Anda di halaman 1dari 39

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Kesehatan didefinisikan oleh organisasi kesehatan dunia (The World Health
Organization (WHO)) adalah keadaan fisik, mental, dan kesejahteraan sosial yang
lengkap dan bukan hanya tidak adanya penyakit atau kelemahan. Laporan tentang
kecacatan oleh WHO dan Bank Dunia mengakui ketidaksuburan / infertilitas
sebagai kecacatan dan penurunan fungsi yang signifikan. Laporan tersebut menilai
infertilitas sebagai kecacatan serius kelima dalam daftar disabilitas sedang dan
parah di negara berpenghasilan rendah dan negara berpenghasilan menengah untuk
kelompok usia antara 0 dan 59 tahun (Gamal & Ahmed, 2017).
WHO menggambarkan infertilitas klinis sebagai penyakit sistem reproduksi
yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai kehamilan klinis setelah 12
bulan atau lebih dari hubungan seksual teratur tanpa kondom (Stojanov et al.,
2018). Diperkirakan 48,5 juta (15%) pasangan secara global dipengaruhi oleh
infertilitas, dengan laki-laki menyumbang sekitar 30-50% dari kasus infertilitas
(Kumar & Singh, 2018). Satu dari empat pasangan di negara berkembang menderita
infertilitas dan mengalami kesulitan dalam mengakses perawatan infertil yang
berkualitas (Gamal & Ahmed, 2017).
Tingginya tingkat infertilitas pria dipengaruhi berbagai faktor penyebab,
termasuk pengganggu lingkungan, cacat genetik, kegagalan fisiologis dan
endokrin, dan patologi testis. Sekitar 30% dari kasus ini adalah idiopatik, dan faktor
genetik dapat berkontribusi sekitar 15% dari kasus infertilitas pria. Insidensi
biasanya disertai oleh kelainan kualitatif (asthenospermia, teratozoospermia, dan
necrospermia) dan kuantitatif (azoospermia, cryptozoospermia, dan
oligoasthenozoospermia) (Lee & Foo, 2014) (Fang et al., 2014).
Pemeriksaan diagnostik pria infertil bertujuan mengidentifikasi gangguan
infertilitas pria untuk pemahaman yang lebih baik tentang alasan tidak memiliki
pasangan, untuk menawarkan konseling yang memadai, dan untuk menawarkan
pilihan pengobatan terbaik baik untuk meningkatkan kesuburan untuk konsepsi

1
spontan atau untuk menerapkan teknologi reproduksi berbantuan (assisted
reproductive technology (ART)). ART telah terbukti sangat efektif dalam
membantu pasangan mencapai kehamilan. Setidaknya lima juta bayi telah lahir
sebagai akibat dari ART dan di beberapa negara proporsi bayi yang lahir setelah
ART sekarang melebihi 5% (Kliesch, 2014).

1.2 Rumusan Masalah


Berdasarkan latar belakang diatas, maka dirumuskan permasalahan sebagai
berikut:
1. Apa itu infertilitas pria?
2. Apa saja penyebab infertilitas pria?
3. Bagaimana diagnosis infertilitas pria?
4. Bagaimana perawatan infertilitas pria?

1.3 Tujuan
Adapun tujuan dari penulisan makalah ini antara lain, sebagai berikut:
1. Untuk mengatahui apa itu infertilitas pria.
2. Untuk mengetahui apa penyebab infertilitas pria.
3. Untuk mengetahui bagaimana diagnosis infertilitas pria.
4. Untuk mengetahui bagaimana perawatan infertilitas pria.

2
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Infertilitas Pria


Infertilitas didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai kehamilan klinis
setelah 12 bulan melakukan hubungan seksual tanpa kondom secara teratur.
Infertilitas yang tidak dapat dijelaskan (Unexplained infertility / UEI) didefinisikan
sebagai tidak adanya penyebab yang dapat diidentifikasi untuk infertilitas (Buckett
& Sierra, 2019). Infertilitas dapat dibagi menjadi infertilitas primer dan infertilitas
sekunder. Infertilitas primer adalah jika seorang wanita belum pernah memiliki
anak karena tidak pernah terjadi kehamilan atau pernah mengalami kehamilan
tetapi tidak pernah terjadi kelahiran hidup. Sedangkan infertilitas sekunder jika
seorang wanita tidak mampu untuk memiliki anak yang disebabkan karena tidak
terjadinya kehamilan atau pernah mengalami kehamilan tetapi tidak terjadi
kelahiran hidup dengan syarat sebelumnya wanita tersebut pernah mengalami
kehamilan atau pernah terjadi kelahiran hidup (Mascarenhas et al., 2012).
Infertilitas tidak hanya merupakan suatu masalah kesehatan, tetapi juga suatu
masalah sosial. Masalah infertilitas dapat mempengaruhi hubungan interpersonal,
perkawinan dan sosial, serta dapat menyebabkan gangguan secara emosional dan
psikologis yang signifikan. Dari semua pasangan yang aktif secara seksual, 12 – 15
% mengalami infertilitas. Pedoman National Institute for Health and Care
Excellence (NICE CG no 156) telah mengutip bahwa 30–50% kasus infertilitas
disebabkan oleh faktor pria. Pada lebih dari 50% kasus infertilitas pria, etiologi
tetap tidak diketahui dan infertilitas diklasifikasikan sebagai idiopatik (Ramalingam
et al., 2014).
Spermatogenesis adalah proses kompleks di mana sel induk spermatogonial,
melalui serangkaian peristiwa yang melibatkan mitosis, meiosis, dan diferensiasi
seluler, akhirnya menjadi spermatozoa (Singh et al., 2019). Sedangkan semen
terdiri dari dua komponen: spermatozoa yang dibuat oleh tubulus seminiferus testis,
dan cairan mani yang diproduksi oleh kelenjar aksesori yang memberi makan

3
sperma dan memiliki peran dalam berinteraksi dengan saluran reproduksi wanita
untuk mempengaruhi kesuburan (Patel et al., 2018).

Gambar 2.1 Kontrol hormon spermatogenesis (Ramalingam et al., 2014).

Fisiologi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad (HPG) membentuk aksis HPG,


yang bertindak selaras untuk mencapai sekresi androgen dan spermatogenesis
normal. Hipotalamus mensekresikan GnRH dalam cara pulsatil yang pada
gilirannya merangsang gonadotrof di kelenjar hipofisis anterior untuk melepaskan
gonadotropin; Follicle stimulating hormone (FSH) dan Luteinizing Hormone (LH).
FSH bertindak langsung pada spermatogenesis stimulasi epitel germinal; juga
merangsang sel Sertoli untuk mendukung spermatogenesis dan mengeluarkan
inhibin B, yang secara negatif mengatur sekresi FSH. Di sisi lain, LH merangsang
sekresi testosteron oleh sel-sel Leydig dari prekursornya (kolesterol) yang pada
gilirannya merangsang produksi dan virilisasi sperma, di samping memberikan
umpan balik kepada hipotalamus dan hipofisis untuk mengatur sekresi GnRH (Kaur
et al., 2015).
Kegagalan pembelahan sel dan diferensiasi dalam testis dapat mengakibatkan
hilangnya produksi sperma, yang menyebabkan azoospermia. Sel-sel germinal

4
menunjukkan tingkat aktivitas proliferatif yang sangat tinggi selama
spermatogenesis dan karenanya sangat sensitif terhadap agen perusak DNA
dibandingkan dengan sel-sel lain. Kerusakan DNA yang meningkat karena berbagai
faktor endogen dan eksogen dapat menyebabkan apoptosis seluler dan kehilangan
sel germinal. Kerusakan DNA pada sel germ merupakan faktor risiko untuk
berbagai hasil yang merugikan, seperti kualitas sperma yang dikompromikan,
tingkat pembuahan yang rendah, gangguan perkembangan embrio, keguguran dan
peningkatan risiko morbiditas pada keturunannya. Perbaikan DNA dalam sel testis,
berfungsi sebagai salah satu mekanisme yang sangat diperlukan untuk menjaga
integritas genom dan kualitas sel kuman yang berkembang (Singh et al., 2019).
Opsi perawatan bervariasi dari intervensi medis konvensional (mis.,
pengobatan, operasi) hingga teknologi reproduksi berbantuan (assisted
reproductive technologies / ART) yang lebih maju, seperti inseminasi antar uterus
(inter-uterine insemination / IUI) dan In-vitro fertilization (IVF). Tingkat kelahiran
hidup untuk ART telah diperkirakan 49% atau lebih tinggi jika pasien melanjutkan
dengan jumlah siklus ART yang direkomendasikan (mis., 3 putaran untuk setiap
prosedur). Selain stres karena keuangan, emosional, dan fisik yang terlibat dalam
perawatan infertilitas, masalah komunikasi terkait klinik (misalnya, deskripsi yang
tidak memadai tentang masalah kesuburan, kurangnya dukungan dengan masalah
psikologis) telah dikutip sebagai alasan utama mengapa pasien keluar dari
perawatan infertilitas, terutama setelah kegagalan siklus ART pertama (Palmer-
Wackerly et al., 2019).

2.2 Penyebab Infertilitas Pria


Kondisi yang menyebabkan infertilitas pria dapat diklasifikasikan sebagai
berikut:
2.2.1 Hipotalamus – Hipofisis
Hipogonadisme didefinisikan sebagai kegagalan gonad yang mengakibatkan
defisiensi steroid dan gangguan produksi gamet. Pedoman terbaru
merekomendasikan diagnosis hipogonadisme pada pria dengan gejala dan tanda-
tanda defisiensi testosteron dan konsentrasi testosteron serum rendah secara

5
konsisten. Hipogonadisme dapat diklasifikasikan menjadi dua, yaitu (Grinspon et
al., 2019):
1. Hipogonadisme hipergonadotropik / Hipogonadisme primer
Istilah hipogonadisme hipergonadotropik primer mengacu pada gangguan
testis, ditandai dengan serum testosteron rendah dan peningkatan kadar LH dan
FSH sebagai respons terhadap umpan balik testosteron yang berkurang (umpan
balik estradiol dan inhibin B juga berkurang). Produksi testosteron yang rendah
dapat menyebabkan gangguan spermatogenesis (Dimopoulou et al., 2018)
(Meliegy et al., 2018). Kondisi paling umum yang mendasari hipogonadisme
hipergonadotropik pada pria adalah sindrom Klinefelter (47, XXY), dengan
prevalensi 1 dari 667 kelahiran hidup (Howard & Dunkel, 2018).

Gambar 2.2 Ontogeny dari Sumbu Hipotalamus-Hipofisis-Gonad (HPG)


pada pria, dan Dampaknya pada Presentasi Klinis Hipogonadisme (Grinspon et al.,
2019).

Selama kehidupan janin, human chorionic gonadotropin (hCG) plasenta


merangsang testis, menghasilkan maskulinisasi genitalia eksternal. Androgen testis
dan hormon anti-Mullerian (AMH) memprovokasi diferensiasi pria pada genitalia.
Status hipogonad ini menjadi ambigu atau genitalia wanita. Pada saat itu juga,

6
hipogonad pada periode ini menyebabkan konsentrasi hCG dalam sirkulasi janin
turun, hormon LH untuk merangsang pertumbuhan penis lebih lanjut dan
penurunan testis juga turun, menghasilkan mikropenis, mikro-orkidisme, dan / atau
kriptorkismus pada bayi baru lahir (Grinspon et al., 2019).
Selama masa bayi, gonadotropin dan steroid biasanya rendah atau bahkan
tidak terdeteksi. Hipogonadisme yang terjadi pada periode ini tidak menghasilkan
tanda-tanda yang terbukti secara klinis dan hanya dapat dideteksi jika kadar AMH
atau inhibin B dinilai, karena pada penderita hipogonadisme mencegah pembesaran
penis pada anak laki-laki. Selama masa pubertas, sumbu HPG diaktifkan kembali
dan menghasilkan pengembangan karakteristik khas seks sekunder; hipogonadisme
dapat menyebabkan perkembangan pubertas yang tidak ada atau tidak lengkap,
infertilitas dan / atau disfungsi seksual (Grinspon et al., 2019).
2. Hipogonadisme hipogonadotropik / Hipogonadisme sekunder
Jenis hipogonadisme ini terjadi pada tingkat hipofisis / hipotalamus
(hipogonadisme sekunder). Patologi ini disebabkan oleh sekresi GnRH yang kurang
dari hipotalamus dan / atau sekresi gonadotropin (FSH dan LH) yang kurang dari
kelenjar hipofisis. Sebagai akibat dari kekurangan hormon ini, terjadi penurunan
fungsi testis (spermatogenesis dan / atau steroidogenesis). Evaluasi hormonal
hipogonadotropik hipogonadisme ditandai oleh kadar FSH, LH, dan testosteron
yang rendah (Meliegy et al., 2018).
Kondisi genetik ini secara klinis ditandai oleh tidak adanya pubertas dan
infertilitas dan dapat disertai dengan berbagai fenotipe terkait termasuk
kriptorkismus, mikropenis, dan anosmia (disebut sindrom Kallmann). Pasien ini
tidak dapat memulai pubertas secara spontan dan memerlukan pengobatan
hormonal untuk mengembangkan karakteristik seksual sekunder. Ini adalah bentuk
infertilitas yang dapat diobati dengan sekitar 80% pria mampu mengembangkan
sperma dengan GnRH pulsatil atau terapi gonadotropin eksogen (Dwyer et al.,
2015).

7
2.2.2 Disfungsi testis
1. Gangguan genetik
a. Sindrom Klinefelter (KS)
Sindrom Klinefelter (KS) adalah kelainan kromosom seks yang paling sering
terjadi pada populasi pria, terhitung hampir 1 dari setiap 650 pria yang baru lahir
dan bentuk hipogonadisme pria yang paling sering. Saat ini, 10% kasus KS
terdeteksi sebelum lahir, 3% diidentifikasi sebelum usia 20 tahun karena
keterlambatan perkembangan atau masalah perilaku, sedangkan hanya 2% yang
didiagnosis karena keterlambatan pubertas atau ginekomastia (Kanakis &
Nieschlag, 2018). Laki-laki dengan KS diidentifikasi memiliki aneuploidi
kromosom seks dengan kromosom X tambahan. Mekanisme untuk kromosom X
tambahan adalah karena nondisjunction di mana kromosom seks gagal untuk
berpisah. Kejadian ini dapat terjadi selama oogenesis pada meiosis I (50%) atau
meiosis II (10%) menghasilkan 47, XXX atau 47, kariotipe XYY atau selama
meiosis I (40%) pada spermatogenesis (Flannigan & Schlegel, 2017).
Sekitar 3–10% dari KS adalah bentuk mosaik (46, XY / 47, XXY), mereka
cenderung memiliki bentuk sindrom yang lebih ringan, baik yang berkaitan dengan
kekurangan testosteron maupun produksi sperma (Pei-Yu and Lin, 2010).
Kromosom X ekstra dapat menginduksi kegagalan spermatogenik serta
steroidogenik, yang menghasilkan atrofi testis, azoospermia dan ginekomastia.
Testis pria dengan KS biasanya menunjukkan hyalinisasi progresif, fibrosis, dan
degenerasi sel germinal dan sel sertoli yang paling sering mengakibatkan sindrom
sel sertoli (SCO) (Flannigan & Schlegel, 2017).
Gambaran klinis klasik pasien KS adalah subjek penampilan pria dengan
testis yang sangat kecil, ginekomastia, dan perawakan tinggi dengan kaki panjang
dan trunk relatif pendek. Ciri-ciri ini biasanya disertai dengan tanda-tanda
hipogonadisme, termasuk infertilitas sebagaimana didiagnosis oleh azoospermia
pada lebih dari 90% kasus dan oligozoospermia berat pada sisanya (Kanakis &
Nieschlag, 2018). Namun, setelah pengenalan fertilisasi in vitro dengan injeksi
sperma intracytoplasmic (ICSI), pria Klinefelter memiliki kesempatan untuk
menjadi ayah dengan tingkat keberhasilan tinggi 30-70% menggunakan ekstraksi

8
sperma testis (testicular sperm extraction / TESE) dengan teknik bedah mikro
khusus yang menemukan spermatogenesis fokal (Kara & Simoni, 2010).
b. Mikrodelesi kromosom Y (Y chromosome microdeletion / YCMD)
Mikrodelesi kromosom Y (Y chromosome microdeletion / YCMD), yang
merupakan salah satu dari beberapa penyebab kegagalan genetik spermatogenetik
yang diakui yang menyebabkan infertilitas pria. Prevalensi global pada pria infertil
diperkirakan 7%, tetapi frekuensinya sangat bervariasi dari satu daerah ke daerah
lain (Shu et al., 2019). Kromosom Y manusia terdiri dari lengan pendek (Yp) dan
panjang (Yq) dan dibagi menjadi tiga wilayah. Analisis sitogenetik kelainan
kromosom struktural kromosom Y seperti penghapusan, translokasi Y-autosom
atau isokromosom Yp telah mengungkapkan pada pria infertil dengan azoospermia
non-obstruktif, wilayah umum dari penghapusan yang secara sistematis terletak di
wilayah eukromatik kromosom Y lebih khusus pada Yq11, menunjukkan adanya
faktor yang memainkan peran utama dalam regulasi spermatogenesis, faktor
azoospermia (Rives, 2014).
Mikrodelesi kromosom Y menunjukkan tidak adanya segmen DNA atau gen
dari bagian aktif kromosom Y dan reaksi berantai situs-rantai polimerase yang
ditandai dianggap sebagai metode standar emas untuk diagnosis molekuler
mikrodelesi kromosom Y. Mikrodelesi kromosom Yq sering dikaitkan dengan
penurunan kuantitatif dalam produksi sperma karena gangguan spermatogenesis
pada tahap yang berbeda. Keragaman dalam fenotip gangguan spermatogenesis
karena mikrodelesi Yq dapat dijelaskan dengan jenis mikrodelesi yang melibatkan
berbagai sub-daerah AZF, ukuran mikrodelesi, efek potensial dari usia pasien,
variabilitas dalam penetrasi, adanya mosaik germinal, koeksistensi dengan kelainan
infertilitas pria lain atau faktor lingkungan (Rives, 2014).
Mikrodelesi juga telah diidentifikasi pada pria dengan cryptorchidism,
varikokel, dan obstruksi vas deferens. Penghapusan yang lebih besar dari
kromosom Y menghasilkan atrofi tubulus lengkap, hanya menyisakan sel Sertoli,
menghasilkan testosteron serum normal dan LH tetapi inhibin B rendah dan
peningkatan FSH (Ladjouze & Donaldson, 2019).

9
c. Congenital bilateral absence of vas deferens (CBAVD)
Tidak adanya kongenital bilateral vas deferens (congenital bilateral absence
of vas deferens (CBAVD)) ditemukan pada 1 dari 1.600 pria dan pada sebagian
besar pria dengan fibrosis kistik (cystic fibrosis / CF) (Borght & Wyns, 2018). CF
adalah salah satu kondisi resesif autosomal yang disebabkan oleh mutasi pada gen
CFTR regulator transmembran. Lebih dari 800 mutasi CFTR telah diidentifikasi.
CBAVD juga dapat terjadi tanpa adanya CF dari kombinasi alel 5T dalam satu
salinan gen CFTR dengan mutasi CF pada salinan gen lainnya (Kurinczuk &
Bhattacharya, 2014).
CBAVD kongenital menyumbang 2% dari kasus infertilitas pria dan 6% dari
pria infertil dengan azoospermia obstruktif (Pei-Yu and Lin, 2010). Pada sebagian
besar pria dengan CBAVD, spermatogenesis normal akan ditemukan pada biopsi
testis dengan evaluasi histologis / TESE, yang juga menegaskan diagnosis
azoospermia obstruktif, dan dengan demikian pria ini memiliki peluang tinggi
untuk menjadi ayah dari anak oleh ICSI (Kara & Simoni, 2010).
2. Gangguan didapat
a. Riwayat sosial
1) Merokok
Asap rokok terdiri dari gas, cairan dan partikel yang menguap, banyak di
antaranya adalah tetesan kecil. Asap rokok mengandung >7000 bahan kimia,
termasuk nitrosamin khusus tembakau yang sangat karsinogenik, [mis. 4-
(methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanone dan N-nitrosonornicotine],
hidrokarbon aromatik polycyclic (mis. Benzo [a] pyrene), dan senyawa organik
yang mudah menguap (mis. Benzena). Perokok mengalami peningkatan paparan
terhadap zat-zat berbahaya seperti tar, nikotin (yang sangat adiktif), karbon
monoksida, dan logam berat (mis. Kadmium dan timbal) (Durairajanayagam,
2018).
Rokok menghasilkan peningkatan produksi anion superoksida (O2−), H2O2
dan radikal hidroksil reaktif (HO), yang menyebabkan kerusakan oksidatif dari lipid
membran sel, protein, enzim, dan DNA, yang dapat mencegah pembuahan oosit
atau perkembangan embrio dan menyebabkan infertilitas pria. Selain itu, merokok

10
menyebabkan penurunan sperma creatine kinase (CK) suatu sumber energi untuk
penyanggaan cepat dan regenerasi adenosin trifosfat, yang memainkan peran
penting dalam motilitas sperma, sehingga menyebabkan motilitas sperma
terganggu (Kumar & Singh, 2018).
2) Alkohol
Laporan World Health Organisation (WHO) 2014 tentang alkohol dan
kesehatan menunjukkan bahwa orang yang berusia 15 tahun ke atas mengonsumsi
rata-rata 6,2 L alkohol murni per tahun (atau 13,5 g per hari) (Erol & Karpyak,
2015). Konsumsi alkohol yang berlebihan dikaitkan dengan produksi serta
kualitasnya semen yang buruk. Alkohol mengganggu aktivitas hormon seks dengan
mempromosikan aromatisasi androgen selama biosintesis estrogen. Alkohol dapat
mengganggu produksi GnRH, FSH, LH, dan testosteron, serta mengganggu fungsi
sel Leydig dan Sertoli. Etanol menghasilkan perubahan dalam struktur dan fungsi
mitokondria yang menyebabkan penurunan tingkat pernapasan dan tingkat ATP,
dan dapat menyebabkan peningkatan produksi ROS. Akibatnya, produksi,
perkembangan morfologis dan pematangan spermatozoa dapat terganggu. Alkohol
menyebabkan gangguan kromatin spermatozoal melalui apoptosis sehingga
mempengaruhi motilitas sperma, kematangan inti dan integritas DNA (Kumar &
Singh, 2018).
3) Paparan lingkungan
Di antara berbagai masalah kesehatan, perhatian utama diarahkan pada
peningkatan gangguan yang berkaitan dengan kesehatan reproduksi manusia.
Paparan bahan kimia tertentu yang dilepaskan ke lingkungan menyebabkan cacat
dalam proses reproduksi yang menyebabkan organisme tidak subur, dan dalam
kondisi tertentu itu diteruskan ke generasi berikutnya. Secara umum, racun ini
secara langsung dilepaskan ke udara, darat dan air, yang kemudian mencapai
manusia melalui pernapasan, paparan kulit, produk makanan yang terkontaminasi
dan air minum (Jenardhanan et al., 2016).
Radiasi dan panas berlebihan pada alat kelamin juga memiliki efek merusak
pada testis. Oleh karena itu, individu yang memiliki kontak langsung dengan atau
terpapar bahan kimia tersebut memiliki kemungkinan tinggi mengalami infertilitas

11
primer atau sekunder (Kaur et al., 2015). Paparan – paparan lingkungan tersebut
memiliki zat yang dapat meniru atau mengganggu aktivitas biologis hormon alami
dan dengan demikian dapat mengubah kemampuan mereka untuk mengatur
reproduksi (Mantzouki et al., 2019).
Pengganggu endokrin (endocrine disruptor / ED) didefinisikan oleh Badan
Perlindungan Lingkungan AS sebagai “agen eksogen yang mengganggu sintesis,
sekresi, transportasi, metabolisme, aksi pengikatan, atau penghapusan hormon
bawaan darah yang ada dalam tubuh dan bertanggung jawab untuk homeostasis,
reproduksi, dan proses perkembangan (Mantzouki et al., 2019). Bisphenol A (BPA)
adalah salah satu contoh senyawa estrogenik dan mempengaruhi spermatogenesis.
BPA adalah komponen utama dalam sealant gigi, bahan pelapis kaleng makanan
dan minuman, botol bayi, kertas termal, compact disc, DVD, dan sirkuit elektronik
lainnya yang sering ada di sekitar lingkungan masyarakat (Jenardhanan et al.,
2016).
Secara struktural, BPA adalah analog estrogen, suatu kemampuan unik yang
telah memberi mereka potensial untuk berfungsi sebagai pengganggu endokrin
dengan mempromosikan apoptosis sel germinal dan mengganggu produksi hormon.
BPA dosis rendah diamati menyebabkan penurunan jumlah sperma dan itu
mempengaruhi kemanjuran spermatogenesis (Jenardhanan et al., 2016). Pada laki-
laki, konsentrasi tinggi BPA telah dikaitkan dengan hormon stimulasi folikel serum
(FSH) rendah, konsentrasi indeks androgen bebas rendah, konsentrasi sperma,
vitalitas sperma dan motilitas sperma rendah, dan peningkatan kerusakan DNA
sperma (Mantzouki et al., 2019). Mekanisme untuk ini karena peningkatan generasi
spesies oksigen reaktif (ROS) dalam testis dan penurunan tingkat antioksidan
bersamaan, yang berpuncak pada gangguan spermatogenesis (Kaur et al., 2015).
4) Obesitas
Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) mendefinisikan obesitas sebagai
akumulasi lemak abnormal atau berlebihan yang mengganggu kesehatan. Epidemi
obesitas sekarang menyebar di seluruh dunia dan menurut laporan terbaru dari
WHO, 650 juta orang di seluruh dunia mengalami obesitas dan lebih dari 1,9 miliar
kelebihan berat badan pada tahun 2016, dan pada pria prevalensi nya adalah 13 %.

12
Obesitas telah dikaitkan dengan peningkatan risiko banyak kondisi medis termasuk
penyakit kardiovaskular, diabetes, osteoartritis, penyakit hati dan ginjal, apnea
tidur, depresi dan infertilitas. Obesitas dapat mempengaruhi reproduksi pria dengan
cara endokrin, termal, genetik dan mekanisme seksual (Alahmar et al., 2018)
(Broght & Wyns, 2018).
Berat badan dikategorikan berdasarkan indeks massa tubuh (BMI) menjadi:
(1) berat badan kurang (<18.5kg / m2), berat normal (18.5–24.9kg / m2), kelebihan
berat badan (25.0–29.9kg / m2), dan obesitas (≥30.0 kg / m2) menurut klasifikasi
internasional status berat badan dewasa (Alahmar et al., 2018). Jaringan adiposa
putih berlebih pada orang gemuk menyebabkan peningkatan konversi testosteron
menjadi estrogen, dan mempengaruhi sumbu Hipotalamus – Pituitary -
Gonadotropin yang mengarah ke pengurangan pelepasan gonadotropin. Efek ini
menghasilkan hipogonadisme sekunder dan gangguan spermatogenesis
(Durairajanayagam, 2018).
Peningkatan produksi leptin oleh jaringan adiposa putih menurunkan
produksi testosteron. Adipokin merangsang produksi ROS oleh leukosit. Resistensi
insulin dan dislipidemia dapat menginduksi peradangan sistemik, yang mengarah
pada stres oksidatif. Adipositas skrotum yang meningkat menyebabkan stres panas
testis dan menyebabkan stres oksidatif. Peningkatan suhu skrotum bersamaan
dengan kurangnya aktivitas dapat merusak spermatogenesis. Peningkatan stres
oksidatif merusak motilitas sperma, integritas DNA, dan interaksi sperma-oosit
(Durairajanayagam, 2018).
b. Riwayat pembedahan
Defisiensi post testis disebabkan oleh disfungsi ejakulasi atau terhambatnya
pengiriman sperma. Obstruksi dapat terletak di epididimis, vas deferens, atau
saluran ejakulasi dan dapat diperoleh atau genetik. Obstruksi epididimis adalah
penyebab paling umum dari defisiensi post testis. Vas deferens yang didapat
obstruksi dapat merupakan hasil dari infeksi, vasektomi atau perbaikan hernia
(Borght & Wyns, 2018). Vesikula seminalis penting dalam elaborasi plasma
seminalis, menghasilkan 80% - 90% volume ejakulasi. Kelainan vesikula seminalis
menyebabkan volume semen berkurang, pH rendah, dan kadar fruktosa rendah.

13
Obstruksi saluran ejakulasi jarang terjadi tetapi merupakan penyebab infertilitas
faktor pria yang dapat diperbaiki melalui pembedahan. Penyebabnya dapat dibagi
menjadi genetik (termasuk kompresi oleh kista median) dan didapat, termasuk
stenosis inflamasi dan traumatis pada saluran ejakulasi (Jhaveri et al., 2010).
c. Riwayat infeksi
Efek dari infeksi akut mungkin tidak seburuk infeksi kronis di mana proses
inflamasi diam / tanpa gejala mungkin memiliki dampak negatif jangka panjang
pada fungsi sperma, pada spermatogenesis, dan pada permeabilitas vas deferens dan
/ atau saluran ejakulasi. Patogen yang secara kronis menjajah saluran urogenital pria
dapat memiliki dampak negatif pada kesuburan dengan mempengaruhi parameter
penilaian semen (jumlah atau motilitas) atau bahkan dengan menginduksi apoptosis
(Stojanov et al., 2018). Staphylococcus aureus adalah organisme Gram positif yang
paling umum, sedangkan Escherichia coli adalah organisme Gram negatif yang
paling umum yang diisolasi dalam air mani laki-laki dengan infertilitas primer
(Kaur et al., 2015).
Virus herpes simpleks (HSV) dilaporkan telah ditemukan dalam air mani dari
beberapa pria tidak subur dan berhubungan dengan jumlah sperma yang rendah dan
motilitas yang buruk. Infeksi virus gondong pada pria remaja dan dewasa membawa
sekitar 30% risiko mengembangkan orkitis atau epididimitis, yang dapat
menyebabkan atrofi testis dan sterilitas (Kaur et al., 2015). Chlamydia trachomatis
adalah penyakit menular seksual yang paling umum, mempengaruhi jutaan. Infeksi
klamidia akut pada pria menyebabkan uretritis, epididimitis (-orchitis) dan
prostatitis. Peradangan epididimis dapat menyebabkan infertilitas melalui obstruksi
saluran sperma, terutama ketika kedua testis terinfeksi. Chlamydia dapat
berinteraksi dengan sel sperma dan dapat menginduksi apoptosis melalui
lipopolysaccharide. Mekanisme ini melibatkan interaksi lipopolisakarida dengan
reseptor CD14 sel sperma dan akibatnya pelepasan spesies oksigen reaktif yang
dapat menginduksi apoptosis melalui caspases (Stojanov et al., 2018).
Mycoplasmataceae mewakili keluarga bakteri dengan dua genera,
Mycoplasma dan Ureaplasma, yang merupakan salah satu organisme terkecil yang
dikenal mereplikasi diri. Mycoplasma genital (Mycoplasma genitalium dan

14
Mycoplasma hominis) mencemari sperma selama ejakulasi. Mereka telah dikaitkan
dengan korioamnionitis, penyakit radang panggul, uretritis, prostatitis, epididimitis,
dan infertilitas. Infeksi ureaplasma urealyticum menginduksi leukositospermia dan
akibatnya menyebabkan kerusakan sperma, menurunkan jumlah sperma dan selalu
mengganggu motilitas sperma (Kaur et al., 2015) (Stojanov et al., 2018).
d. Riwayat seksual
Penyakit yang menyangkut seksual juga salah satu masalah utama yang
berkontribusi terhadap infertilitas. Perlu dikaji seperti awal pubertas, riwayat
kriptorkismus, riwayat anosmia / hiposmia, riwayat galaktorea, defisiensi
androgen: masalah ejakulasi, hilangnya libido, impotensi, hipospadia, waktu dan
frekuensi koitus, hilangnya massa otot, perkembangan jaringan payudara,
perubahan suara, kelelahan, kemampuan konsentrasi yang buruk. Disfungsi seksual
pria didefinisikan sebagai kondisi fisik atau psikologis yang mencegah pria
mencapai kepuasan seksual dan mencakup disfungsi ereksi, ejakulasi dini,
kehilangan libido, dan hypogonadism/ Sebagai kelainan yang terutama
mempengaruhi pria lanjut usia (La et al., 2018).
Salah satu masalah utama yang berkontribusi terhadap infertilitas pria adalah
disfungsi ereksi yang menimpa sebanyak 10% dari populasi pria. Disfungsi ereksi
(DE) adalah ketidakmampuan untuk mencapai atau mempertahankan ereksi yang
cukup kuat untuk mencapai hubungan seksual yang memuaskan. Ketidakmampuan
ejakulasi adalah kondisi psikologis yang jarang terjadi yang mencegah pria
mengalami ejakulasi selama hubungan seksual walaupun mereka dapat berejakulasi
secara normal melalui masturbasi. Kondisi ini terkadang merespon dengan baik
terhadap terapi perilaku (Kaur et al., 2015).
e. Riwayat obat-obatan
Obat dapat mempengaruhi sumbu hipotalamus-hipofisis-gonad. Secara
khusus, pengobatan sebelumnya terhadap penyakit onkologis dengan kemoterapi
atau radioterapi menyebabkan penurunan kesuburan pria di > 60%, menghasilkan
oligozoospermia (30,7%) atau infertilitas parah dengan cryptozoospermia dan
azoospermia (masing-masing 6,4% dan 25,8%) tanpa peluang terjadinya konsepsi
spontan. Terlepas dari pengobatan gonadotoxic, testosteron adalah salah satu obat

15
yang digunakan pada pasien infertilitas, meskipun merupakan kontraindikasi.
Karena testosteron, melalui umpan balik negatif, mempengaruhi sumbu
hipotalamus-hipofisis, telah terbukti memiliki kemanjuran kontrasepsi pada pria .
Antihistamin, penghambat reseptor H2, dan antidepresan dapat memengaruhi
sumbu hipofisis, misalnya, dengan meningkatkan kadar prolaktin, dan dengan
demikian dapat mengganggu sekresi gonadotropin normal (Kliesch, 2014).

2.2.3 Idiopatik
Pentingnya infertilitas idiopatik telah sebagian besar tidak diakui. Memang,
telah disarankan bahwa sekitar 50% pria dengan infertilitas yang terdokumentasi
tidak memiliki penyebab yang dapat diidentifikasi (Palnitkar et al., 2018). Pria ini
tidak memiliki riwayat penyakit yang mempengaruhi fertilitas, tidak ditemukan
kelainan pada pemeriksaan fisik, serta pemeriksaan laboratorium endokrin, genetik,
dan biokimia (Taher et al., 2015). Sejumlah kemungkinan mekanisme yang
mendasari infertilitas pria idiopatik telah didalilkan. Ini termasuk racun lingkungan,
merokok, hipertermia skrotum, radiasi ponsel dan belum dapat diidentifikasi faktor
genetik. Ada juga banyak minat dalam peran potensial obesitas dan sindrom
metabolik sebagai faktor yang berkontribusi dalam infertilitas pria idiopatik
(Palnitkar et al., 2018).
Gangguan tidur juga berhubungan dengan kualitas sperma dibeberapa
penelitian. Tingkat fragmentasi DNA sperma yang tinggi merupakan prediktor kuat
infertilitas pria dan stres oksidatif dianggap sebagai faktor penting. Dalam konteks
ini, hipoksia nokturnal berulang sebagai hasil dari apnoea obstruktif berulang telah
dikaitkan dengan peningkatan kadar stres oksidatif. Bukti stres oksidatif dalam
gangguan tidur mencakup penelitian yang menunjukkan 1) peningkatan pelepasan
superoksida dari leukosit; 2) berkurangnya bioavailabilitas oksida nitrat; 3)
mengurangi kapasitas anti-oksidan dan 4) meningkatkan oksidasi senyawa biologis
seperti lipid, protein dan DNA. Dengan demikian, secara biologis masuk akal
bahwa memiliki dampak langsung pada kualitas sperma dan potensi kesuburan,
yang dimediasi melalui kerusakan DNA sperma yang diinduksi hipoksia (Palnitkar
et al., 2018).

16
2.3 Diagnosis Infertilitas Pria
Meskipun dianggap sebagai sebuah diagnosis penyakit, infertilitas pria
sebenarnya merupakan keluhan dan tanda yang perlu dikaji lebih lanjut untuk
mencari penyebab maupun keberadaan berbagai penyakit yang akan mengikuti
terjadinya infertilitas. Keganasan lebih sering terjadi pada kelompok pria infertil
dan cenderung terjadi pada usia muda. Anamnesis, pemeriksaan fisik, serta
pemeriksaan penunjang yang dilakukan dengan baik dan benar tidak hanya dapat
mendeteksi keberadaan kelainan yang menjadi penyebab terjadi infertilitas namun
juga keganasan dan berbagai kelainan lainnya pada penderita maupun risiko
penurunan penyakit tersebut kepada keturunannya (Hanson et al., 2017).
Evaluasi untuk infertilitas diindikasikan untuk pasangan yang gagal mencapai
kehamilan setelah 12 bulan hubungan seksual tanpa pelindung secara teratur.
Evaluasi dan pengobatan lebih dini dapat dilakukan setelah 6 bulan hubungan
seksual bila wanita berusia lebih dari 35 tahun atau terdapat riwayat medis dan
temuan fisik yang berhubungan dengan infertilitas (Practice Committee or ASRM,
2015).

2.3.1 Parameter penilaian diagnosis infertilitas pria


Alat diagnostik saat ini untuk infertilitas pria melibatkan evaluasi analisis
semen dasar. Evaluasi awal pasangan pria meliputi riwayat reproduksi menyeluruh
dan setidaknya satu analisis semen. Kriteria tersebut meliputi volume, jumlah
sperma total, konsentrasi sperma, vitalitas, motilitas progresif, motilitas total dan
morfologi. Jika evaluasi pria awal menunjukkan kelainan, penilaian pria lengkap
diperlukan (Stojanov et al., 2018).

17
Gambar 2.3 Nilai referensi untuk parameter semen yang ditetapkan dalam
WHO 2010 (Ghuman & Ramalingam, 2018).

Komponen-komponen semen ini tercermin dalam analisis semen oleh jumlah


sperma, yang mencerminkan jumlah spermatozoa dalam sampel semen; dan
volume semen, yang mencerminkan jumlah cairan mani yang dihasilkan. Motilitas
sperma didefinisikan sebagai persentase sperma yang menunjukkan tanda-tanda
gerakan, sedangkan morfologi sperma adalah persentase sperma yang tampaknya
memiliki struktur seluler yang normal. Vitalitas sperma didefinisikan sebagai
persentase sperma yang layak dalam sampel (Patel et al., 2018).
Semen harus dikumpulkan di laboratorium atau di rumah dengan hubungan
seksual atau dengan masturbasi menggunakan kondom khusus yang tidak
mengandung bahan beracun sperma setelah periode pantang 2-7 hari, lebih disukai
di dekat laboratorium untuk membatasi waktu antara pengumpulan dan analisis.
Jika sampel semen dikumpulkan di rumah, sampel harus dipindahkan ke

18
laboratorium untuk diperiksa dalam waktu 1 jam, dan disimpan pada suhu tubuh
selama transfer. Laporan pemeriksaan semen harus memberikan informasi tentang
volume sampel semen, pH, warna, likuifaksi dan viskositas diukur, dan sampel
kemudian dievaluasi di bawah mikroskop untuk menentukan viabilitas, volume,
konsentrasi sperma, motilitas, dan morfologi sperma dalam sampel. Nilai yang
diperoleh dibandingkan dengan nilai referensi yang ditentukan oleh WHO. Jika
penilaian awal pasangan pria menunjukkan kelainan pada sampel semen, penilaian
pria lengkap diperlukan (AbuFaza et al., 2016) (Patel et al., 2018).

Gambar 2.4 Nomenklatur hasil analisis semen menurut WHO 2010 (Ghuman
& Ramalingam, 2018).

19
2.3.2 Tahapan pemeriksaan diagnosis infertilitas pria
Penilaian lengkap dari pasangan pria meliputi (AbuFaza et al., 2016):
A. Riwayat reproduksi dan pemeriksaan menyuluruh
Riwayat reproduksi lengkap dan pemeriksaan menyeluruh dilakukan oleh
spesialis reproduksi pria, serta harus mencakup (AbuFaza et al., 2016):
1. Evaluasi menyeluruh dari sistem seluruh tubuh
Pemeriksaan fisik umum meliputi (Ramalingam et al., 2014):
a. Penampilan umum: Mungkin menunjukkan defisiensi androgen - Lemak
tubuh meningkat, massa otot berkurang
b. Rentang lengan ≥5 cm lebih besar dari tinggi yang menunjukkan sindrom
Klinefelter
c. Gynaecomastia
d. Kulit: Kekurangan androgen yang berkepanjangan mungkin memiliki ciri-ciri
berikut - Kehilangan rambut kemaluan, aksila, dan wajah. Berkurangnya
minyak pada kulit. Kerutan halus di wajah
e. Alat kelamin luar
1) Testis: ukuran testis sangat bervariasi di antara pria dari latar belakang yang
berbeda, tetapi tidak sesuai dengan produksi sperma. Nilai normal ukuran
prapubertas-1-3 ml, ukuran pubertas-4 ml ke atas dan ukuran dewasa-12-25
ml.
2) Skrotum: pemeriksaan skrotum untuk mencari bekas luka dari operasi
sebelumnya. Tidak adanya bilateral vas deferens dapat dikaitkan dengan
fibrosis kistik. Kaji adanya pembesaran epididimis. Kehadiran varikokel
harus dikonfirmasi dengan pria yang berdiri dan melakukan manuver
Valsava.
3) Mencari hernia
2. Riwayat infertilitas
Riwayat dan pemeriksaan pasangan pria meliputi frekuensi coital, durasi
infertilitas, gangguan medis (penyakit pernapasan atas, diabetes mellitus),
operasi sebelumnya, dan alergi obat, infeksi menular seksual sebelumnya, dan
paparan gonad terhadap racun lingkungan atau kimia.

20
3. Penggunaan steroid anabolitik
B. Evaluasi endokrin
Gangguan endokrin jarang terjadi pada pria dengan analisis semen normal.
Evaluasi endokrin diperlukan untuk pria dengan; 1) <10 juta / mL konsentrasi
sperma; 2) disfungsi seksual; 3) anamnesis atau temuan pemeriksaan yang
menunjukkan endokrinopati. Evaluasi hormon adalah alat diagnostik utama untuk
penilaian hipogonadisme dan diferensiasi antara hipogonadisme hipogonadotropik
dan hipogonadotropik. Penilaian laboratorium awal sumbu HPG mencakup
pengukuran kadar serum LH, FSH, dan total testosteron. Evaluasi hormon yang
lebih terspesialisasi termasuk testosteron bebas, estradiol (E2), prolaktin, dan
globulin pengikat hormon seks (sex hormone-binding globulin / SHBG), mungkin
diperlukan berdasarkan kecurigaan setelah pengambilan riwayat klinis yang tepat
dan pemeriksaan fisik (Meliegy et al., 2018).
Evaluasi hormonal awal meliputi: hormon perangsang folikel serum, dan total
testosteron serum (T). Jika kadar T total serum <300 ng / mL, diperlukan evaluasi
lebih lanjut, dan termasuk testosteron total serum pagi dan testosteron serum bebas,
prolaktin, dan LH, untuk mengidentifikasi sumber kadar testosteron total abnormal.
Di antara metode yang berbeda untuk estimasi kadar testosteron total serum yang
tepat, radioimmunoassays dan chemiluminescence immunoassay adalah metode
yang paling banyak digunakan. Namun, kromatografi cair - spektrometri massa
tandem dianggap sebagai metode standar emas untuk mengukur testosteron, tetapi
hanya tersedia di beberapa laboratorium rujukan dan penelitian. Testosteron bebas
atau bioavailable dapat diukur secara langsung menggunakan radioimmunoassay
atau dengan cara perhitungan menggunakan formula yang menggabungkan SHBG.
Pengukuran menggunakan dialisis kesetimbangan, ultrafiltrasi, dan filtrasi gel
steady-state tidak dianjurkan, karena metode ini panjang, membutuhkan
keterampilan tingkat tinggi, tidak cocok untuk penggunaan rutin, dan kurangnya
bukti keunggulan dibandingkan radioimmunoassay (Meliegy et al., 2018).
Analisis hormon: jika analisis semen berulang menunjukkan oligozoospermia
parah (<5 juta spermatozoa / ml) atau azoospermia, maka hormon perangsang
folikel serum basal (FSH), hormon luteinising (LH), dan testosteron akan berharga.

21
Jika konsentrasi serum FSH, LH, dan testosteron normal dan pria tersebut
menderita azoospermia, sampel urin pasca ejakulasi akan memberikan bukti
tentang ejakulasi retrograde jika sperma terlihat dalam urin. Jika spermatozoa tidak
ada dalam urin pasca ejakulasi, pria tersebut mengalami azoospermia obstruktif
atau gangguan spermatogenesis. Serum FSH, LH, dan testosteron yang rendah
menjamin perawatan gonadotropin (hipogonadisme sekunder). Serum FSH, LH dan
testosteron rendah menunjukkan hipogonadisme primer (kegagalan testis).
Pria dengan jumlah sperma rendah dan LH rendah (dan FSH) yang baik-
androgenised harus dicurigai penyalahgunaan steroid anabolik (testosteron eksogen
menekan produksi testosteron intratestular, yang merupakan prasyarat mutlak
untuk spermatogenesis normal.) Testosteron serum dapat rendah, normal, atau
tinggi tergantung pada zat spesifik yang diambil. Produksi sperma pulih pada
kebanyakan pria ketika mereka berhenti menggunakan steroid anabolik, namun
proses ini bisa memakan waktu berbulan-bulan hingga bertahun-tahun. Prolaktin
harus diukur pada pria yang mengeluh libido berkurang dan memiliki testosteron
serum rendah. Rendahnya serum inhibin B mungkin merupakan indikator yang
lebih sensitif dari disfungsi testis primer daripada FSH tinggi.
C. Analisis urin pasca ejakulasi
Volume rendah atau tidak adanya semen dalam sampel menunjukkan pada
saat koleksi sampel tidak lengkap, obstruksi saluran ejakulasi, ejakulasi retrograde,
atau CBAVD. Untuk mengecualikan kemungkinan ejakulasi retrogarde; analisis
urin pasca ejakulasi dilakukan pada pria yang memiliki volume ejakulasi <1 mL,
kecuali pada CBAVD dan hipogonadisme.
D. Ultrasonografi (USG)
Ultrasonografi dapat mendeteksi kelainan saluran genital pria yang dapat
menyebabkan infertilitas. Tes pencitraan lini pertama adalah ultrasonografi
skrotum yang menggunakan transduser gema dupleks frekuensi tinggi (7,5 MHz
dan lebih tinggi). Ultrasonografi skrotum dapat mendiagnosis varikokel, tidak
adanya vasa, dan lesi testis. Ini digunakan untuk mengevaluasi ukuran testis, varian
anatomi, dan kelainan testis, epididimis, dan saluran genital proksimal. Aliran
warna digunakan untuk menilai vena spermatika. Testis dewasa normal memiliki

22
volume 15-20 mL. Volume testis tampaknya berkorelasi dengan profil semen.
volume (mL) = panjang × lebar × kedalaman anteroposterior (cm) × 0,71 (Jhaveri
et al., 2010).
Ultrasonografi trans-rectal dapat mendiagnosis kelainan vesikula seminalis,
prostat, dan ejakulasi. Ultrasonografi transrektal digunakan dalam evaluasi pasien
dengan azoospermia untuk menyingkirkan obstruksi dan untuk menentukan tidak
adanya atau hipoplasia vesikula seminalis dan duktus ejakulasi. Probe 6,5-7,5 MHz
digunakan, dengan kandung kemih terisi sebagian (untuk memberikan jendela
akustik) dan dengan pasien berbaring dalam posisi dekubitus lateral. Kelenjar
prostat, vesikula seminalis, vasa deferentia, dan saluran ejakulasi dinilai (Jhaveri et
al., 2010).
E. Tes semen dan sperma spesifik
Tes semen dan sperma spesifik meliputi (AbuFaza et al., 2016):
1. Identifikasi leukosit dalam sampel semen
Peningkatan jumlah sel darah putih (white blood cells / WBC) dalam semen
terkait dengan penurunan motilitas, dan fungsi sperma. Sel-sel germ yang belum
matang dan sel darah merah muncul sebagai sel bundar di bawah pemeriksaan
mikroskopis. Sel-sel WBC dapat dibedakan dari sel-sel germ yang tidak matang
oleh pewarnaan immuno-histo-kimia.
2. Antisperma antibodi (ASA)
Pasangan tidak subur karena ASA biasanya diobati dengan ICSI. ASA
dicurigai ketika asthenospermia diisolasi dengan parameter semen normal, dan
konsentrasi sperma normal. ASA terbentuk di dinding testis darah seperti setelah
trauma, biopsi testis atau vasektomi. ASA dalam serum atau cairan mani terdeteksi
menggunakan uji aglutinasi antibodi tidak langsung. ASA terikat pada sperma yang
terdeteksi menggunakan uji immuno-bead.
3. Viabilitas sperma
Dinilai dengan mencampur semen dengan pewarna eosin (uji pewarna eosin).
Sperma yang layak tetap tidak berwarna setelah bercampur dengan pewarna eosin,
sementara sperma yang tidak dapat hidup akan mengambil noda eosin.
4. Fragmentasi DNA sperma

23
Istilah "fragmentasi DNA" berarti tidak ada kerusakan yang diperbaiki dari
DNA sperma. Kerusakan DNA sperma ini dideteksi oleh tes langsung, termasuk
elektroforesis sel tunggal (Komet), dan terminal deoxy-nucleotide transferase-
mediated dUTP nick-end labeling (TUNEL). Tes tidak langsung, termasuk struktur
kromatin sperma, untuk mengidentifikasi struktur abnormal kromatin, dan
peningkatan DNA sperma terhadap denaturasi. Kerusakan DNA pada sperma
umum terjadi pada pria infertil, dan pria dengan kemampuan reproduksi menurun.
ICSI dengan sperma yang diambil melalui aspirasi testis atau biopsi testis adalah
pengobatan terbaik untuk pria dengan integritas DNA sperma ejakulasi abnormal.
F. Pengujian genetik
Analisis kromosom tidak dilakukan secara rutin, kecuali untuk pria dengan
oligospermia berat atau azoospermia, kehilangan kehamilan berulang atau
kegagalan berulang (Flannigan & Schlegel, 2017). Mutasi gen cystic fibrosis
transmembrane conductance regulator (CFTR) terlihat pada delapan puluh persen
(80%) dari laki-laki yang didiagnosis sebagai CBAVD. Kelainan kromosom terlihat
pada 10% -15% dari pria azoospermic. Kelainan kromosom seks (sindrom
Klinefelter) merupakan 2/3 dari kelainan kromosom yang ditemukan pada pria
infertil. Translokasi kromosom yang seimbang juga tinggi pada pria infertile. Delesi
mikro-kromosom Y terlihat pada 16% pria tidak subur dengan azoospermia atau
oligospermia berat.

2.3.3 Alat pemeriksaan diagnosis infertilitas pria


Analisis semen dasar memiliki kemampuan prediksi yang buruk karena
variabilitas dan kurangnya stabilitas parameter sperma individu. Selanjutnya,
analisis semen tidak memberikan informasi tentang fungsi sperma. Oleh karena itu,
penanda baru telah dikembangkan untuk menilai kualitas sperma dan untuk
mendeteksi kemungkinan etiologi infertilitas pria. Di antara penanda-penanda ini,
penanda stres oksidatif (oxidative stress / OS) semakin populer karena OS adalah
hasil pengukuran langsung ROS atau pengukuran tidak langsung melalui produk
teroksidasi dari produksi ROS (Agarwal & Wang, 2017).

24
Ketika OS terjadi, itu menyebabkan peroksidasi lipid dari membran sperma
dan lipid intraseluler dan protein, meningkatkan apoptosis, dan mengakibatkan
kerusakan DNA. Efek seperti itu berbahaya bagi sel sperma, menghasilkan kualitas
sperma yang buruk dan akibatnya mengurangi kesuburan (Agarwal & Wang, 2017).
Teknik laboratorium langsung mengukur OS atau radikal bebas seperti ROS dan
spesies nitrogen reaktif, sedangkan teknik laboratorium tidak langsung mengukur
peroksidasi lipid, antioksidan, kofaktor, atau produk akhir lainnya sekunder dari
produksi ROS (Agarwal et al., 2018).
Teknik laboratorium OS tradisional mencakup penilaian OS langsung dan
tidak langsung. Teknik laboratorium langsung meliputi chemiluminescence, nitro
blue tetrazolium (NBT), uji reduksi sitokrom C, probe fluorescein, resonansi spin
elektron dan potensial reduksi oksidasi (oxidation reduction potential / ORP).
Teknik laboratorium tidak langsung meliputi pengukuran uji Endtz, kemokin,
antioksidan / mikronutrien / vitamin, ROS chemiluminescent, askorbat, kapasitas
total antioksidan (total antioxidant capacity / TAC), atau kerusakan DNA, skor
ROS-TAC, dan pengukuran malondialdehyde peroksidasi lipid (Agarwal et al.,
2018).
Di antara penilaian laboratorium yang dibahas di atas, beberapa yang lazim
termasuk uji chemiluminescence, uji TAC, dan tes ORP. Pengukuran ROS dengan
chemiluminescence sangat sensitif dan bereaksi dengan berbagai ROS pada pH
netral. Di hadapan katalis yang cocok, tes ini memanfaatkan emisi cahaya untuk
mengukur ROS ekstraseluler dan intraseluler menggunakan luminol atau lucigenin
sebagai probe. Uji TAC digunakan untuk mengukur total antioksidan yang tersedia
dalam sampel - baik enzimatik dan non-enzimatik, dan keberadaan makromolekul.
TAC diukur dalam plasma seminal dari ejakulasi seminal. TAC dapat diukur
menggunakan kit uji TAC (terdiri dari antioxidant assay buffer, standar Trolox,
kromogen, dan metmyoglobin). Nilai referensi untuk nilai antioksidan normal
dalam sampel adalah > 1950 mikromol setara Trolox. Nilai TAC yang lebih rendah
merupakan indikasi peningkatan OS atau berkurangnya kemampuan antioksidan
untuk mengais formasi ROS dalam sampel semen dari pria infertil (Agarwal et al.,
2018).

25
Gambar 2.5 Alat uji chemiluminescence dan uji oxidation-reduction
potential (ORP) (Agarwal et al., 2018).

Baru-baru ini, sebuah teknologi baru yang mengukur potensi reduksi-oksidasi


(oxidation-reduction potential / ORP) adalah pengukuran langsung OS atau
ketidakseimbangan redoks. Pengukuran transfer elektron dari reduktor (atau
antioksidan) ke oksidan, yang mengukur keseimbangan yang ada antara total
oksidan dan reduktor (potensi redoks) dalam sistem biologis. Ini adalah teknik
berbasis galvanostat yang mengukur potensi redoks menggunakan Male Infertility
Oxidative System (MiOXSYS®; Aytu BioScience Inc., Englewood, CO, USA)
system ini cepat dan mudah digunakan Alih-alih mengukur ROS atau antioksidan
secara terpisah, ORP memberikan ukuran komprehensif baik oksidan dan
antioksidan secara bersamaan, mewakili keadaan oksidatif secara real time
(Agarwal & Wang, 2017). Bukti saat ini menunjukkan bahwa pengukuran ORP
dapat berfungsi sebagai tes mandiri atau kombinasi pengukuran laboratorium
parameter semen seperti konsentrasi, motilitas, konsentrasi sperma total dapat lebih
meningkatkan spesifisitas dan nilai prediktif positif dari tes ini (Agarwal et al.,
2018).

2.4 Pengobatan Infertilitas Pria


2.4.1 Perubahan gaya hidup
Perubahan gaya hidup menurut Ramalingam et al., (2014):

26
A. Pria yang memiliki BMI 30 atau lebih harus diberitahu bahwa mereka
cenderung mengalami penurunan kesuburan dan harus didorong untuk
menurunkan berat badan.
B. Berhenti merokok akan meningkatkan kesehatan.
C. Asupan alkohol yang berlebihan merusak kualitas semen, konsumsi alkohol
dalam rekomendasi Departemen Kesehatan 3-4 unit per hari untuk pria tidak
mungkin mempengaruhi kualitas semen.
D. Ada hubungan antara suhu skrotum yang meningkat dan kualitas semen yang
berkurang tetapi tidak pasti apakah mengenakan pakaian dalam yang longgar
meningkatkan kesuburan.
E. Suplemen makanan nutrisi, seperti (Comhaire & Decleer, 2012):
1. Asam lemak
Karena ada korelasi positif antara asupan asam alfa-linolenat (ALA) dan
konsentrasi dan motilitas spermatozoa, dan karena asupan gizi asam lemak esensial
dari kelompok omega-3 ditemukan untuk menjadi sub-optimal di antara pria
infertil.
2. Antioksidan
Pasien ditemukan memiliki ketidakseimbangan antara stres oksidatif yang
berlebihan dan antioksidan yang berkurang. Suplemen makanan dengan
antioksidan secara signifikan dan terus menerus meningkatkan keseimbangan
antara kelebihan oksidatif dan pertahanan antioksidan. Juga pengobatan dengan
asetil sistein (600 mg per hari per oral) atau campuran antioksidan secara signifikan
mengurangi level spesies oksigen reaktif (ROS) dalam semen. Antioksidan
meningkatkan konsentrasi sperma, secara signifikan mengurangi konsentrasi DNA
teroksidasi (8-OH-2dGuanosine), dan meningkatkan kualitas DNA keseluruhan
dari spermatozoa dari pria yang tidak subur.
3. Carnitine dan L-carnitine
L-carnitine and acetyl-carnitine memainkan peran penting dalam mekanisme
transportasi yang terlibat dalam asam lemak rantai panjang dari sitosol seluler ke
dalam matriks mitokondria, di mana ini teroksidasi menjadi menghasilkan energi

27
dan untuk merangsang kompleks rantai pernapasan. Juga, L-carnitine and acetyl-
carnitine memainkan peran penting dalam pematangan spermatozoa.
4. Asam folat, zinc, dan vitamin B12
Asam folat adalah zat "nutrogenomic", memainkan peran kunci dalam
regulasi epigenik ekspresi gen dan mengurangi risiko cacat saraf. Cobalamine (Vit
B12) ditransfer dari darah ke dalam organ reproduksi pria dan memainkan peran
penting dalam spermatogenesis. Asam folat dan zinc diberikan secara oral,
kombinasi ini secara signifikan meningkatkan konsentrasi sperma dan morfologi
pada pria subfertil.
5. Ekstrak tumbuhan
Ekstrak akar Lepidium meyenii (juga disebut Maca), tanaman yang tumbuh
di wilayah Andes tengah Peru, dapat meningkatkan fungsi seksual pada manusia
dan memperkuat spermatogenesis pada tahap mitosis. Saat diberikan kepada pria
dengan spermatogenesis normal, ekstrak ini secara signifikan meningkatkan
produksi dan motilitas sperma tanpa mengganggu dengan regulasi endokrin.

2.4.2 Perawatan medis


Laki-laki dengan hipogonadisme hipogonadotropik harus diberikan
gonadotrofin karena ini efektif dalam meningkatkan kesuburan. Jika pasien sedang
dalam penggantian testosteron, pengobatan testosteron harus dihentikan. Pra-
perawatan HCG dimulai untuk menormalkan testosteron dan ini bisa memakan
waktu hingga 3-6 bulan. Setelah testosteron dinormalisasi, spermatogenesis
ditambah dengan menggunakan kombinasi FSH dan LH. Pria dengan kelainan
semen idiopatik tidak boleh ditawari antioestrogen (mis. Clomiphene citrate,
tamoxifen), gonadotrofin, androgen, bromokriptin atau obat peningkat kinin karena
tidak terbukti efektif. Stres oksidatif (OS) telah diidentifikasi sebagai salah satu dari
banyak mediator infertilitas pria dengan menyebabkan disfungsi sperma. Ini
mengeksplorasi manfaat menggunakan antioksidan (seperti Vitamin C, E dan
glutathione) dalam pengaturan klinis. Saat ini tidak ada bukti yang cukup tentang
waktu, durasi, dan dosis antioksidan yang paling bermanfaat (Ramalingam et al.,
2014).

28
2.4.3 Perawatan Bedah
Azoospermia menyumbang hingga 15% dari kasus infertilitas pria, dan
diklasifikasikan ke dalam azoospermia obstruktif (OA) dan azoospermia non-
obstruktif (NOA). OA adalah obstruksi fisik dalam sistem duktal post testis tetapi
dengan spermatogenesis normal, sedangkan NOA ditandai dengan tidak adanya
spermatozoa dalam ejakulasi karena kegagalan testis. Untuk pasien OA, kesuburan
dapat dicapai baik dengan rekonstruksi mikro atau ekstraksi sperma testis
(testicular sperm extraction / TESE) diikuti dengan prosedur Assisted Reproductive
Technology (ART). Untuk pasien NOA, TESE harus dilakukan untuk memfasilitasi
ART berikutnya. Jika sperma tidak dapat diambil, satu-satunya cara untuk
mencapai kesuburan bagi pasien tersebut adalah inseminasi buatan oleh donor
(artificial insemination by donor / AID) (Chencheng et al., 2019).
Obstruksi epididimis dapat diobati dengan koreksi bedah. Hasilnya bervariasi
dan tergantung pada tempat reanastomosis, keterampilan operator dan durasi
obstruksi. Vasectomy reversal telah ditemukan lebih berhasil dan hemat biaya
daripada aspirasi sperma epididimis mikro diikuti oleh fertilisasi in vitro (IVF) atau
injeksi sperma intra-sitoplasma (ICSI). Vasectomy reversal adalah prosedur risiko
rendah dan pembalikan dapat dilakukan dengan tingkat keberhasilan yang tinggi,
terutama dengan interval obstruktif pendek (patensi 97% jika dilakukan <3 tahun
setelah vasektomi) (Ramalingam et al., 2014).
A. Surgical sperm recovery (SSR)
SSR ditawarkan untuk pria dengan azoospermia non obstruktif, beberapa
kasus azoospermia obstruktif, azoospermia idiopatik, kegagalan pembalikan
vasektomi, dan tidak adanya bilateral bawaan vas deferens. Tujuan dari prosedur
ini adalah untuk mendapatkan sperma untuk ICSI. Ini dapat dilakukan sebagai
prosedur diagnostik dengan penyimpanan sperma untuk penggunaan di masa depan
atau sebagai prosedur perawatan. Berikut adalah pembedahan pemulihan sperma
(Tiseo et al., 2015):
1. Aspirasi sperma epididimis perkutan (Percutaneous epididymal sperm
aspiration / PESA)

29
Dalam PESA, sperma disedot melalui jarum kupu-kupu 21G yang
ditempatkan ke bagian ekor epididimis pada sisi yang dipilih pada sudut yang
berbeda yang memungkinkan pengisapan sekresi

Gambar 2.6 Percutaneous epididymal sperm aspiration (PESA) (Ramalingam et


al., 2014).

2. Testicular sperm aspiration (TESA)


TESA yaitu sperma testis dapat diambil melalui aspirasi perkutan jaringan
testis dengan menyedot melalui jarum halus (22-gauge) atau bore besar (18-gauge)
setelah menusuk testis melalui kulit skrotum. Pria dengan NOA melalui TESA dan
melaporkan tingkat SSR sebesar 58,8%.
3. Ekstraksi sperma testis (Testicular sperm extraction / TESE)
TESE adalah sebuah sayatan kecil di tunica albuginea dibuat menghindari
pembuluh darah, dan testis dikompresi dengan lembut sehingga menyebabkan
penonjolan parenkim. Tubulus seminiferus diekstrusi dieksisi dan diproses dengan
cara yang sama seperti TESA. Tempat tubulus seminiferus diekstraksi
menggunakan jarum kupu-kupu 19G langsung dari testis.
4. Micro-TESE
Micro-TESE dikembangkan dalam upaya untuk memanfaatkan tingkat
keberhasilan biopsi eksisi multi-situs sambil bertujuan untuk membatasi jumlah
jaringan yang dieksisi. Dengan bantuan mikroskop operasi, sayatan hemisfer

30
transversal dibuat ke dalam tunika albuginea dengan upaya untuk menghindari
transeksi pembuluh darah. Testis kemudian dengan lembut dibentangkan untuk
mengekspos tubulus seminiferus. Mikroskop operasi digunakan pada perbesaran
20-40× untuk mengidentifikasi tubulus seminiferus semula dan gemuk yang lebih
cenderung mengandung sperma.
5. Eksplorasi skrotum dan biopsi testis digunakan ketika semua hal di atas gagal
mendapatkan sperma. Risiko yang terkait dengan biopsi testis termasuk nyeri,
infeksi, hematoma, atrofi testis dan fibrosis di lokasi aspirasi.
B. Intrauterine insemination (IUI) / Donor insemination (DI)
Pria yang melakukan ejakulasi > 5 juta sperma per ml atau lebih dapat
diisolasi menggunakan teknik washing sperma, IUI telah menjadi pilihan perawatan
umum sebelumnya. Jelas, saluran tuba paten dalam pasangan wanita adalah
prasyarat untuk kesuburan. Ejakulasi retrograde dapat diobati dengan IUI
menggunakan spermatozoa pasangan pria yang dikumpulkan setelah alkalinisasi
urin dan pencucian sperma. Atau, spermatozoa dapat digunakan untuk IVF atau
ICSI (Ramalingam et al., 2014).
Donor Inseminasi (DI) adalah pengobatan alternatif bagi banyak pasangan
dengan infertilitas pria, termasuk mereka yang gagal untuk hamil dengan ART
dengan infertilitas faktor pria yang parah, orangtua wanita lajang dan pasangan
sesama jenis wanita. Donor sperma diperiksa secara ketat untuk penyakit menular
seksual dan kondisi genetik. Sampel semen kemudian dikarantina untuk
penyimpanan 6 bulan sebelum digunakan untuk perawatan apa pun. Tingkat
kehamilan per siklus pengobatan adalah sekitar 15% menggunakan inseminasi
(Ramalingam et al., 2014).
C. In vitro fertilization (IVF) / Intracytoplasmic sperm injection (ICSI)
IVF adalah teknologi reproduksi di mana stimulasi ovarium dengan
gonadotrofin dan aspirasi oosit dari folikel ovarium. Oosit ini kemudian dibuahi
secara in vitro. ICSI melibatkan injeksi langsung satu spermatozoon ke dalam
sitoplasma oosit (Gambar 2.7). Ini telah merevolusi pengobatan pria dengan
oligoasthenoteratozoospermia yang sangat parah, azoospermia obstruktif dan
nonobstruktif. Ketika tidak ada sperma dalam ejakulasi, ICSI dapat dilakukan

31
dengan spermatozoa yang diisolasi dari aspirasi jarum halus testis atau biopsi testis.
Pada pria dengan sindrom Klinefelter dan mereka dengan mikrodelesi Y, keturunan
mereka mungkin membawa gen yang sama atau memiliki peningkatan risiko
aneuploidi kromosom seks (Ramalingam et al., 2014).

Gambar 2.7 Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI) (Ramalingam et al.,


2014).

ICSI dikembangkan untuk perawatan pasangan dengan infertilitas pria


mendalam di mana jumlah sperma sangat rendah (oligozoospermia) atau tidak ada
sperma sama sekali dalam ejakulasi (azoospermia) dan konsepsi alami sangat tidak
mungkin, namun keinginannya adalah untuk memiliki anak yang terkait secara
genetik daripada menggunakan sperma donor. Pada pria dengan azoospermia,
beberapa pusat menawarkan biopsi testis untuk mengambil spermatid yang belum
matang yang dapat digunakan tanpa adanya spermatozoa dewasa. Selain pria
dengan oligozoospermia atau azoospermia yang idiopatik, perawatan ICSI juga
termasuk pria dengan vasektomi, reversal vasektomi yang gagal, dan mereka yang
memiliki infertilitas akibat kemoterapi (Kurinczuk & Bhattacharya, 2014).
D. Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection (IMSI) /
Physiological intracytoplasmic sperm injection (PICSI)
IMSI adalah metode waktu nyata di mana sperma dipilih sebelum injeksi
mikro ke dalam oosit. Ini adalah variasi dari ICSI yang menggunakan mikroskop
inverted yang mampu memberikan daya pembesaran yang jauh lebih besar (sekitar

32
6000 kali) daripada yang biasanya digunakan di laboratorium reproduksi (400 kali)
untuk melakukan ICSI. Dengan mikroskop ini, ahli embriologi dapat melihat
morfologi internal sperma dan membuang mereka yang memiliki kelainan. Mampu
memilih sperma tanpa perubahan morfologis diyakini dapat meningkatkan peluang
keberhasilan penanaman embrio dan mengurangi kemungkinan keguguran. Teknik
ini masih memerlukan studi yang dirancang dengan baik untuk menunjukkan
kemanjuran dan validitasnya untuk digunakan secara rutin di laboratorium
reproduksi berbantuan dan direkomendasikan dengan bukti ilmiah yang memadai
(Ramalingam et al., 2014).
PICSI adalah teknik baru lain menggunakan hyaluronan, protein yang secara
alami terjadi dalam sel manusia serta di membran yang mengelilingi telur. Sperma
ditambahkan ke culture dish dengan hyaluronan. Sperma yang matang dan
berstruktur baik akan berikatan dengan hyaluronan. Penelitian menunjukkan bahwa
sperma yang berikatan dengan hyaluronan memiliki probabilitas kelainan
kromosom yang lebih rendah dan integritas DNA yang lebih tinggi (Ramalingam
et al., 2014).

33
BAB III

KESIMPULAN

WHO menggambarkan infertilitas klinis sebagai penyakit sistem reproduksi


yang didefinisikan sebagai kegagalan untuk mencapai kehamilan klinis setelah 12
bulan atau lebih dari hubungan seksual teratur tanpa kondom. Kondisi yang
menyebabkan infertilitas pria dapat diklasifikasikan sebagai berikut:
A. Hipotalamus – Hipofisis
Hipogonadisme hipergonadotropik / Hipogonadisme primer mengacu pada
gangguan testis dan hipogonadisme hipogonadotropik / Hipogonadisme sekunder
disebabkan oleh sekresi GnRH yang kurang dari hipotalamus dan / atau sekresi
gonadotropin (FSH dan LH) yang kurang dari kelenjar hipofisis.
B. Disfungsi testis
1. Gangguan genetik, yaitu Sindrom Klinefelter (KS), mikrodelesi kromosom
Y, dan tidak adanya bilateral bilateral vas deferens (congenital bilateral
absence of vas deferens (CBAVD).
2. Gangguan didapat
a. Riwayat sosial: merokok, alkohol, paparan lingkungan, obesitas
b. Riwayat pembedahan
c. Riwayat infeksi
d. Riwayat seksual
e. Riwayat obat
C. Idiopatik
Evaluasi untuk infertilitas diindikasikan untuk pasangan yang gagal mencapai
kehamilan setelah 12 bulan hubungan seksual tanpa pelindung secara teratur. Alat
diagnostik saat ini untuk infertilitas pria melibatkan evaluasi analisis semen dasar.
Kriteria tersebut meliputi volume, jumlah sperma total, konsentrasi sperma,
vitalitas, motilitas progresif, motilitas total dan morfologi Jika evaluasi pria awal
menunjukkan kelainan, penilaian pria lengkap diperlukan. Penilaian lengkap dari
pasangan pria meliputi:
1. Riwayat reproduksi lengkap dan pemeriksaan menyeluruh

34
2. Evaluasi endokrin
3. Evaluasi hormonal
4. Analisis hormon
5. Analisis urin pasca ejakulasi
6. Ultrasonografi (USG)
7. Tes semen dan sperma spesifik
8. Pengujian genetik
Penanda baru telah dikembangkan untuk menilai kualitas sperma dan untuk
mendeteksi kemungkinan etiologi infertilitas pria. Di antara penilaian laboratorium
yang dibahas di atas, beberapa yang lazim termasuk uji chemiluminescence, uji
TAC, dan tes ORP. Pengobatan Infertilitas dimulai dari perubahan gaya hidup yaitu
pria yang memiliki BMI 30 atau lebih harus diberitahu bahwa mereka cenderung
mengalami penurunan kesuburan dan harus didorong untuk menurunkan berat
badan. Berhenti merokok akan meningkatkan kesehatan. Asupan alkohol yang
berlebihan merusak kualitas semen, Ada hubungan antara suhu skrotum yang
meningkat dan kualitas semen. Suplemen makanan nutriceutical, seperti asam
lemak, antioksidan, Carnitine dan L-carnitine, asam folat, zinc, dan vitamin B12,
dan ekstrak tumbuhan.
Perawatan medis laki-laki dengan hipogonadisme hipogonadotropik harus
diberikan gonadotrofin karena ini efektif dalam meningkatkan kesuburan. Setelah
testosteron dinormalisasi, spermatogenesis ditambah dengan menggunakan
kombinasi FSH dan LH. Pria dengan kelainan semen idiopatik tidak boleh ditawari
antioestrogen (mis. Clomiphene citrate, tamoxifen), gonadotrofin, androgen,
bromokriptin atau obat peningkat kinin karena tidak terbukti efektif. Konsumsi
antioksidan (seperti Vitamin C, E dan glutathione) dalam pengaturan klinis.
Perawatan bedah seperti Surgical sperm recovery (SSR), Intrauterine insemination
(IUI) / Donor insemination (DI), In vitro fertilization (IVF) / Intracytoplasmic
sperm injection (ICSI), Intracytoplasmic morphologically selected sperm injection
(IMSI), Physiological intracytoplasmic sperm injection (PICSI).

35
DAFTAR PUSTAKA

AbuFaza, M., I.A. Abdelazim., H.S. Osman., and D.A. Alsharif. 2016. Evaluation
of Infertile Men: Mini-Review. Asian Pacific Journal of Reproduction.
Volume 5, Issue 6, November 2016, Pages 459-461
Agarwal, A., E. Qiu., and R. Sharma. 2018. Laboratory Assessment of Oxidative
Stress in Semen. Arab Journal of Urology. Volume 16, Issue 1, March 2018,
Pages 77-86
Agarwal, A., and S.M. Wang. 2017. Clinical Relevance of Oxidation-Reduction
Potential in the Evaluation of Male Infertility. Urology. Volume 104, June
2017, Pages 84-89
Alahmar, A.T., Z. Ali., Z. Muhsin., and H. Qasim. 2018. The Impact of Obesity on
Seminal Fluid in Men with Infertility. Middle East Fertility Society Journal.
Volume 23, Issue 4, December 2018, Pages 346-349
Borght, M.V., and C. Wyns. 2018. Fertility and Infertility: Definition and
Epidemiology. Clinical Biochemistry. Volume 62, December 2018, Pages 2-
10
Buckett, W., and S. Sierra. 2019. The Management of Unexplained Infertility: An
Evidence-Based Guideline from The Canadian Fertility and Andrology
Society. Reproductive BioMedicine Online. Available online 11 July 2019
Chencheng Y., L. Zhao., R. Tian., P. Li., Z. Zhu., Y. Xue., H. Chen., Y. Gong., N.
Liu., C. Yang., Z. He., and Z. Li. 2019. Seminiferous Tubule Molecular
Imaging for Evaluation of Male Fertility: Seeing is Believing. Tissue and
Cell. Volume 58, June 2019, Pages 24-32
Comhaire, F.H. and W. Decleer. 2012. Beneficial Effect of Food Supplementation
with The Nutraceutical Improve for The Treatment of Infertile Couple. Asian
Pacific Journal of Reproduction. Volume 1, Issue 3, September 2012, Pages
169-176
Dimopoulou, C., D.G. Goulis., G. Corona., and M. Maggi. 2018. The Complex
Association Between Metabolic Syndrome and Male Hypogonadism.
Metabolism. Volume 86, September 2018, Pages 61-68
Durairajanayagam, Damayanthi. 2018. Lifestyle Causes of Male Infertility. Arab
Journal of Urology. Volume 16, Issue 1, March 2018, Pages 10-20
Dwyer, A.A., R. Quinton., N. Pitteloud., and D. Morin. 2015. Psychosexual
Development in Men with Congenital Hypogonadotropic Hypogonadism on
Long-Term Treatment: A Mixed Methods Study. Sexual Medicine. Volume 3,
Issue 1, March 2015, Pages 32-41
Erol, A., and V.M. Karpyak. 2015. Sex And Gender-Related Differences in Alcohol
Use and its Consequences: Contemporary Knowledge and Future Research

36
Considerations. Drug and Alcohol Dependence. Volume 156, 1 November
2015, Pages 1-13
Fang, J., S. Wang., H. Wang., S. Zhang., Z. Song., Y. Deng., J. Qian., J. Gu., B.
Liu., J. Cao., Z. Wang. 2014. The Cytochrome P4501A1 Gene Polymorphisms
and Idiopathic Male Infertility Risk: A Meta-Analysis. Gene. Volume 535,
Issue 2, 10 February 2014, Pages 93-96
Flannigan, R., and P.N. Schlegel. 2017. Genetic Diagnostics of Male Infertility in
Clinical Practice. Best Practice & Research Clinical Obstetrics &
Gynaecology. Volume 44, October 2017, Pages 26-37
Gamal I.S. and Ahmed G.S. 2017. Ethical Issues in Infertility. Best Practice &
Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. Volume 43, August 2017,
Pages 21-31
Ghuman, Navdeep and M. Ramalingam. 2018. Male Infertility. Obstetrics,
Gynaecology & Reproductive Medicine. Volume 28, Issue 1, January 2018,
Pages 7-14
Grinspon, R.P., A.V. Freire., and R.A. Rey. 2019. Hypogonadism in Pediatric
Health: Adult Medicine Concepts Fail. Trends in Endocrinology &
Metabolism. Available online 27 August 2019
Hanson B.M., Eisenberg M.L., and Hotaling J.M. 2018. Male infertility : a
biomarker of individual and familial cancer risk. Fertil Steril. 109(1):6–19.
Available from: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2017.11.005
Howard, S.R., and L. Dunkel. 2018. Management of Hypogonadism from Birth to
Adolescence. Best Practice & Research Clinical Endocrinology &
Metabolism. Volume 32, Issue 4, August 2018, Pages 355-372
Jenardhanan, P., M. Pannerselvam., and P.P. Mathur. 2016. Effect of Environmental
Contaminants on Spermatogenesis. Seminars in Cell & Developmental
Biology. Volume 59, November 2016, Pages 126-140
Jhaveri, K.S., W. Mazrani., T.P. Chawla., R. Filobbos., A. Toi., K. Jarvi. 2010. The
Role of Cross-sectional Imaging in Male Infertility: A Pictorial Review.
Canadian Association of Radiologists Journal. Volume 61, Issue 3, June
2010, Pages 144-155
Kanakis, G.A., and E. Nieschlag. 2018. Klinefelter Syndrome: More Than
Hypogonadism. Metabolism. Volume 86, September 2018, Pages 135-144
Kara, E., and M. Simoni. 2010. Genetic Screening for Infertility: When Should it be
Done?. Middle East Fertility Society Journal. Volume 15, Issue 3, July 2010,
Pages 139-145
Kaur, R.P., V. Gupta., A.F. Christoper., and P. Bansal. 2015. Potential Pathways
of Pesticide Action on Erectile Function – A Contributory Factor in Male

37
Infertility. Asian Pacific Journal of Reproduction. Volume 4, Issue 4,
December 2015, Pages 322-330
Kliesch, Sabine. 2014. Diagnosis of Male Infertility: Diagnostic Work-up of the
Infertile Man. European Urology Supplements. Volume 13, Issue 4,
November 2014, Pages 73-82
Kumar, N., and A.K. Singh. 2018. Reactive Oxygen Species in Seminal Plasma as
A Cause of Male Infertility. Journal of Gynecology Obstetrics and Human
Reproduction. Volume 47, Issue 10, December 2018, Pages 565-572
Kurinczuk, J.J. and S. Bhattacharya. 2014. Rare Chromosomal, Genetic, and
Epigenetic-Related Risks Associated with Infertility Treatment. Seminars in
Fetal and Neonatal Medicine. Volume 19, Issue 4, August 2014, Pages 250-
253
La, J., N.H. Roberts., and F.A. Yafi. 2018. Diet and Men's Sexual Health. Sexual
Medicine Reviews. Volume 6, Issue 1, January 2018, Pages 54-68
Ladjouze, A. and M. Donaldson. 2019. Primary Gonadal Failure. Best Practice &
Research Clinical Endocrinology & Metabolism. Available online 12 July
2019, 101295
Lee, L.K., and K.Y. Foo. 2014. Recent Insights on The Significance of
Transcriptomic and Metabolomic Analysis of Male Factor Infertility. Clinical
Biochemistry. Volume 47, Issues 10–11, July 2014, Pages 973-982
Meliegy, A.E., A. Motawi., and M.A.A.E. Salam. 2018. Systematic Review of
Hormone Replacement Therapy in The Infertile Man. Arab Journal of
Urology. Volume 16, Issue 1, March 2018, Pages 140-147
Mantzouki, C., D. Bliatka., P.K. Iliadou., A. Margeli., I. Papassotiriou., G.
Mastorakos., E. Kousta., and D.G. Goulis. 2019. Serum Bisphenol A
Concentrations in Men with Idiopathic Infertility. Food and Chemical
Toxicology. Volume 125, March 2019, Pages 562-565
Palmer-Wackerly, A.L., H.L. Voorhees., S. D’Souza., and E. Weeks. 2019.
Infertility Patient-Provider Communication And (Dis)Continuity of Care: An
Exploration of Illness Identity Transitions. Patient Education and Counseling.
Volume 102, Issue 4, April 2019, Pages 804-809
Palnikar, G., C.L. Phillips., C.M. Hoyos., A.J. Marren., M.C. Bowman., and B.J.
Yee. 2018. Linking Sleep Disturbance to Idiopathic Male Infertility. Sleep
Medicine Reviews. Volume 42, December 2018, Pages 149-159
Patel. A.S., J.Y. Leong., and R. Ramasamy. 2018. Prediction of Male Infertility by
The World Health Organization Laboratory Manual for Assessment of Semen
Analysis: A Systematic Review. Arab Journal of Urology. Volume 16, Issue
1, March 2018, Pages 96-102

38
Pei-Yu L. and Y. Lin. 2010. Genetic Diagnosis in Male Infertility. Urol Sci
2010;21(2):75−80
Practice Committee of ASRM. 2015.Diagnostic evaluation of the infertile male : a
committeeopinion. Fertil Steril [Internet].;103(3):e18–25. Available from:
http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2014.12.103
Ramalingam, M., S. Kini., and T. Mahmood. 2014. Male Fertility and Infertility.
Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine. Volume 24, Issue 11,
November 2014, Pages 326-332
Rives, Nathalie. 2014. Y Chromosome Microdeletions and Alterations of
Spermatogenesis, Patient Approach and Genetic Counseling. Annales
d'Endocrinologie. Volume 75, Issue 2, May 2014, Pages 112-114
Shu Pan., P. Bearelly., and R.D. Oates. 2019. Fertility in Men with Klinefelter
Syndrome and Y Chromosome Microdeletions: An Update. Current Opinion
in Endocrine and Metabolic Research. Volume 6, June 2019, Pages 21-28
Singh, V., D. Jaiswal., K. Singh., S. Trivedi., N.K. Agrawal., G. Gupta., S.
Rajender., and K. Singh. 2019. Azoospermic Infertility is Associated with
Altered Expression of DNA Repair Genes. DNA Repair. Volume 75, March
2019, Pages 39-47
Stojanov, M., D. Baud., G. Greub., and N. Vulliemoz. 2018. Male Infertility: The
Intracellular Bacterial Hypothesis. New Microbe and New Infect 2018; 26:
37–41
Tiseo, B.C., R.P. Hayden., and C. Tanrikut. 2015. Surgical Management of
Nonobstructive Azoospermia. Asian Journal of Urology. Volume 2, Issue 2,
April 2015, Pages 85-91

39

Anda mungkin juga menyukai