Autoregulasi Aliran Darah Serebral dan Patogenesis Lesi substansia alba

Substansia alba terletak di daerah aliran arteri yang rentan terhadap kerusakan iskemik.
Dalam studi PET, iskemia di daerah substansia alba ditunjukkan oleh adanya peningkatan
proporsi penyerapan oksigen di daerah-daerah tersebut. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa
lesi substansia albas berasal dari iskemia; namun, penyebab iskemia masih belum jelas.
Penelitian terkini menunjukkan bahwa perubahan hemodinamik mungkin terlibat dalam iskemia
substansia alba. Gangguan autoregulasi aliran darah otak adalah jenis perubahan hemodinamik
yang paling umum.

Autoregulasi serebral dinamis (dynamic cerebral autoregulation / dCA) memiliki

karakteristik yang berbeda-beda antar subtipe dari stroke iskemik akut. Proses dCA
aterosklerosis arteri besar dan oklusi arteri kecil, keduanya subtipe yang paling umum dari stroke
iskemik akut, berbeda secara signifikan. Studi mengenai stroke aterosklerotik arteri besar
menunjukkan bahwa kerusakan dCA ipsilateral lebih parah daripada kontralateral, sedangkan,
untuk oklusi arteri kecil stroke, kerusakan pada dCA ipsilateral dan kontralateral sama parahnya.
Temuan ini mungkin disebabkan oleh hipoperfusi akibat stenosis aorta pada sisi ipsilateral stroke
aterosklerotik arteri besar, yang menghasilkan angiektasis, sehingga kemampuan pembuluh
darah untuk mengembang relatif buruk. Sebaliknya, dCA oklusi arteri kecil mencerminkan luas
penyakit pembuluh darah kecil otak sehingga penurunan dCA muncul baik pada sisi ipsilateral
dan kontralateral stroke. Sklerosis vaskular serebral, kekakuan dan stenosis luminal disebabkan
oleh hipertensi jangka panjang, diabetes mellitus, atau faktor risiko vaskular lainnya yang
mungkin menjadi penyebab utama gangguan autoregulasi pembuluh darah otak. Gangguan
autoregulasi aliran darah otak yang disebabkan oleh otak penyakit pembuluh darah kecil, baik
secara langsung atau tidak langsung, mengakibatkan pengendapan A𝛽 dan mempengaruhi
pembersihan A𝛽. Sebaliknya, A𝛽 juga dapat mempengaruhi autoregulasi aliran darah otak
dengan merusak fungsi sel endotel dan mengakibatkan kekakuan dinding pembuluh darah.

Kolagenosis Vena dan Patogenesis Lesi Substansia Alba

Lesi substansia alba sering disertai oleh perubahan patologis pada arteri kecil, seperti
penebalan dinding dan stenosis luminal. Penebalan dinding hialin arteriol dan gangguan
autoregulasi dapat menyebabkan kerusakan iskemia pada substansia alba. Studi sebelumnya
menunjukkan bahwa stenosis arteri karotis berkaitan erat dengan lesi substansia alba. Chuang et
al. menemukan bahwa circulus Willisi yang tidak lengkap dapat menyebabkan lesi substansia
alba pada pasien dengan stenosis arteri karotis, dan restorasi perfusi otak oleh revaskularisasi
arteri karotis dapat mengurangi tingkat keparahan lesi substansia alba. Dibandingkan dengan
iskemia arteri, iskemia vena harus mendapatkan perhatian lebih.

Pada iskemia vena, edema vasogenik dan kerusakan sawar darah otak (BBB) lebih
banyak ditemui. Selain itu, iskemia vena bersifat jangka panjang dan memiliki proses yang lebih
lamban. Selain itu, gambaran patologis yang disebabkan oleh iskemia vena lebih mirip dengan
gambaran pada pasien dengan lesi substansia alba. Perubahan parenkim serebral akibat stenosis
atau oklusi karotis sering dikaitkan dengan lesi vaskular unilateral. Berbeda dengan penyakit
arteri, seringnya obstruksi vena jugularis unilateral menyebabkan drainase vena terbatas pada
sistem vena profunda bilateral, sistem vena superfisial bilateral, dan daerah aliran karena refluks
vena ke sinus sagital superior atau sinus transversal. Kondisi ini menghasilkan lesi substansia
alba bilateral.

Studi terbaru juga mendukung konsep kolagenosis periventrikular venula dikaitkan

dengan lesi substansia alba. Meskipun hubungan antara penyakit kolagen vena dan lesi
subtsansia alba tidak jelas, hal ini mungkin disebabkan karena kecenderungan genetik. “Jugular
venous reflux (JVR)” dan “pulse wave encephalopathy (PWE)” baru-baru ini diusulkan sebagai
penyebab lesi substansia alba. JVR mengacu pada refluks vena jugularis spontan saat manuver
Valsava atau istirahat, dan penyebab utamanya adalah perbedaan tekanan antara katup vena
jugularis bilateral dan katup yang inkomplit. Hipertensi vena intrakranial yang diinduksi oleh
JVR dapat menyebabkan lesi substansia alba. Perubahan patofisiologis yang muncul mungkin
termasuk kerusakan BBB, hipoperfusi, kolagenosis venula, gangguan autoregulasi aliran darah
otak, dan disfungsi sel endotel. Konsep PWE mengusulkan bahwa, dengan bertambahnya usia,
disfungsi vaskular bermanifestasi tidak hanya sebagai iskemia tetapi juga sebagai kelainan
hemodinamik yang disebabkan oleh perubahan gelombang pulsasi. Selain stenosis atau oklusi
pembuluh darah otak, perubahan terkait usia juga memainkan peran penting dalam kerusakan
sirkulasi mikro terutama di venula serebral.

Sawar Darah Otak dan Patogenesis Lesi Substansia Alba

 Sistem saraf pusat, terutama neuron, perlu lingkungan yang stabil. Pemeliharaan stabilitas
neuron tergantung terutama pada BBB, yang terdiri dari sel endotel dengan tight junction,
membran basal, dan astrosit perivaskular. Penebalan dinding pembuluh darah kecil serebral,
stenosis luminal, hilangnya membran luar normal dan struktur lapisan otot polos serta kerusakan
BBB dapat menyebabkan lesi substansia alba. sInfark lakunar di CSVD muncul pada arteri
lentikulostriata dan bukan hanya di arteri terminal. Secara patologis, infark lacunar ini seringkali
merupakan infark inkomplit. Selain itu, edema sering muncul di sekitar arteri profunda. Temuan
ini menunjukkan bahwa infark lakunar pada CSVD mungkin tidak sepenuhnya merupakan infark
yang disebabkan oleh oklusi arteri tetapi, lebih tepatnya, infark inkomplit yang disebabkan oleh
kerusakan BBB.

Lesi substansia alba mungkin juga terkait dengan kerusakan BBB. Masuknya zat serum
sekunder, seperti protein serum, komponen pelengkap, dan fibrinogen, ke dalam parenkim otak
setelah kerusakan BBB juga dapat mendasari patogenesis lesi substansia alba. Starr et al.
menemukan bahwa, dibandingkan dengan subyek normal, agen kontras lebih banyak bocor pada
pasien dengan lesi substansia alba. Demikian pula, Wallin et al. menggunakan rasio CSF / serum
albumin untuk mewakili permeabilitas BBB dan menemukan bahwa hiperintensitas substansia
alba terkait dengan permeabilitas BBB. Temuan MRI Young et al. menunjukkan adanya
kerusakan BBB pada lesi substansia alba, dengan demikian menggambarkan hubungan dekat
antara lesi substansia alba dan kerusakan BBB. Menurut sebuah metaanalisis oleh Farrall dan
Wardlaw, permeabilitas BBB terkait erat dengan tingkat keparahan lesi substansia alba (𝑝
<0,01), yang selanjutnya mengkonfirmasi korelasi antara kerusakan BBB dan lesi substansia
alba.

Genetik dan Patogenesis Lesi Substansia Alba

Dengan perkembangan teknologi gen, studi terkait lesi substansia alba sudah mulai fokus
pada faktor genetik. Meskipun begitu umumnya dianggap bahwa faktor risiko paling penting
untuk lesi substansia alba adalah penuaan dan hipertensi. Faktor genetik juga memainkan peran
penting dalam lesi substansia alba, mungkin sebanyak mungkin 55% –80% dari kasus.
 Analisis hubungan genome pada lesi substansia alba dalam beberapa dekade terakhir
telah menunjukkan bahwa lesi substansia alba terkait dengan kromosom 4, kromosom 5,
kromosom 1, dan kromosom 11. Sementara itu, studi tentang kerentanan genetik pada lesi
substansia alba terbagi dalam dua kategori: candidate gene association studies (CGAS) dan
genome-wide association studies (GWAS). CGAS telah mengidentifikasi sejumlah besar gen
terkait lesi substansia alba yang terlibat dalam serangkaian proses biologis, seperti ApoE yang
mengatur kolesterol; ACE, AGT, dan AGTR1 yang mengatur tekanan darah dan aliran darah
otak; regulasi reaksi imun dan mediator inflamasi (IL-6 dan IL5RA); BDNF yang mengatur
regenerasi neuron; MMP yang mengatur peradangan saraf; dan PON1 / NOS3 yang mengatur
stres oksidatif.

GWAS tidak hanya mengidentifikasi gen kerentanan terkait lesi substansia alba tetapi
juga penelitian tentang mekanisme molekuler lesi substansia alba. Lokus dalam long arm region
25 dari kromosom 17 yang melibatkan tujuh gen diketahui memiliki enam SNP baru terkait lesi
substansia alba; ketujuh gen ini terutama melibatkan sistem imun dan inflamasi neural. Di antara
keenam SNP baru, TRIM65 memiliki asosiasi terkuat dengan lesi substansia alba, sementara
TRIM65 terlibat dalam patofisiologis proses apoptosis. Berdasarkan studi gen pada lesi
substansia alba, patogenesis penyakit ini mungkin melibatkan aktivasi beberapa jalur seluler dan
proses molekuler termasuk stres oksidatif dan peradangan. Imunitas neural, peradangan, stres
oksidatif, dan apoptosis mungkin terlibat dalam pembentukan dari lesi substansia alba.
Serangkaian kaskade yang diinduksi oleh iskemia kronis mengaktifkan sejumlah besar sitokin
inflamasi neural, sehingga memicu hilir kaskade menyebabkan serangkaian perubahan
patofisiologis, akhirnya mengarah ke demielinasi, yang mungkin merupakan salah satu
mekanisme patogen WML.