Anda di halaman 1dari 7

NIH Akses Publik

penulis Naskah
Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.
Diterbitkan dalam bentuk diedit akhir sebagai:
NIH-PA Penulis Naskah

Kanker Lett. 2013 Januari 28; 328 (2): 222-225. doi: 10,1016 / j.canlet.2012.10.014.

tumor necrosis factor

Wen-Ming Chu
Kanker Biologi Program, University of Hawaii Cancer Center, 651 Ilalo Street, Honolulu, HI
96.813, USA

Abstrak
tumor necrosis factor (TNF) adalah sitokin penting, yang memberikan kontribusi untuk kedua proses fisiologis dan patologis.
Mini-review singkat akan menyentuh sejarah TNF penemuan, anggota keluarga dan fungsi biologis dan patologis nya.
Kemudian, ia akan fokus pada temuan baru pada mekanisme molekuler dari bagaimana TNF memicu aktivasi NF κ B dan
AP-1 jalur, yang penting untuk ekspresi sitokin proinflamasi, serta kaskade MLKL, yang sangat penting untuk generasi ROS
dalam menanggapi TNF. Akhirnya, ulasan ini akan secara singkat meringkas kemajuan terbaru dalam memahami
TNF-induced kelangsungan hidup sel, apoptosis dan nekrosis (juga disebut necroptosis). Memahami temuan baru dan
konsep-konsep yang muncul akan berdampak penelitian di masa depan mekanisme molekuler dari TNF sinyal pada
NIH-PA Penulis Naskah

gangguan kekebalan dan peradangan terkait kanker.

Kata kunci

TNF; NF κ B / AP-1; Apoptosis / nekrosis; Kanker dan peradangan

1. Pendahuluan

Sejak penemuannya, TNF telah menjadi pusat studi untuk peran dalam fisiologi normal, peradangan akut,
peradangan kronis, penyakit autoimun dan inflamasi terkait kanker. Selain itu, TNF reseptor 1 (TNFR1) -dimediasi
apoptosis, nekrosis (juga disebut necroptosis) dan kelangsungan hidup di TNF signaling telah menarik banyak
perhatian, yang mengarah ke berbagai temuan baru dan muncul konsep-konsep baru. Mini-review singkat
merangkum penemuan dan definisi TNF, sumber dan fungsi biologis dan patologis serta mekanisme molekuler
dari tindakannya.
NIH-PA Penulis Naskah

2. Sinonim
Tumor necrosis factor alpha (TNF α) juga dikenal sebagai faktor endotoksin diinduksi dalam serum, cachectin, dan
diferensiasi faktor merangsang.

3. Definisi
Faktor tumor necrosis (TNF) keluarga termasuk TNF alpha (TNF α), TNF beta (TNF β),
CD40 ligand (CD40L), Fas ligan (FasL), terkait TNF apoptosis inducing ligand (TRAIL), dan cahaya (yang homolog
dengan lymphotoxins, menunjukkan ekspresi diinduksi, dan bersaing dengan HSV glikoprotein D untuk H VEM,
reseptor diungkapkan oleh limfosit T), beberapa

© 2012 Elsevier Ireland Ltd. Semua hak dilindungi.

wchu@cc.hawaii.edu.
Chu Halaman 2

paling sitokin penting yang terlibat dalam proses fisiologis, radang sistematis, lisis tumor, apoptosis
dan inisiasi dari reaksi fase akut.
NIH-PA Penulis Naskah

4. Penemuan

Lebih dari 100 tahun yang lalu, Dr. Williams B. Coley digunakan ekstrak bakteri mentah untuk mengobati pasien tumor. Ia
menemukan bahwa ekstrak bakteri memiliki kemampuan untuk menginduksi tumor necrosis. Sementara tumor yang regresif,
pasien yang menerima ekstrak bakteri juga menderita reaksi inflamasi yang sistematis parah. Salah satu stimulator inflamasi
besar sekarang diketahui menyebabkan reaksi ini diidentifikasi pada tahun 1975, ketika sebuah faktor protein dalam serum
hewan endotoxintreated ditemukan menyebabkan lisis pada sel tumor dan karena itu diberi nama “tumor necrosis factor”.
Pada tahun 1984, gen TNF diisolasi dan dikarakterisasi. Tentang waktu yang sama, gen lain pengkodean protein, yang
dimurnikan dari limfosit T dan diberi nama T limfotoksin alpha (TL α) pada tahun 1968, juga diisolasi dan dikarakterisasi.
Kedua gen yang ditemukan milik keluarga yang sama. Dengan demikian, TNF bernama “TNF α ”, Sementara TL α

disebut “TNF β ”. Pada tahun 1985, pemenang Hadiah Nobel Dr Bruce Beutler dan rekan-rekannya dimurnikan protein yang
disebut cachectin dari supernatan dari makrofag endotoksin-diobati. Protein ini disebabkan wasting (cachexia) dan syok
septik pada penerima murine. Cachectin dan TNF yang kemudian diturunkan menjadi protein yang sama.

5. Sumber
NIH-PA Penulis Naskah

TNF α terutama diproduksi oleh makrofag, sedangkan TNF β terutama dihasilkan oleh limfosit T. Sel-sel lain juga bisa
mengekspresikan TNF α dan TNF β pada tingkat rendah.

6. Gen dan protein


Manusia dan TNF murine α gen terletak pada kromosom 6 dan kromosom 17, masing-masing, dan didahului oleh
TNF yang β gen. Kedua gen yang hadir dalam satu salinan, sekitar 3 kilobases dalam ukuran dan mengandung 4
ekson. Beberapa DNA situs untuk faktor transkripsi faktor nuklir kappa B mengikat (NF κ B) telah diidentifikasi
dalam wilayah promotor TNF yang α gen; Oleh karena itu, tampak bahwa ekspresi TNF α adalah NF

κ B tergantung. Sebuah situs pengikatan DNA untuk kelompok mobilitas tinggi 1 (HMG1) protein terletak di wilayah
promotor TNF yang β gen.

Dua bentuk TNF α ada: bentuk terikat membran (mTNF α) dan bentuk larut (sTNF α). manusia mTNF α mengandung
157 asam amino (aa) dan 76 aa pemimpin urut, sementara tikus mTNF α mengandung 156 aa ditambah 79 aa
pemimpin urut. Selama sintesis, TNF α
translocates ke membran sel di mana TNF yang α converting enzyme (TACE) yang menumpahkan mTNF α ke sTNF α. Berbeda
dengan TNF α, TNF β hanya ada dalam bentuk larut (sTNF β).
NIH-PA Penulis Naskah

TNF adalah kekal antara spesies. Misalnya, TNF manusia adalah 80% homolog dengan tikus TNF. Homologi
antara TNF α dan TNF β pada kedua spesies adalah sekitar 30%.

7. fungsi biologis dan patologis


TNF diberikannya banyak tindakan fisiologis dan patologis penting. TNF menyebabkan nekrosis sel tumor (suatu proses
yang melibatkan sel pembengkakan, kerusakan organel, dan akhirnya sel lisis) dan apoptosis (proses yang melibatkan sel
menyusut, pembentukan tubuh kental, dan DNA fragmentasi). Selain itu, studi di TNF α- atau tikus TNFR-kekurangan telah
mengungkapkan bahwa TNF memainkan peran penting dalam regulasi perkembangan embrio dan siklus sleepwake, dan
bahwa TNF penting untuk kelenjar getah bening folikel dan pembentukan pusat germinal serta pertahanan tuan rumah
terhadap infeksi bakteri dan virus. TNF telah terbukti

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.


Chu halaman 3

menjadi pirogen endogen yang menyebabkan demam. paparan kronis dosis rendah TNF dapat menyebabkan cachexia,
sindrom wasting, dan depresi.
NIH-PA Penulis Naskah

Selain itu, TNF merupakan mediator kunci dari kedua reaksi inflamasi yang sistematis akut dan kronis. TNF tidak
hanya menginduksi sekresi sendiri, tetapi juga merangsang produksi sitokin inflamasi lainnya dan kemokin. TNF
adalah pemain penting dalam model hewan endotoksin diinduksi syok septik, dan kemoterapi-induksi syok septik
pada pasien kanker paru-paru stadium akhir. TNF memainkan peran sentral dalam penyakit autoimun seperti
rheumatoid arthritis (RA), penyakit radang usus termasuk penyakit Crohn dan kolitis ulserativa, multiple sclerosis,
lupus eritematosus sistemik dan sclerosis sistemik.

Akhirnya, TNF telah muncul sebagai faktor risiko penting untuk tumorigenesis, perkembangan tumor, invasi dan
metastasis. TNF adalah perantara kunci dari peradangan kronis terkait kanker. penggunaan jangka panjang aspirin
mengurangi sekresi TNF dan secara signifikan mengurangi kejadian kanker usus besar kolorektal manusia. Selanjutnya,
TNF sering terdeteksi dalam sampel biopsi dari payudara manusia, ovarium dan kanker ginjal, serta pada sel stroma
yang berdekatan. Hal ini juga jelas bahwa TNF menengahi pengembangan mesothelioma ganas manusia dalam
menanggapi paparan lingkungan asbes, dan telah menunjukkan bahwa asbes tidak patogen dalam ketiadaan TNFR [1].
Dalam model kanker murine eksperimental lainnya, TNF telah terbukti untuk mempromosikan hati tahap awal dan
kanker kulit, dan meningkatkan metastasis kanker usus ke paru-paru. Ini efek promosi tumor TNF juga telah diamati
pada Drosophila. Misalnya, dengan tidak adanya penekan tumor Drosophila
NIH-PA Penulis Naskah

Scribble (Scrib) gen, Ras protein onkogenik v12 dapat mematikan aktivitas yang menekan tumor TNF, yang
mengarah ke perkembangan tumor dan invasi [2].

8. TNF dan anti-TNF terapi pada penyakit autoimun dan kanker


TNF tidak pernah dianggap sebagai obat anti-kanker sistemik karena telah terlibat dalam spektrum yang luas dari
gangguan sistemik. Namun, dosis tinggi TNF daerah tidak hanya menyebabkan nekrosis dan kerusakan berikutnya
pembuluh darah tumor, tetapi juga meningkatkan efektivitas kemoterapi. Oleh karena itu, TNF telah digunakan untuk
pengobatan regional melanoma metastatik dan maju sarcoma jaringan lunak.

Sebaliknya, karena peran penting dari TNF dalam patogenesis gangguan autoimun dan peradangan kronis terkait
kanker, pengobatan anti-TNF telah dikembangkan sebagai terapi untuk rheumatoid arthritis, penyakit radang usus,
cachexia terkait kanker, leukemia dan kanker ovarium. Strategi yang dikembangkan untuk memblokir TNF sinyal baik
memanfaatkan anti-TNF antibodi (Remicade / Infliximab, Adalimumab / Humira dan Golimumab) untuk menetralisir
sTNF, atau Fc fragmen imunoglobulin manusia 1 menyatu dengan domain ekstraseluler dari TNFR1 atau TNFR2
(Certolizumab / Cimzia dan Etanercept / Enbrel) untuk memblokir interaksi TNF dengan TNFRs.
NIH-PA Penulis Naskah

Secara keseluruhan, terapi anti-TNF telah sangat berhasil dalam mengatasi gejala gangguan autoimun. Namun, beberapa efek
samping yang telah dilaporkan. Sebagai contoh, pasien yang menerima anti-TNF resimen menunjukkan toksisitas yang tak
terduga, dan anti-TNF terapi dapat meningkatkan risiko infeksi tuberkulosis. Kebanyakan menakutkan, pasien yang menerima
terapi anti-TNF mungkin memiliki peningkatan risiko kanker berkembang payudara, kanker paru-paru, limfoma, dan kanker kulit.
Namun, review epidemiologi banyak uji klinis yang melibatkan terapi anti-TNF untuk RA tidak menemukan adanya hubungan
antara terapi tersebut dan peningkatan risiko kanker. Namun demikian, efek pro-onkogenik potensial dari terapi anti-TNF
memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.


Chu halaman 4

9. mekanisme molekuler
Mekanisme molekuler di balik tindakan TNF ini telah diteliti secara ekstensif. Terutama, para ilmuwan telah tertarik untuk
NIH-PA Penulis Naskah

menjelaskan bagaimana TNF memicu aktivasi Ikappa B (I κ B) kinase (IKK) / NF κ B dan mitogen-diaktifkan protein kinase
(MAPK) / AP-1 jalur (Gambar. 1), yang penting untuk ekspresi sitokin pro-inflamasi, dan untuk memahami bagaimana TNF
menginduksi apoptosis dan nekrosis (1 Gambar.). TNF berikatan dengan reseptor yang TNFR1 dan TNFR2, yang baik
dapat membran terikat atau larut. TNFR1 dan TNFR2 masing-masing berinteraksi dengan kedua mTNF α dan sTNF α. Namun,
TNFR1 signaling sangat diaktifkan oleh kedua mTNF α dan sTNF α, sementara TNFR2 sinyal hanya dapat efisien diaktifkan
oleh mTNF α. TNFR1 adalah ubiquitously dinyatakan sementara TNFR2 terutama diekspresikan pada limfosit dan sel
endoepithelial. Setelah ligasi, baik TNFR1 atau TNFR2 membentuk homodimer, tapi menarik mereka tidak membentuk
TNFR1 / TNFR2 heterodimer. TNFR1 berisi domain kematian, yang memungkinkan untuk berinteraksi dengan protein
adaptor lainnya mati domain yang mengandung, sedangkan TNFR2 tidak memiliki domain kematian.

9.1. Aktivasi IKK / NF-kB dan MAPK / AP 1-jalur

Ketika TNFR1 mengikat TNF, konformasi berubah sehingga domain kematiannya dapat berinteraksi dengan
TNFR terkait faktor yang mengandung domain kematian (Tradd), yang pada gilirannya merekrut faktor TNFR
terkait (TRAFs) termasuk TRAF2 dan TRAF5, serta seluler inhibitor protein apoptosis 1 dan 2 (c-IAP1 / 2) untuk
membentuk reseptor TNF sinyal kompleks (TNF-RSC) (Gambar. 1). Tidak hanya c-IAP1 / 2 penting untuk
NIH-PA Penulis Naskah

aktivasi IKK, tetapi mereka juga penting untuk aktivasi komponen sepanjang jalur MAPK, termasuk JNK dan p38
[3].

Dalam jalur IKK, kompleks perakitan ubiquitin linear (Lubac) mengandung HOIL-1, HOIP dan Sharpin baru-baru ini
telah diidentifikasi [4-6]. Lubac direkrut ke TNF-RSC oleh Tradd, TRAF2 / 5 dan c-IAP1 / 2 (Gambar. 1). Yang
penting, Lubac tidak hanya diperlukan untuk stabilisasi TNF-RSC, tetapi juga menambah rantai ubiquitin linier untuk
kedua protein reseptor-berinteraksi 1 (RIP1) dan subunit peraturan IKK, IKK γ ( juga disebut NEMO), sehingga
membawa kedua RIP1 dan IKK γ TNF-RSC (Gbr. 1). Hal ini menyebabkan pembentukan IKK tersebut γ / IKK α / β kompleks
dan TAK1 (TGF β- kinase diaktifkan 1) / TAB1 / 2 (TAK1 binding protein 1 dan 2) kompleks. Menariknya, cIAP1 / 2,
tetapi tidak TRAF2, adalah E3 ligases yang mengkatalisis lisin (K) 11-, 48-, atau 63-linked polyubiquitination dari
RIP1 dan cIAP1 / 2 sendiri, dan aktivitas ligase ini diperlukan untuk perekrutan Lubac untuk CIAP yang dihasilkan
rantai ubiquitin [4,7].

RIP1 The polyubiquitinated memicu aktivasi TAK1, yang pada gilirannya mengaktifkan IKK α dan IKK β. Meskipun
kedua IKK α dan IKK β memfosforilasi saya κ B α, IKK β adalah kinase utama yang menyebabkan ubiquitination dan
NIH-PA Penulis Naskah

degradasi I κ B α, dan kemudian mengarah ke NF κ B translokasi ke nukleus di mana ia memulai transkripsi lebih dari
200 NF κ gen Bdependent, termasuk gen kelangsungan hidup sel, sitokin pro-inflamasi, kemokin, faktor pertumbuhan
dan TNF α diri. TAK1 juga mengaktifkan JNK dan p38, mengakibatkan fosforilasi masing-masing c-Jun dan ATF2,
dan pembentukan selanjutnya dari heterodimer c-Juni / ATF2 disebut mengaktifkan protein 1 (AP-1) (Gbr. 1). AP-1
adalah faktor transkripsi penting lain dan memiliki fungsi yang mirip dengan NF κ B.

Menariknya, TNFR2 tidak mengandung domain kematian, tetapi ia mampu membentuk kompleks dengan TRAF2 dan
TRAF5, yang mengarah ke aktivasi NF κ B dan AP-1 pada stimulasi dengan TNF.

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.


Chu halaman 5

9.2. Induksi apoptosis

TNFR1 juga menggunakan Tradd untuk merekrut protein yang mengandung kematian domain Fas-terkait (FADD) dan
deubiquitinated RIP1 (Gbr. 1). Kedua FADD dan RIP1 berinteraksi dengan pro-caspase
NIH-PA Penulis Naskah

8, sehingga belahan dada dan aktivasi. Diaktifkan caspase 8 pada gilirannya memediasi pembelahan pro-apoptosis
protein Bid menghasilkan bentuk terpotong (tBid), yang translocates ke mitokondria dan menurunkan potensial membran
mitokondria sehingga sitokrom c rilis. Sitokrom c, bersama-sama dengan apoptosis protease mengaktifkan faktor 1
(Apaf1), mengikat inisiator pro-caspase 9 membentuk sebuah kompleks apoptosome, yang mengaktifkan caspases
lainnya termasuk 3 dan 7 mengakibatkan apoptosis sel. Perkembangan normal c-IAP tikus knockout, yang menunjukkan
mematikan embrio, dapat diselamatkan melalui penghapusan TNFR1 tetapi tidak TNFR2, lanjut menunjukkan peran
penting untuk TNFR1 di apoptosis TNF-induksi [8].

9.3. Inisiasi nekrosis

Deubiquitinated RIP1 juga dapat merekrut reseptor-berinteraksi protein 3 (RIP3), membentuk necrosome
RIP1-RIP3. Dalam necrosome ini, RIP1 dan RIP3 memfosforilasi sama lain, lanjut menstabilkan kompleks. Selain
itu, fosforilasi RIP3 di serin residu 227 dan 232 adalah penting untuk interaksi dengan dan fosforilasi substrat nya,
campuran keturunan kinase domain-seperti protein (MLKL) [9,10]. Meskipun saat ini belum jelas apakah MLKL
bertindak sebagai kinase, itu dikenal menjadi mediator penting dari interaksi necrosome RIP1 / RIP3 dengan
phosphoglycerate mutase anggota keluarga 5 (PGAM5) [11]. Ada dua isoform dari PGAM5, PGAM5 panjang
(PGAM5L) dan PGAM5 pendek (PGAM5S). PGAM5L menengahi asosiasi PGAM5S dengan RIP1 yang / RIP3 /
NIH-PA Penulis Naskah

MLKL necrosome kompleks (Gambar. 1). PGAM5S adalah terfosforilasi dan kemudian diaktifkan oleh RIP3.
Diaktifkan PGAM5S dephosphorylates terkait Dynamin protein 1 (Drp1) yang menyebabkan aktivasi dari Drp1 dan
nekrosis berikutnya [11].

Knockdown dari MLKL, PGAM5 atau Drp1 sebagian besar merusak nekrosis yang disebabkan oleh TNF [9-11]. Selain
itu, MLKL diperlukan untuk aktivasi JNK berkelanjutan dan generasi spesies oksigen reaktif (ROS) [10], yang
menyebabkan nekrosis melalui kaskade PGAM5 / Drp1 [11].

10. Kesimpulan

TNF merupakan salah satu sitokin pro-inflamasi yang paling penting, dan memainkan peran penting dalam patogenesis gangguan
kekebalan tubuh dan perkembangan tumor. pemahaman lebih lanjut dari tindakan TNF dan mekanisme yang mendasari TNF patologi
akan memungkinkan untuk pengembangan generasi baru terapi anti-TNF yang akan menyebabkan efek samping yang lebih sedikit,
namun tetap mempertahankan khasiat yang tinggi dalam pengobatan gangguan kekebalan tubuh dan peradangan terkait kanker.
NIH-PA Penulis Naskah

Ucapan Terima Kasih

Penulis berkat Dr. Kyrie Felio untuk kritis membaca naskah. Penulis juga meminta maaf karena tidak referensi lebih kertas karena
keterbatasan jumlahnya. Karya ini didukung oleh NIH (R01AI54128 untuk WMC).

Referensi
[1]. Carbone M, Ly BH, Dodson RF, Pagano saya, Morris PT, Dogan UA, Gazdar AF, Lulus HI, Yang H.
Ganas mesothelioma: fakta, mitos, dan hipotesis. J. Sel Physiol. 2012; 227: 44-58. [PubMed: 21412769]

[2]. Cordero JB, Macagno JP, Stefanatos RK, Strathdee KE, Cagan RL, Vidal M. Onkogenik ras
mengalihkan sejumlah TNF aktivitas penekan tumor ke dalam promotor tumor. Dev. Sel. 2010; 18: 999-
1011. [PubMed: 20.627.081]

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.


Chu halaman 6

[3]. Varfolomeev E, Goncharov T, Maecker H, Zobel K, Komuves LG, Deshayes K, Vucic D. Seluler
inhibitor apoptosis regulator global NF-kappaB dan aktivasi MAPK oleh anggota keluarga TNF reseptor. Sci.
Sinyal. 2012; 5: ra22. [PubMed: 22434933] [4]. Gerlach B, Cordier SM, Schmukle AC, Emmerich CH, Rieser E,
NIH-PA Penulis Naskah

Haas TL, Webb AI, Rickard JA,


Anderton H, Wong WW, Nachbur U, Gangoda L, Warnken U, Purcell AW, Silke J, ubiquitination Walczak H. Linear
mencegah peradangan dan mengatur sinyal kekebalan tubuh. Alam. 2011; 471: 591-596. [PubMed: 21455173]

[5]. Ikeda F, Deribe YL, Skånland SS, Stieglitz B, Grabbe C, Franz-Wachtel M, van Wijk SJ,
Goswami P, Nagy V, Terzic J, Tokunaga F, Androulidaki A, Nakagawa T, Pasparakis M, Iwai K, Sundberg JP, Schaefer
L, Rittinger K, Macek B, Dikic I. Sharpin membentuk kompleks ubiquitin ligase linear mengatur NF-kappaB aktivitas dan
apoptosis. Alam. 2011; 471: 637-641. [PubMed: 21455181]

[6]. Tokunaga F, Nakagawa T, Nakahara M, Saeki Y, Taniguchi M, Sakata S, Tanaka K, Nakano H,


Iwai K. Sharpin adalah komponen dari kompleks perakitan rantai ubiquitin linear NF-kappaB-mengaktifkan. Alam. 2011;
471: 633-636. [PubMed: 21455180]
[7]. Dynek JN, Goncharov T, Dueber EC, Fedorova AV, Izrael-Tomasevic A, Phu L, Helgason E,
Fairbrother WJ, Deshayes K, Kirkpatrick DS, Vucic D. C-IAP1 dan UbcH5 mempromosikan polyubiquitination K11-linked dari
RIP1 di TNF signaling. EMBO J. 2010; 29: 4198-4209. [PubMed: 21113135]

[8]. Moulin M, Anderton H, Voss AK, Thomas T, Wong WW, Bankovacki A, Feltham R, Chau D,
Masak WD, Silke J, Vaux DL. IAP aktivasi batas kinase RIP oleh TNF reseptor 1 selama pengembangan. EMBO J.
2012; 31: 1679-1691. [PubMed: 22327219] [9]. Sun L, Wang H, Wang Z, Ia S, Chen S, Liao D, Wang L, Yan J, Liu W,
NIH-PA Penulis Naskah

Lei X, Wang X. Mixed


keturunan protein kinase domain seperti menengahi nekrosis sinyal hilir RIP3 kinase. Sel. 2012; 148: 213-227.
[PubMed: 22265413]
[10]. Zhao J, Jitkaew S, Cai Z, Choksi S, Li Q, Luo J, Liu ZG. Campuran keturunan kinase domain seperti adalah
reseptor kunci berinteraksi protein 3 komponen hilir nekrosis TNF-induksi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA Am.
2012; 109: 5322-5327.
[11]. Wang Z, Jiang H, Chen S, Du F, Wang X. mitokondria fosfatase PGAM5 fungsi di
titik konvergensi beberapa jalur kematian nekrotik. Sel. 2012; 148: 228-243. [PubMed: 22265414]
NIH-PA Penulis Naskah

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.


Chu halaman 7
NIH-PA Penulis Naskah
NIH-PA Penulis Naskah

Gambar. 1.

Sebuah model TNF α sinyal dalam peradangan, apoptosis dan nekrosis. TNF mengikat TNFR1 dan TNRF2. TNFR1 berinteraksi
dengan Tradd melalui domain kematiannya (DD), pada gilirannya merekrut TRAF2, TRAF5 dan c-IAP1 / 2 untuk membentuk
TNF-RSC. RIP1 dan Lubac kemudian direkrut ke TNF-RSC, yang mengarah ke ubiquitination dari RIP1 dan IKK γ dan
pembentukan IKK tersebut γ /
IKK dan TAK1 / TAB1 / TAB2 kompleks. Polyubiquitinated RIP1 memicu aktivasi TAK1, yang pada gilirannya mengaktifkan
IKK α / β, JNK dan p38 yang mengarah ke NF κ B dan AP-1 aktivasi, masing-masing. AP-1 dan NF κ B mengikat mengikat situs
DNA yang terletak di daerah promotor gen target mereka dan memulai ekspresi gen. TNFR1 juga menggunakan Tradd
untuk merekrut FADD dan deubiquitinated RIP1. Kedua FADD dan RIP1 menggunakan DD mereka untuk berinteraksi
dengan DDS dalam inisiator pra-caspase 8, yang mengarah ke belahan dada dan aktivasi. Diaktifkan caspase 8 memicu
pembelahan Bid ke tBid, yang kemudian memasuki mitokondria menyebabkan penurunan potensial membran mitokondria
dan selanjutnya sitokrom c rilis. Sitokrom c, bersama-sama dengan Aparf1 dan caspase 9, membentuk sebuah kompleks
NIH-PA Penulis Naskah

apoptosome yang memicu apoptosis. Selain itu, deubiquitinated RIP1 berinteraksi dengan RIP3 membentuk necrosome
RIP1-RIP3, mengakibatkan fosforilasi saling RIP1 dan RIP3. RIP3 kemudian berinteraksi dengan dan memfosforilasi MLKL,
yang merekrut PGAM5 (PGAM5L dan PGAM5S). RIP3 memfosforilasi PGAM5S, yang pada gilirannya dephosphorylates
Drp1 menyebabkan aktivasi dan nekrosis berikutnya. MLKL diperlukan untuk generasi ROS, yang kemudian memicu
nekrosis melalui kaskade PGAM5 / Drp1. MLKL juga penting untuk aktivasi JNK ditopang oleh TNF.

Kanker Lett. Penulis naskah; tersedia di PMC 2014 Januari 28.