbeda dengan pengobatan HF dengan penurunan EF (lihat Bab 28), informasi untuk
memandu terapi farmakologis pasien HFnlEF kurang tersedia. Data tersedia yang terbatas
dari uji klinis dan penelitian acak terkontrol ditinjau di sini, diikuti oleh rekomendasi yang
sebagian besar empiris untuk terapi.

PENELITIAN KLINIS. Penelitian-penelitian terkontrol kecil telah dilakukan dengan


berbagai obat HF standar pada pasien dengan HFnlEF. Obat-obatan yang digunakan telah

32
meliputi ACE inhibitor, antagonis reseptor angiotensin, beta blockers, dan calcium channel
blockers. Namun, percobaan-percobaan ini kecil atau memiliki hasil yang tidak
meyakinkan results.74

Percobaan Klinis Acak Terkontrol

Percobaan Digitalis Investigation Group (DIG) menyertakan subkelompok kecil dari


pasien dengan HFnlEF. Pada kelompok HFnlEF, digoxin tidak merubah titik akhir primer
dari rawat inap HF atau mortalitas kardiovaskular (Gambar 30 - 11A) tetapi mengurangi
rawat inap HF.75 Sayangnya, jumlah rawat inap kardiovaskular tidak berkurang karena
naiknya tingkat rawat inap untuk angina tidak stabil, yang benar-benar mengurangi efek
menguntungkan dari penurunan rawat inap HF.

Gambar 30-11. Analisis Kaplan-Meier untuk titik akhir primer pada percobaan Digitalis
Investigation Group (DIG) pada pasien HFnlEF. (A), Percobaan Candesartan in Heart
Failure: Assessment of Reduction in Morbidity and Mortality (CHARM)–Preserved . (B)
percobaan Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction (I-
PRESERVE) (C), percobaan perindopril in elderly people with chronic heart failure
(PEP-CHF) (D). Lihat teks untuk diskusi. CI interval kepercayaan; HR hazard
ratio. (A dari Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al: Effects of digoxin on morbidity and
mortality in diastolic heart failure: The ancillary digitalis investigation group trial.

33
Circulation 114:397, 2006. B dari Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al: Effects of
candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection
fraction: The CHARM-Preserved Trial. Lancet 362:777, 2003. C dari Massie BM, Carson
PE, McMurray JJ, et al: Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection
fraction. N Engl J Med. 359:2456, 2008. D dari Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al:
The perindopril in elderly people with chronic heart failure [PEP-CHF] study. Eur Heart
J 27:2338, 2006.)
Dalam percobaan CHARM-Preserved,76 pasien HF dengan EF yang lebih dari 40%
diacak untuk terapi candesartan (antagonis reseptor angiotensin) atau plasebo di samping
terapi standar. Lebih sedikit pasien pada kelompok candesartan dibandingkan kelompok
plasebo yang mencapai titik akhir primer dari kematian kardiovaskular atau rawat inap HF,
suatu penemuan yang mencapai signifikansi statistik hanya setelah penyesuaian untuk
perbedaan yang tidak signifikan pada karakteristik dasar (Gambar 30 - 11B).

Percobaan I-PRESERVE menguji blocker reseptor angiotensin irbesartan pada


4128 pasien yang minimal berusia 60 tahun dan memiliki HF NYHA II, III, atau IV dan
EF minimal 45.77 Hasil gabungan primer adalah kematian dari setiap penyebab atau rawat
inap untuk penyebab kardiovaskular (HF, infark miokard, angina tidak stabil, aritmia, atau
stroke). Hasil sekunder meliputi kematian dari HF atau rawat inap untuk HF, kematian
karena semua sebab dan kardiovaskuler, dan kualitas hidup. Irbesartan tidak mempunyai
pengaruh pada salah satu ukuran hasil yang spesifik (Gambar 30-11C).

Pada percobaan PEP-CHF, pasien yang lebih dari 70 tahun dengan HF kronis dan
EF yang normal atau mendekati normal diacak untuk mendapatkan perindopril (ACE
inhibitor) atau plasebo.78 Titik akhir primer adalah gabungan dari semua penyebab
mortalitas atau rawat inap terkait HF yang tidak direncanakan. Keduanya baik pendaftaran
maupun tingkat kejadian lebih rendah daripada yang diantisipasi, dan terdapat tingkat
penghentian yang tinggi dari terapi buta, dengan penggantian menjadi penggunaan ACE
inhibitor berlabel terbuka pada kedua kelompok. Faktor-faktor ini membatasi kekuatan
dari penelitian ini, yang tidak menunjukkan penurunan yang signifikan pada titik akhir
primer (Gambar 30-11D). Beberapa kecenderungan ke arah manfaat, terutama didorong
oleh penurunan rawat inap terkait HF, diamati dalam 1 tahun, ketika tingkat pengganian
terapi lebih rendah.

Percobaan SENIOR menguji efek dari blocker beta1-selektif nebivolol pada pasien
dengan HF.79 Nebivolol juga memiliki sifat vasodilator yang diduga terkait dengan
efeknya pada pelepasan nitrat oksida. Percobaan ini tidak dibatasi pada mereka dengan EF

34
normal. Ada penurunan yang sederhana namun signifikan pada titik akhir primer dari
semua penyebab mortalitas atau rawat inap kardiovaskular, yang didorong terutama oleh
efek pada rawat inap. Analisis subkelompok pada pasien dengan EF kurang dari 35%
dibandingkan yang lebih dari 35%, tidak mendeteksi kecenderungan apapun terhadap
penurunan manfaat pada mereka dengan EF yang lebih tinggi. Sayangnya, hanya ada
sangat sedikit pasien dengan EF lebih tinggi dari 50% dalam percobaan.

Penelitian HF diastolik Hong Kong80 mengacak 150 pasien dengan HFnlEF (EF <
45%) untuk terapi diuretik saja, diuretik ditambah irbesartan, atau diuretik ditambah
ramipril. Penilaian kualitas hidup, tes berjalan 6 menit, dan ekokardiografi Doppler
dilakukan pada saat awal dan pada 12, 24, dan 52 minggu. Nilai kualitas kehidupan dan tes
berjalan 6 menit meningkat secara serupa, dan tingkat rawat inap serupa pada ketiga
kelompok. Perbaikan sederhana pada indeks sistolik dan diastolik Doppler dan kadar NT-
proBNP terlihat hanya pada kelompok irbesartan dan ramipril.

Sejumlah uji klinis yang sedang berlangsung pada HFnlEF sedang menguji strategi
pengobatan baru, termasuk (namun tidak terbatas pada) antagonis endotelin, antagonis
aldosteron (percobaan TOPCAT), sildenafil (percobaan RELAX), pengukuran atrium
(percobaan RESET), dan perangkat kontrol barorefleks (percobaan HF diastolik Rheos). (
Lihat www.clinicaltrials.gov)

Rekomendasi Terapi Saat Ini

Rekomendasi untuk perawatan pasien dengan HFnlEF diuraikan pada Tabel 28G-9 dalam
Pedoman HF.2,3 Selain itu, penting untuk secara agresif mengobati komorbid dan faktor
risiko lain yang memberikan kontribusi, seperti diabetes, hiperlipidemia, disfungsi renal,
dan penyakit pembuluh darah renal. Suatu penelitian retrospektif telah menunjukkan
bahwa penggunaan statin, tapi tidak menggunakan beta blockers, ACE inhibitor, atau
kalsium channel blockers, terkait dengan peningkatan kelangsungan hidup pada pasien
dengan HFnlEF.81 Hingga lebih banyak uji klinis yang dilakukan pada pasien HFnlEF,
sifat empiris dari rekomendasi terapi dan manfaatnya yang tidak pasti harus tetap disadari.

Perspektif Masa Depan

Diperlukan informasi yang lebih baik tentang variasi regional dan etnis dalam karakteristik
dan hasil pasien dengan HFnlEF. Juga dibutuhkan pemahaman yang lebih baik tentang
fase awal sindrom (ketika terapi mungkin lebih efektif). Pemahaman yang lebih baik

35
tentang bagaimana disfungsi diastolik dan kontributor lainnya berinteraksi untuk
menghasilkan sindrom HFnlEF diperlukan karena mungkin saja hanya terapi pluripotent
yang akan memiliki efek menguntungkan. Pertimbangan yang hati-hati perlu diberikan
untuk tujuan pengobatan dan hasil uji klinis. Titik akhir mortalitas mungkin kurang relevan
pada pasien lanjut usia, dimana mortalitas mungkin disebabkan oleh penyakit komorbid,
dan titik akhir seperti perbaikan fungsi cadangan, kapasitas aktivitas, kualitas hidup, dan
penurunan penggunaan sumber dara medis dapat menjadi titik akhir yang lebih berarti
dalam beberapa populasi pasien.

Efek terapi yang potensial dari beta blocker masih belum jelas terlepas dari hasil
percobaan SENIORS, dan seharusnya ada keseimbangan untuk suatu uji klinis acak.
Perhatian tetap ada mengenai overdiagnosis dan underdiagnosis HFnlEF, dan perangkat
diagnostik yang lebih baik, terutama pengganti untuk hemodinamik saat istirahat dan
beraktivitas, diperlukan karena biomarker yang tersedia merupakan nilai yang terbatas
sebagaimana yang diuraikan sebelumnya. Lebih banyak pekerjaan pada manusia dan
model hewan terkait diperlukan untuk lebih mendefinisikan mekanisme dasar yang
mempengaruhi remodeling jantung dan fungsi diastolik pada orang lanjut usia.
Kebanyakan penelitian dasar dilakukan pada hewan pengerat muda, dan pengamatan-
pengamatan ini mungkin relevan atau mungkin tidak relevan terhadap sindrom ini, di mana
interaksi antara usia dan penyakit kardiovaskular memainkan peran yang sangat jelas.

36