3.

Teknologi untuk Persiapan Sistem Co-Amorf

Beberapa teknik untuk produksi obat-obatan amorf telah dijelaskan dalam literatur.
Tergantung pada mekanisme yang terlibat, teknik-teknik ini dapat dibagi menjadi dua jenis
seperti termasuk gangguan proses termodinamik dan kinetik. Jalur termodinamik memiliki
bentuk non-kristalin yang stabil secara termodinamik sebagai titik awal, yaitu obat sebagai
lelehan atau dalam larutan. Untuk mendapatkan obat amorf, lelehan selanjutnya di-
vitrifikasi dengan pendinginan cepat, suatu proses yang disebut pendinginan, atau obat
harus diendapkan dari larutan, diikuti dengan penghilangan pelarut. Jalur kinetik
melibatkan konversi solid-state langsung dari obat kristalin menjadi bentuk amorfnya. Hal
ini dapat dicapai dengan terus menerus memperkenalkan kelainan kristal melalui kekuatan
geser, peremukan, dan benturan selama proses penggilingan. Secara umum, kedua
mekanisme yang telah dijelaskan untuk persiapan campuran amorf.
Pendekatan formulasi obat co-amorf masih dalam tahap awal pengembangan, oleh
karena itu sebagian besar penelitian berfokus pada pemahaman dasar sistem ini
menggunakan teknik preparatif skala laboratorium seperti pendinginan, penguapan pelarut
dan penggilingan menggunakan bola. Semua teknik ini menarik karena mewakili cara (co)
amorfisasi yang cepat dan mudah, dan ideal untuk tujuan penyaringan karena hanya ukuran
sampel kecil yang diperlukan. Selain itu, pendinginan menawarkan kemungkinan untuk
dengan cepat menilai parameter fisikokimia kritis seperti Tg, miscibilitas dan rekristalisasi,
karena sistem co-amorf dapat disiapkan dan dianalisis secara langsung (in situ) dalam
Differential Scanning Calorimeter (DSC). Namun, semua metode ini tidak dapat
diterapkan untuk semua jenis obat atau eksipien pembentuk. Pendinginan hanya berlaku
untuk senyawa yang tidak terdegradasi pada saat pelelehan/pencairan. Penguapan pelarut
akan menjadi tantangan jika komponen yang memiliki kelarutan yang buruk dalam air juga
menunjukkan kelarutan yang buruk dalam pelarut organik, atau jika dua komponen tidak
larut dalam pelarut yang sama dalam konsentrasi yang sesuai, yaitu hanya satu komponen
yang larut dalam pelarut organik dan co-former co-amorf larut dalam pelarut air.
Sebaliknya, penggilingan menggunakan bola mungkin tidak efisien efisien untuk
gangguan kisi kristal dan dengan demikian, mungkin tidak menghasilkan (co-) amorfisasi
yang lengkap. Oleh karena itu, sifat fisikokimia obat dan eksipien biasanya menentukan
teknik preparatif yang akan digunakan. Dengan pandangan mengembangkan metode
produksi yang lebih layak secara industri, beberapa penelitian telah melaporkan
penggunaan teknik yang dapat diskalakan untuk persiapan formulasi co-amorf termasuk
pengeringan semprot, pengeringan beku dan ekstrusi ultrasonik. Selain itu, pencetakan
 inkjet telah digunakan untuk persiapan sistem indometasin co-amorf untuk mendapatkan
sistem cetak fabrikasi yang memungkinkan dosis fleksibel dan lebih individual, dan
pengembangan obat-obatan pribadi yang cepat larut.

4. Mekanisme Stabilisasi Fisik

4.1 Kelarutan Amorf
Seperti disebutkan dalam Bagian 2, sistem co-amorf adalah campuran amorf fase
tunggal dari dua atau lebih komponen dengan berat molekul rendah. Agar suatu sistem
dapat berasal dari satu fase, komponen-komponen dalam campuran tersebut harus
menunjukkan kemampuan melarut dengan sempurna dalam bentuk amorf. Untuk
senyawa termostabil, kemampuan komponen dalam keadaan cair dapat dengan mudah
ditentukan oleh diagram fase. Dengan pendinginan lelehan fase tunggal ini, seseorang
dapat memperoleh campuran co-amorf fase tunggal. Demikian pula, Marsac et al.
menunjukkan kelarutan menggunakan pendekatan penurunan titik lebur, di mana sistem
bercampur menunjukkan penurunan dari titik leleh obat dan sistem bercampur atau
sebagian larut menunjukkan sedikit atau tidak ada penurunan seperti itu. Parameter
kelarutan dapat digunakan untuk memeriksa kemungkinan senyawa termolabil dalam
campuran amorf. Indikator lain untuk pembentukan campuran co-amorf fase tunggal
homogen adalah pengamatan Tg tunggal, di mana kedua komponen dilarutkan satu sama
lain. Sebaliknya, komponen yang tidak dapat bercampur atau sebagian dapat larut dalam
campuran amorf dua fase, sehingga menghasilkan dua Tg.
Sejalan dengan itu, untuk larutan gelas berbasis polimer, kelarutan termodinamik
obat dalam polimer amorf telah dijelaskan sebagai salah satu alasan utama stabilitas;
Namun, banyak obat hanya memiliki kelarutan obat yang terbatas dalam pembawa

polimer (seringkali ≤20% berat). Ketika obat jenuh di dalam polimer, pemisahan fase

menjadi domain yang penuh obat dan / atau polimer / penuh eksipien dapat terjadi, diikuti
oleh nukleasi yang cepat dan pertumbuhan kristal. Demikian pula, campuran co-amorf
sebagian larut atau tidak bercampur yang membentuk fase homogen pada awalnya
setelah persiapan mungkin menunjukkan pemisahan fase cepat dan kristalisasi.
4.2 Suhu Transisi Kaca/Glass Transition Temperature (Tg)
Tg dari bahan amorf didefinisikan sebagai suhu di mana bahan tersebut berubah
dari bentuknya yang seperti kaca menjadi bentuk cairan yang sangat dingin pada
pemanasan. Di Tg, material berubah dari bentuk padat menjadi cair, sehingga mengubah
mobilitas molekulnya secara drastis. Karena mobilitas molekuler yang lebih tinggi,
bahan-bahan dalam keadaan cair superkristal mengkristal pada tingkat yang jauh lebih
tinggi daripada yang dalam keadaan kaca (amorf). Namun, meskipun molekul dalam
keadaan kaca membeku secara kinetik, mereka masih menunjukkan gerakan, meskipun
pada tingkat yang jauh lebih rendah. Fenomena ini disebut relaksasi, yang membantu
bahan amorf mengkristal dari waktu ke waktu menjadi bentuk yang stabil secara
termodinamik bahkan pada suhu jauh di bawah Tg-nya. Untuk menjaga bahan kaca
dalam bentuk amorf, disarankan untuk menyimpan bahan setidaknya 50 ° di bawah Tg.
Dalam larutan gelas, Tg dari sistem multi-komponen amorf biasanya ditemukan di
antara Tg dari masing-masing komponen. Hubungan ini dijelaskan oleh persamaan
Gordon-Taylor sebagai berikut:

Di mana Tg12 adalah Tg dari campuran amorf, Tg1 dan Tg2 mewakili Tgs dari
masing-masing komponen individu, w1 dan w2 mewakili masing-masing fraksi berat dan
K adalah konstanta. Dengan demikian tidak mengherankan bahwa pemasukan obat ke
dalam pembawa polimer dengan Tg tinggi, seperti PVP, telah terbukti meningkatkan
stabilitas fisik karena peningkatan Tg dari campuran obat-polimer dibandingkan dengan
Tg dari obat amorf murni. Efek anti-plastisisasi dari polimer ini adalah salah satu
karakteristik utama dari larutan gelas berbasis polimer.
Dibandingkan dengan eksipien polimer, komponen dengan berat molekul rendah,
yaitu, sebagian besar obat, biasanya memiliki Tg yang relatif rendah. Karena sistem co-
amorf hanya mengandung molekul dengan berat molekul rendah, kemungkinan
antiplastisisasi terbatas. Namun demikian, prinsip ini telah ditunjukkan dalam beberapa
kasus formulasi co-amorf. Secara khusus, penggunaan asam amino sebagai eksipien co-
amorf telah terbukti menghasilkan Tg yang relatif tinggi dalam campuran co-amorf,
misalnya, dengan obat carbamazepine dan indometasin. Sistem biner dan obat-aminoasid
tersier co-amorf yang dikembangkan menunjukkan stabilitas fisik yang sangat baik
selama setidaknya 6 bulan, sedangkan obat amorf murni direkristalisasi dalam 7 hari.
Tidak hanya peningkatan Tg, tetapi juga peningkatan stabilitas sistem dikaitkan dengan
interaksi molekuler antara obat dan asam amino. Secara khusus, tryptophan
memperlihatkan sifat ko-forming dan anti-plastisisasi yang sama dengan sistem co-amorf,
karena Tg-nya yang tinggi sekitar 140°C. Selanjutnya, untuk interaksi ionik yang kuat
antara komponen, Tg dari sistem co-amorf bisa jauh lebih tinggi daripada komponen
individu. Oleh karena itu, peningkatan Tg campuran co-amorf di atas masing-masing
senyawa amorf telah dibahas sebagai salah satu faktor untuk meningkatkan stabilitas fisik
sistem ini.