Anda di halaman 1dari 7

KARSINOMA SEL BASAL

Karsinoma Sel Basal (KSB) merupakan keganasan kulit berasal dari sel yang tidak
mengalami keratinisasi dan terdapat pada lapisan basal di epidermis. merupakan keganasan
kulit tersering pada manusia pada umumnya tumbuh lambat dan jarang metastasis tetapi
dapat terjadi kerusakan yang hebat bila terlambat penatalaksanaannya. Pada tipe
agresif(mikronoduler dan morfeaform) didapatkan angka rekurensi dan metastasis yang
tinggi.

Angka insidensi KSB meningkat dari tahun ke tahun, antara lain disebabkan oleh
perubahan kebiasaan sehari-hari yang berhubungan dengan pola paparan radiasi UV dan
penggunaan bahan perusak ozone. Selain hal tersebut didapatkan peningkatan kesadaran
masyarakat tentang bahaya keganasan kulit. Predileksi utama KSB adalah area yang terpapar
sinar matahari, sekitar 80% mengenai kepala dan leher dan sebesar 30% terjadi pada hidung.
Hal ini sesuai dengan teori yang menyatakan radiasi ultra violet (UV) sebagai faktor risiko
utama KSB. Hubungan antara radiasi UV dengan KSB merupakan sesuatu yang kompleks
dan dipengaruhi oleh beberapa faktor antara lain tipe kulit serta pola dan jumlah dosis
paparan tersebut. Selain paparan UV, telah diketahui beberapa faktor risiko terjadinya KSB
antara lain genodermatosis, imunosupresi serta paparan berbagai karsinogen lain. Radiasi
UV, terutama UVB dengan spektrum 290–320 nm diduga sebagai faktor risiko utama KSB.

Pada panjang gelombang tersebut dapat dipicu mutasi pada tumor-suppressor gene
yang merupakan tempat tersering terjadinya imbas akibat kerusakan DNA. Fungsi normal
tumor-suppressor adalah sebagai barier fisiologis terhadap ekspansi klonal dan mutasi gen,
selain itu dapat menghalangi proliferasi sel yang berlebih maupun metastasis sel yang
dikendalikan oleh oncogenes. Hilangnya fungsi supresi ini dapat diakibatkan oleh mutasi
karena kerusakan genome, chromosomal rearrangement dan nondisjunction, konversigen atau
rekombinasi mitosis. Aktivasi p53 terjadi sebagai respon dari berbagai stres pada sel,
sehingga p53 dapat dikatakan sebagai penjaga genom serta dapat menghambat ekspansi dan
proliferasi berbagai sel yang rusak. Pentingnya peran p53 sebagai supresi tumor dipertegas
dengan fakta terjadinya gangguan fungsi p53 akibat mutasi spontan, pengurangan jumlah gen
serta peningkatan kerentanan terhadap terjadinya tumor. Mutasi yang diinduksi oleh sinar UV
berdampak pada gen p53 (p53) sebagai salah satu tumor-suppressor gene yang terletak pada
kromosom lengan 17p13.1 diperkirakan berperan penting pada kasus KSB. Telah diketahui
terdapatnya perubahan p53 sebagai tumor-suppressor gene pada berbagai keganasan pada
manusia, dan telah pula dilakukan berbagai studi tentang p53 pada KSB. Pada populasi kulit
putih sekitar 50% KSB menunjukkan adanya mutasi pada gen p53, sementara Ghaderi (2005)
melakukan penelitian pada KSB di Irak dengan hasil terdapat mutasi pada p53 sebesar
68,3%. Sebagian besar mutasi pada p53 menunjukkan pola khas yang mencerminkan
gambaran pengaruh UV.

Pada kebanyakan kanker, terjadi mutasi missense (mutasi yang mengubah suatu
kodon spesifik yang menyandi satu asam amino menjadi asam amino lain).Protein yang
dihasilkan akan mengalami perubahan fungsi. Seringkali terjadi hilangnya suatu alel,
sehingga terjadi lost of heterogenicity (LOH), yang banyak dijumpai pada karsinoma kolon,
paru dan kandung kemih. Pada kasus-kasus KSB frekuensi LOH lebih rendah dibandingkan
keganasan lain dan lebih sering terjadi mutasi langsung secara independen pada kedua alel
untuk p53 menghasilkan bentuk mutant p53 akibat paparan berulangkali radiasi UV.

Protein p53 (p53) berperan sebagai tumor-suppressor disandi oleh gen p53 (p53). p53
merupakan faktor transkripsi dengan fungsi utama sebagai pengatur siklus sel dan sering
mengalami mutasi pada berbagai kasus keganasan manusia, yaitu sekitar 50%
darikeseluruhan keganasan pada manusia. p53 ditemukan pada akhir tahun 1970 dalam
bentuk cellular 53-kd nuclear phosphoprotein yang terikat pada virus DNA SV40. Protein ini
selain berpengaruh terhadap kontrol siklus sel, juga berperan pada perbaikan kerusakan DNA
dan sintesis DNA, diferensiasi sel, serta program kematian sel(apoptosis). p53 pada manusia
terletak pada lengan pendek dari kromosom 17 (17p13.1). p53 membentuk tetramer melalui
interaksi antar regio C-terminal pada protein tersebut, selanjutnya tetramer ini dapat
mengenali tempat ikatan spesifik dan menstimulasi aktivasi gen target sebagai down stream
p53 pada manusia terdiri dari 393 asam aminodan memiliki 5 domain:

1. N-Terminal transcription-activation domain (TAD), yang berfungsi mengaktivasi faktor-


faktor transkripsi, yaitu pada residu 1–42
2. Domain yang kaya akan proline, penting untuk aktivitas apoptosis, terletak pada residu
80–94
3. Central DNA-binding core domain (DBD) yang terdiri atas satu atom zinc dan beberapa
asam amino Arginin. Terletak pada residu 100–300
4. Homo - oligomer is ation domain ( OD) . p53 membutuhkan bentuk tetramerisasi
domain ini untuk aktivitasnya secara in vivo. Terletak pada residu 307–355
5. C-terminal yang terlibat pada proses downregulationpengikatan DNA pada central
domain. Terletak pada residu 356–393.

Mutasi dan deaktivasi p53 pada karsinogenesisterutama terjadi pada DBD. Mutasi ini
akan merusakkemampuan protein untuk berikatan dengan targetnyapada sekuens DNA, dan
kemudian mencegah terjadinyaaktivasi transkripsi target gen yang merupakan downstream
p53.

KSB berasal dari sel pluripotensial stratum basalis yang terbentuk secara terus-
menerus sepanjang kehidupan manusia. Pada umumnya tumor berasal dari epidemis, tetapi
dapat pula tumbuh dari selubung luar akar folikel rambut

Karsinogenesis merupakan proses bertahap dan kompleks dari akumulasi perubahan


genetik. Pada etiopatogenesis kanker terdapat empat gen yang berperan penting yaitu:
oncogen, tumor suppressor gene, gen penyandi apoptosis dan gen untuk repairDNA. Radiasi
UV memiliki hubungan erat dalam patogenesis terjadinya kanker kulit termasuk KSBdan
diperkirakan p53 menjadi target utama radiasi sinar UV. Tidak hanya pada jaringan tumor
ganas, mutasi p53 juga dijumpai pada keratosis aktinik, sehingga disimpulkan bahwa mutasi
p53 terjadi pada awal proses karsinogenesis non melanoma, bahkan sebelum manifestasi
klinisnya muncul

Pada peristiwa stres sel antara lain kerusakan DNA, hipoksia, stres oksidatif maupun
onkogen akan menginduksi berbagai mediator upstream untuk aktivasi p53 seperti 14ARF
dan MDM2. Pada saat p53 aktif terjadi fosforilasi pada satu atau lebih residu sering pada N
atau C terminus, selanjutnya akan terikat pada elemen enhancer/promotor yang merupakan
target downstream dari p53.

Tiga jalur penting sebagai downstream aktivasip53 adalah sebagai berikut:

1. Mengaktivasi perbaikan DNA yang rusak.

Pada keadaan normal, p53 dalam keadaan tidak aktif dan terikat pada protein Murine
Double Minuta (MDM2) atau protein Human Double Minute (HMD2) yang berfungsi
mencegah aktivasi p53. Saat terinduksi oleh berbagai karsinogen seperti radiasi UV,
yang berpotensi merusak DNA,maka terjadi fosforilasi p53 oleh beberapa protein antara
lain Ataxia-Telangiectasia-Mutated (ATM) , Checkpoint Kinase 1 (CHK1) dan CHK2,
selanjutnya p53 menjadi aktif. Setelah protein p53 teraktivasi, terjadi induksi siklus sel
untuk memasuki fase istirahat agar sel rusak dapat diperbaiki dan terjadi pula
pengaktifan apoptosis. Selain itu p53 juga berperan dalam proses Nucleotide Excision
Repair (NER) maupun Base Excision Repair (BER).

2. Menahan siklus sel pada titik G1/S regulation point saat terjadi kerusakan DNA. p53
memiliki efek regulator negatif terhadap perkembangan sel-sel kanker, dan
keberadaannya pertama kali ditemukan pada kasus karsinoma kolon. Regulator negatif
ini berfungsi sebagai“rem “ yang mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Siklus
sel berlangsung di bawahpengawasan p53, bila terbentuk sel yang abnormal atau defek
genetik selama sel membelah secara kontinyu, maka sel akan masuk pada siklus istirahat
(G1) sehingga akan ada cukup waktu untuk menghancurkan sel abnormal tersebut.
Akumulasi p53 setelah kerusakan DNA menyebabkan siklus sel masuk pada fase G1/S
dengan menginduksi ekspresi p21, yang selanjutnya akan membuat kompleks cdk-cyclin
menjadi tidak aktif. Selainitu p53 juga dapat menginduksi sel masuk pada fase G2/M.
3. Mengontrol proses apoptosis, jika kerusakan DNA tidak lagi dapat diperbaiki. Dengan
adanya mekanisme apoptosis, maka dapat dipastikan sel-sel yang abnormal tidak akan
dapat bertahan dan berlanjut sampai bereplikasi. p53 normal,yang merupakan produk
dari p53, memiliki kemampuan untuk memastikan apakah sel yang abnormal tersebut
telah dihancurkan dan tidak lagi membelah. Namun fungsi apoptosis inimenyimpang bila
terjadi mutasi p53. Beberapa penelitian terakhir menunjukkan bahwa Bcl-2 dan Bax
merupakan down stream p53. Ekspresi Bax yang didinduksi oleh p53 dapat mempercepat
proses apoptosis, dengan membentuk heterodimer dengan Bcl-2 lewat protein
homolognya (BH1 dan BH2), sehingga mampu menghambat aktivitasBcl-2. Keterlibatan
Bcl-2 pada induksi apoptosis oleh p53dibuktikan oleh studi yang dilakukan Miyashita
pada tikus yang mengalami defisiensi p53, ekspresi Bcl-2 meningkat, diikuti
menurunnya regulasi dari ekspresi Bax. Hasil ini membuahkan suatu hipotesis bahwa
kemampuan apoptosis p53 sebagian disebabkan karena efek supresinya pada ekspresi
Bcl-2
PENGARUH PAPARAN SINAR ULTRAVIOELET

Analisis terhadap mutasi pada p53 menegaskan bahwa terdapat hubungan antara
paparan UV,kerusakan DNA dan karsinoma pada kulit. Radiasi UVB dan UVC dapat
menginduksi kerusakan DNA yang khas, menghasilkan dimer cyclobutane-type pyrimidine
(CPD) dan pyrimidine (6-4) pyrimidone atau disebut juga (6-4) photoproducts. p53
memainkan peran penting sebagai pelindung sel dari kerusakan DNA akibat paparan UVB.
Kerusakan DNA akibat paparan sinar UV mengaktivasi suatu mekanisme untukmenghapus
DNA yang rusak, menunda kelanjutan siklus sel, perbaikan DNA atau apoptosis lewat
aktivasi transkripsi gen yang merupakan down stream p53, seperti p21, MDM2, dan Bax.
Secara normal, hanya sedikit p53 yang dapat dijumpai pada sel, namun akibat respon
terhadap sinar UV, terjadi induksi kadar p53. Dengan tingginya kadar p53 ini, siklus sel akan
memasuki fase istirahat (G1), yang memungkinkan terjadinya perbaikan seluler untuk
meniadakan lesi pada DNA sebelum DNA mengalami sintesis dan mitosis lebih lanjut.
Proses apoptosis juga meningkat sehingga dapat disimpulkan gen p53 merupakan arana untuk
memperbaiki kerusakan DNA ataun untuk mengeliminasi sel yang mengalami kerusakan
DNA yang berlebihan.

Ziegler (2000) melakukan penelitian yang 4menunjukkan pentingnya fungsi p53 yang
intact.Mereka menggunakan tikus yang secara genetik memiliki sedikit p53 dibandingkan
dengan yangmemiliki p53 normal. Kedua kelompok tikus inidipapar dengan radiasi UV
artifisial, kemudian dilakukan studi terhadap epidermis tikus percobaan tersebut. Mereka
mengamati adanya sel-sel sunburn, merupakan sel-sel piknotik yang telah mati sebagai hasil
dari mekanisme apoptosis paska paparan sinar matahari. Pada tikus yang memiliki fungsi p53
normal, sel-sel sunburn tersebar pada lapisan epidermis, hal ini mencerminkan terjadi respons
normal terhadap efek perusakan oleh radiasi sinar UV. Sedangkan pada tikus yang memiliki
sedikit p53, sel-sel sunburn yang tampak juga dalam jumlah yang sedikit.

Jenis mutasi yang terjadi pada umumnya merupakan transisi sekuens dipyrimidine C
T danCC TT yang karakteristik untuk mutasi yang disebabkan oleh UVB. UV dapat
mengakibatkankerusakan pada dimer cytosine yang tidak dapat diperbaiki, sehingga terjadi
mutasi tandem (dua atau lebih salinan sekuensi DNA yang tersusun dalam urutan head-to tail
di sepanjang kromosom), di mana dua residu cytosine digantikan oleh dua basa thymin.
Mutasi ini dapat terjadi pada kodon 241, 248, 250 dan 258. Deteksi mutasi pada tandem
sekuensCC TT pada kodon 247 dan 248 lebih banyak dilakukan dengan alasan: mutasi
tandem tersebut lebih spesifik dibandingkan mutasi tunggal C T. selain itu kodon 248
menyandi asam amino arginin yang berperan penting dalam fungsi tumor supressor Mutasi
p53 merupakan prediktor KSB, terdapat dose response relationship dimana terjadi
peningkatan risiko KSB seiring dengan peningkatan frekuensi mutasi.

Pada penelitian yang dilakukan Bholshakov (2003), didapatkan mutasi p53 pada
tandem sekuens CC TT, sebesar 66% pada KSB agresif (tipe mikro >nodular dan
morfeaform) dan 38% KSB pada non agresif. Hal ini menunjukkan peran dari radiasi UV
terhadap terjadinya KSB agresif, selain itu mutasi p53 dapat pula dijadikan prediktor KSB
agresif.Selainmengakibatkan perubahan bentuk p53 menjadi mutant p53, sinar UV secara
langsung juga mengakibatkan hilangnya fungsi normal gen ini sebagai tumor- supressor yang
memudahkan berkembangnya sifat keganasan.

Selain mutasi p53, pada KSB juga terdapat mutasi pada gen penyandi Patched
homologue 1 (PTCH1) yang terletak pada kromosom 9q22, maupun berbagai gen lain yang
terlibat pada jalur Hedgehog menyebabkan peningkatan regulasi jalur tersebut, dan akhirnya
terjadi peningkatan proliferasi. Aktivasi jalur Hedgehog didapatkan terutama pada KSB
familial, tetapi didapatkan pula pada sekitar 30-40% KSB sporadik. Terikatnya Sonic
Hedgehog (SHH) pada (PTCH 1) yang merupakan tumor supressor akan menginduksi G
protein coupled receptor smoothened(SMO), yang selanjutnya akan menginduksi GLI
sebagai faktor transkripsi. Selain itu mutasi pada PTCH1 juga dapat menjadi faktor risiko
terjadinya KSB dengan terjadinya signal tranduksi pada SMO dan GLI

Pada beberapa studi yang membandingkan terjadinya mutasi UVB pada p53 dan
PTCH padaKSB menunjukkan frekuensi mutasi p53 (50–60%) lebih besar dibandingkan
PTCH (30–40%), dengan demikian diduga jalur p53 lebih berperan pada KSB dibanding
jalur SHH, selain itu kemungkinan terdapat jalur lain berperan pada tidak aktifnya PTCH1.
Tetapi berbeda dengan studi tersebut di atas, Kim (2002) menemukan tiga dari empat KSB
memiliki mutasi khas UV pada sampel dengan mutasi p53 yang bersamaan dengan mutasi
PTCH1. Hal ini tidak hanya memperkuat keterlibatan UV tetapi juga terdapatnya peran
genetik multifaktorial pada patogenesis KSB
Beberapa studi telah menunjukkan peran mutasi pada p53 dan PTCH1 pada KSB.
Selanjutnya telah pula dilakukan beberapa studi yang membuktikan keterkaitan antara kedua
gen tersebut. Gailani (1996) menemukan hilangnya DNA marker pada kromosom9q disertai
mutasi p53 pada tujuh dari 18 sampel KSB (39%), sementara studi yang dilakukan Zhang
(2001) menghasilkan penemuan mutasi p53 dan PTCH1 pada KSB sebesar 38%. Tidak
berbeda dengan kedua studi di atas, Ling (2001) menemukan hilangnya kedua alel

PTCH1 bersamaan dengan mutasi p53 pada enam dari delapan sampel KSB sporadis.
Pada studi tentang pengaruh radiasi UV dan ion yang dilakukan oleh Mizuno (2006) juga
didapatkan interaksi antara p53 dan PTCH1.Berbagai studi tersebut menunjukkan
kemungkinan keterkaitan kedua gen tersebut padaterjadinya tumorigenesis KSB.

P53 SEBAGAI TARGET TERAPI DANPENCEGAHAN KARSINOMA SEL BASAL

Ber bagai r i set t elah di lakuk an untuk pengembangan modalitas terapi berdasarkan peran
p53 pada KSB. Antara lain Jee (2002) membuktikan bahwa curcumin yang selama ini dikenal
dapat menginduksi apoptosis pada leukemia dan hepatoma, ditemukan dapat pula berperan
pada induksi apoptosis pada KSB. Selain mengiduksi apoptosis, curcumin dapat
meningkatkan ekspresi p53 dan meningkatkankemampuan p53 dalam pengikatan DNA,
selanjutnya curcumin dapat pula menginduksi peningkatan ekspresi p21 sebagai target
downstream p53 Riset yang dilakukan Benjamin (2008) pada tikusyang diberi paparan UVB,
didapatkan deteksi mutasi p53 pada kulit tikus sebelum dapat terdeteksi KSB secara klinis.
Hal ini memungkinkan p53 sebagai endpoint uji efektivitas fotoproteksi tabir surya. Lebih
lanjut didapatkan penurunan ekspresi mutan p53 serta tidak terjadinya keganasan kulit pada
pemberian tabir surya SPF 15 sebelum dilakukan paparan UVB.Tang (2007) menemukan
bahwa restore p53 padatikus dapat diinduksi oleh CP-31398. Meski belum pernah dilakukan
uji klinis pada manusia, tampaknya CP-31398 tidak hanya berpotensi sebagai terapi KSB
tetapi dapat juga sebagai proteksi KSB.