As mentioned above, the term ATN correctly identifies the site of injury, though relatively few renal epithelial

cells undergo frank necrosis. More commonly, sublethal changes in renal tubular epithelial cells are present and
thus the term acute tubular injury may be more appropriate. Importantly, even sublethal changes can have a
major impact on the decrement in GFR that is the hallmark of AKI.

Seperti disebutkan di atas, istilah ATN mengidentifikasi dengan tepat tempat terjadinya cedera, meskipun sel
epitel ginjal yang relatif sedikit mengalami nekrosis yang jelas. Lebih umum, perubahan sublethal dalam sel
epitel tubulus ginjal hadir dan dengan demikian istilah cedera tubular akut mungkin lebih tepat. Yang penting,
bahkan perubahan sublethal dapat memiliki dampak besar pada penurunan GFR yang merupakan ciri khas AKI.

Clinically, ATN and the associated decrease in GFR can be divided into initiation, extension, maintenance, and
recovery phases. These clinical phases directly relate to cellular events that occur during the injury and recovery
process (Figure 1). Although a clear mechanistic explanation between tubular injury and a fall in GFR has
remained elusive, afferent arteriole vasoconstriction in response to tubuloglomerular feedback, backleak of
glomerular filtrate, and tubular obstruction have all been postulated as mechanisms for decreased GFR in ATN
(see below). All three of these mechanisms can be directly related to changes occurring in renal tubular
epithelial cells.

Secara klinis, ATN dan penurunan GFR yang terkait dapat dibagi menjadi fase inisiasi, ekstensi, pemeliharaan,
dan pemulihan. Fase klinis ini secara langsung berhubungan dengan kejadian seluler yang terjadi selama cedera
dan proses pemulihan (Gambar 1). Meskipun penjelasan mekanistik yang jelas antara cedera tubular dan
penurunan GFR tetap sulit dipahami, vasokonstriksi arteriol aferen dalam menanggapi umpan balik
tubuloglomerular, backleak filtrat glomerulus, dan obstruksi tubular semuanya telah dipostulatkan sebagai
mekanisme penurunan GFR pada ATN (lihat di bawah). Ketiga mekanisme ini dapat secara langsung terkait
dengan perubahan yang terjadi pada sel epitel tubulus ginjal.

The initiation phase of ATN occurs when renal blood flow (RBF) decreases to a level resulting in severe cellular
ATP depletion that in turn leads to acute cell injury and dysfunction. Renal tubular epithelial cell injury is a key
feature of the Initiation Phase (532).

Fase inisiasi ATN terjadi ketika aliran darah ginjal (RBF) menurun ke tingkat yang mengakibatkan penipisan
ATP seluler yang parah yang pada gilirannya menyebabkan cedera dan disfungsi sel akut. Cedera sel epitel
tubular ginjal adalah fitur utama dari Fase Inisiasi (532).

Renal ischemia in vivo rapidly induces a number of structural and functional alterations in renal proximal
tubular epithelial cells that are directly related spatially and temporally with disruption of the normal framework
of filamentous actin (F-actin) in the cell (14, 502, 542)

Iskemia ginjal in vivo dengan cepat menginduksi sejumlah perubahan struktural dan fungsional dalam sel epitel
tubulus proksimal ginjal yang berhubungan langsung secara spasial dan temporal dengan gangguan kerangka
kerja normal aktin filamen (F-aktin) dalam sel (14, 502, 542)

(Described in section III). The extent of these alterations depends upon the severity and duration of ischemic
injury. Although these alterations usually fall short of being lethal to the cell, they do disrupt the ability of renal
tubular epithelial cells and renal vascular endothelial cells to maintain normal renal function. Additionally,
ischemic injury to vascular smooth muscles cells and endothelial cells during the initiation phase may also
contribute to the structural abnormalities observed in the renal vasculature during ischemic AKI (285, 358, 541).

(Dijelaskan dalam bagian III). Tingkat perubahan ini tergantung pada keparahan dan durasi cedera iskemik.
Meskipun perubahan ini biasanya gagal mematikan sel, mereka mengganggu kemampuan sel epitel tubular
ginjal dan sel endotel vaskular ginjal untuk mempertahankan fungsi ginjal normal. Selain itu, cedera iskemik
pada sel otot polos pembuluh darah dan sel endotel selama fase inisiasi juga dapat berkontribusi terhadap
kelainan struktural yang diamati dalam pembuluh darah ginjal selama AKI iskemik (285, 358, 541).

Recent evidence now indicates t hat “activation” of epithelial and possibly endothelial cells during the early
initiation phase results in the up regulation of a variety of chemokines and cytokines (446, 522) that are
instrumental in initiating the inflammatory cascade (See below). The cellular localization of these phenomena
within the kidney is just beginning to be elucidated (131). As these and other events resulting in cellular
alterations are not well identified morphologically, they have been difficult to evaluate using standard
methodologies. Therefore, what role these early cellular responses play in further worsening renal perfusion
remains to be determined.

Bukti terbaru sekarang menunjukkan bahwa "aktivasi" sel epitel dan mungkin endotel selama fase inisiasi awal
menghasilkan regulasi ke atas berbagai kemokin dan sitokin (446, 522) yang berperan dalam memulai kaskade
inflamasi (Lihat di bawah). Lokalisasi seluler dari fenomena ini di dalam ginjal baru saja mulai dijelaskan (131).
Karena ini dan kejadian lain yang mengakibatkan perubahan seluler tidak diidentifikasi secara morfologis,
mereka sulit untuk dievaluasi menggunakan metodologi standar. Oleh karena itu, apa peran respon seluler awal
ini dalam memburuknya perfusi ginjal lebih lanjut masih harus ditentukan.

The extension phase is ushered in by two major events: continued hypoxia following the initial ischemic event
and an inflammatory response (Figure 1). Both events are more pronounced in the corticomedullary junction
(CMJ), or outer medullary region, of the kidney. Documentation of severely reduced blood flow, stasis and
accumulation of RBC and WBC has been historically noted (See Figure 2), however, the epithelial ramifications
of these events have only recently been uncovered (329, 446). It is during this phase that renal vascular
endothelial cell damage likely plays a key role in the continued ischemia of the renal tubular epithelium, as well
as, the inflammatory response observed with ischemic ARF. During this phase, cells continue to undergo injury
and death with both necrosis and apoptosis being present predominantly in the outer medulla (257). In contrast,
the proximal tubule cells in the outer cortex, where blood flow has returned to near normal levels, actually
undergo cellular repair and improve morphologically during this phase. As cellular injury continues in the CMJ
region during the extension phase, the GFR continues to fall. There is continued production and release of
chemokines and cytokines that further enhance the inflammatory cascade (132). Interrupting the amplification
of this inflammatory cascade may have therapeutic implications. Although the extension phase is probably the
most promising phase for successful therapeutic intervention in ischemic ATN, there is a short window of
opportunity. Based on animal models of renal ischemia, inflammatory cell infiltration in the outer medullary
region of the kidney is significant by 24 hours following ischemia (260, 445, 628) and leukocytes may begin to
appear in as early as 2 hours after ischemia (606).

Fase ekstensi diantar oleh dua peristiwa besar: hipoksia lanjutan setelah kejadian iskemik awal dan respon
inflamasi (Gambar 1). Kedua peristiwa lebih jelas di persimpangan corticomedullary (CMJ), atau daerah medula
luar, dari ginjal. Dokumentasi aliran darah yang sangat berkurang, stasis dan akumulasi RBC dan WBC telah
dicatat secara historis (Lihat Gambar 2), namun, konsekuensi epitel dari peristiwa ini baru-baru ini telah
terungkap (329, 446). Selama fase ini kerusakan sel endotel pembuluh darah ginjal kemungkinan memainkan
peran kunci dalam iskemia lanjutan dari epitel tubular ginjal, serta, respon inflamasi yang diamati dengan GGA
iskemik. Selama fase ini, sel terus mengalami cedera dan kematian dengan nekrosis dan apoptosis hadir
terutama di medula luar (257). Sebaliknya, sel tubulus proksimal di korteks luar, di mana aliran darah telah
kembali ke tingkat mendekati normal, sebenarnya mengalami perbaikan sel dan meningkat secara morfologis
selama fase ini. Karena cedera seluler berlanjut di wilayah CMJ selama fase ekstensi, GFR terus turun. Ada
produksi dan pelepasan kemokin dan sitokin yang terus-menerus meningkatkan kaskade inflamasi (132).
Mengganggu amplifikasi kaskade inflamasi ini mungkin memiliki implikasi terapeutik. Meskipun fase ekstensi
mungkin merupakan fase yang paling menjanjikan untuk keberhasilan intervensi terapeutik pada ATN iskemik,
ada peluang pendek. Berdasarkan model hewan iskemia ginjal, infiltrasi sel inflamasi di daerah medula luar
ginjal signifikan selama 24 jam setelah iskemia (260, 445, 628) dan leukosit dapat mulai muncul sedini 2 jam
setelah iskemia (606) .

During the clinical phase known as maintenance, cells undergo repair, migration, apoptosis and proliferation in
an attempt to reestablish and maintain cellular and tubule integrity (Figure 1). The GFR is stable albeit at a level
determined by the severity of the initial event. This cellular repair and reorganization phase results in slowly
improving cellular function and sets the stage for improvement in organ function. Blood flow returns toward
normal and epithelial cells establish intracellular and intercellular homeostasis. During the recovery phase
cellular differentiation continues, epithelial polarity is reestablished and normal cellular and organ function
returns (191, 402, 542). Thus, renal function can be directly related to the cycle of cell injury and recovery and
this cell response to injury will be covered to greater extent later in this chapter.

Selama fase klinis yang dikenal sebagai pemeliharaan, sel-sel mengalami perbaikan, migrasi, apoptosis dan
proliferasi dalam upaya untuk membangun kembali dan mempertahankan integritas seluler dan tubulus (Gambar
1). GFR stabil meskipun pada tingkat yang ditentukan oleh tingkat keparahan kejadian awal. Fase perbaikan dan
reorganisasi seluler ini menghasilkan peningkatan fungsi seluler secara perlahan dan menetapkan tahapan untuk
peningkatan fungsi organ. Aliran darah kembali menuju sel-sel normal dan epitel membentuk homeostasis
intraseluler dan antar sel. Selama fase pemulihan diferensiasi sel berlanjut, polaritas epitel dibangun kembali
dan fungsi seluler dan organ normal kembali (191, 402, 542). Dengan demikian, fungsi ginjal dapat secara
langsung terkait dengan siklus cedera dan pemulihan sel dan respons sel terhadap cedera ini akan dibahas secara
lebih luas nanti dalam bab ini.