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INTRODUCCION A LA HEMATOLOGIA CLINICA

ORGANOS HEMATOPOYETICOS
GENESIS Y MADURACION DE LA SERIE ROJA:

 SERIE GRANULOSA O
 SERIE PLAQUETARIA O TROMBOPOYESIS
 SERIE LINFORETICULAR O
 SERIE PLASMOCITARIA O
METABOLISMO DEL HIERRO
METABOLISMO DEL ACIDO FOLICO Y VITAMINA B12
SINTESIS Y METABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA

ORGANOS HEMATOPOYETICOS
La hematopoyesis describe el proceso de formación, desarrollo y maduración de la sangre
a partir de un precursor común e indiferenciado, conocido como célula madre
hematopoyética pluripotencial.

Sistema hematopoyético
El sistema hematopoyético incluye tejidos y órganos involucrados en la proliferación,
maduración, y destrucción de células sanguíneas. Estos órganos son:

 Bazo
 Timo
 Hígado
 Médula Òsea
 Ganglios linfáticos

Embriología
Durante la gestación la función hematopoyética inicia cerca del 9no a 10mo día después de
la fertilización del óvulo, esta función es realizada por el saco vitelino, hasta el 3er mes de
gestación, cuando ya estan formados el hígado, bazo, timo y ganglios linfáticos.

A partir del 3er mes de gestación hasta el último trimestre de gestación la actividad
hematopoyética es realizada por los órganos mencionados anteriormente, posterior al
último trimestre hasta la adultez esta función recae fundamentalmente en la medula ósea.
Bazo
Es un órgano reticuloendotelial, localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen,
bajo el diafragma y al lado izquierdo del estómago.

Estructura del bazo:

 Capsula: Pulpa roja


 Pulpa Blanca
 Zona Marginal
 Hilio
 Trabéculas

Funciones del Bazo

 Control de eritrocitos: Eliminación de eritrocitos defectuosos o envejecidos (Pulpa


Roja)
 Favorece el sistema inmune: Síntesis de anticuerpos (Pulpa Blanca)
 Eliminación de bacterias y eritrocitos cubiertos de anticuerpos
 Hematopoyesis extramedular: Consiste en la generación de componentes celulares
en los casos de incapacidad o deficiencias medulares
 Adaptación vascular: Mediante el almacenamiento de eritrocitos
hemoconcentrados.

Timo
Es un órgano linfoide primario central, está ubicado entre el corazón y el esternón, es de
forma bilobulada, dividido en corteza y medula.

Timo:

 Capsula: Corteza
 Medula
 Septum interlobular
 Corpúsculos de Hassall
La corteza esta densamente poblada de linfocitos y algunos macrófagos mientras que la
medula posee menos células, predominando mezclas de culas epiteliales, linfocitos y
macrófagos.

Funciones del Timo


Maduración de linfocitos T, denominados timocitos (Corteza del Timo) mediante la acción
de la timosina, una vez madurados son resguardados en la medula, el timo proporciona la
inmunidad adaptativa, tiene su mayor actividad durante la infancia, disminuyendo
lentamente durante la adolescencia hasta involucionar.

Ganglios Linfáticos
Los nodos o ganglios linfáticos son estructuras nodulares que conforman el sistema
linfático, se agrupan formando racimos y cadenas localizadas a lo largo del organismo,
específicamente en: Axilas, ingle, cuello, mediastinos y abdomen

Funciones
Su principal función es el filtrado de la linfa antes de que entre nuevamente al sistema
circulatorio. Además, son los responsables de la eliminación de agentes patógenos y
exceso de líquido tisular.
Los ganglios linfáticos usan un sistema circulatorio, en el que los vasos aferentes permiten
la acción de los linfocitos T y B, macrófagos y antígenos sobre los microorganismos
(Respuesta inmunitaria celular), los vasos aferentes comprenden una red de tejido
conectivo y su circulación es lenta que lleva la linfa hacia el ganglio linfático. Por los vasos
eferentes circula la linfa filtrada hacia la circulación, expandiendo la respuesta inmunitaria
por todo el organismo.

Hígado
El hígado es el órgano más grande del cuerpo humano, con un peso aproxima de 1.5 kg,
está conformado por un lóbulo derecho y uno izquierdo, a nivel microscópico lo lobulillos
hepáticos y los hepatocitos son los que permiten que el hígado lleve a cabo sus funciones
Funciones del hígado.
1. Digestivas
2. Metabólicas
3. Hematopoyéticas:
1.1.1. Promueve eritropoyesis en casos de insuficiencia de la medula ósea,
anemias graves.
1.1.2. Filtra células envejecidas y defectuosas
1.1.3. Promueve la síntesis de los factores de coagulación
1.1.4. Elimina los productos de la degradación de glóbulos rojos

Medula ósea
Es un importante órgano hematopoyético, esta conformada por tejido conjuntivo libre,
altamente vascularizado y con una elevada densidad celular, la medula ósea se encentra
en las trabéculas del tejido óseo de los huesos esponjosos.
Estructura de la medula ósea: Medula ósea roja activa y Medula ósea amarilla inactiva
Medula ósea roja: Posee gran cantidad de glóbulos rojos debido a que en este lugar se
producen activamente estas células.
Medula ósea amarilla: Posee gran cantidad de tejido adiposo, a eso se debe su color
amarillo, no actúa activamente en la producción de los elementos formes de la sangre

Funciones de la medula ósea


La función principal de la medula ósea es realizar la hematopoyesis de manera sostenida,
la hematopoyesis comprende 3 grandes grupos celulares:

 Células rojas (Hematíes)


 Células blancas (Leucocitos)
 Plaquetas.
Todas estas células hematopoyéticas y sus derivadas proceden de la célula madre
pluripotencial ubicada en el interior de las trabéculas ósea.

GENESIS Y MADURACION DE LA SERIE ROJA:

Las células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas) se originan en la


médula ósea mediante un complejo proceso de diferenciación y maduración celular. En este
proceso denominado hematopoyesis participan varios factores de maduración. También
es fundamental la participación de las moléculas de adhesión celular, presentes en las
células hematopoyéticas, en las células del estroma y en la matriz extracelular. Este capítulo
describirá los aspectos fisiológicos fundamentales de la hematopoyesis y de cada una de
las líneas celulares en particular.

La hematopoyesis ocurre en la médula ósea a partir de la segunda mitad del embarazo y


en el resto de la vida. Tiene 2 compartimientos: vascular y hematopoyético: está formado
por los islotes de células hematopoyéticas de las diferentes líneas celulares (serie
eritroblástica, serie granulocítica, serie monocítica serie linfoide y serie megacariocítica), en
sus distintos estadios madurativos

célula troncal hematopoyética (CTH) como una población celular que reside en la médula
ósea de un individuo adulto y que es responsable del origen de todo el espectro de células
sanguíneas maduras. Tres propiedades características de la CTH son, su
multipotencialidad, su capacidad de autorrenovación y de proliferación. Por lo tanto, una
célula troncal hematopoyética puede ser definida como células clonogénicas que poseen la
propiedad de renovarse a sí mismas, de proliferar y de diferenciarse hacia todos los tipos
de células sanguíneas.

GRANULOMONOPOYESIS
La granulomonopoyesis es el proceso por el cual se forman, diferencian y maduran los
granulocitos (eosinófilos, basófilos y neutrófilos) y las células del sistema fagocítico
mononuclear (monocitos y macrófagos). Tanto los granulocitos como los monocitos y
macrófagos, derivan de células llamadas GMCFU.
Los granulocitos siguen un patrón similar en su desarrollo en la médula ósea y en su
liberación a la circulación.

Estadios madurativos
Durante el proceso de maduración y diferenciación de los granulocitos se observan
las siguientes características citológicas: (1) reducción del tamaño celular, (2) adquisición
de granulación específica y (3) segmentación nuclear.
En la médula ósea el compartimiento mitótico está formado por células que tienen la
capacidad de división, compuesto por mieloblastos, promielocitos y mielocitos. El
compartimiento de maduración comprende metamielocitos, baciliformes y segmentados,
siendo ésta la célula más madura correspondiente a eosinófilos, neutrófilos o basófilos. Los
monocitos y macrófagos derivan de la maduración de las CFU a monoblastos, promonocitos
y monocitos, los cuales son liberados a circulación donde permanecen alrededor de 12
horas, para luego migrar a los tejidos, donde reciben el nombre de macrófagos.

Factores de maduración
Las CFU tienen la capacidad de formar y desarrollar colonias in vitro en medios de
cultivos semisólidos, para lo cual requieren la presencia de moléculas regulatorias
específicas, entre las que destacan citoquinas que actúan sobre distintas células,
dependiendo de la presencia de receptores en la superficie celular.
Las principales acciones de estas citoquinas son: (a) mejorar la sobrevida y proliferación
celular, (b) inducir la diferenciación celular y (c) activar las células maduras. El proceso de
proliferación sería estimulado por la participación de estos
factores en el paso de G0 a G l en el ciclo celular. En cultivos celulares, en los cuales se
suprime la adición exógena de estos factores y se bloquea la síntesis endógena de éstos,
se acelera el proceso de apoptosis, y sería de esta manera cómo influyen en la sobrevida
celular.

Entre los CSF involucrados en la granulomonopoyesis se encuentran:

Factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF). Es secretado


por linfocitos T, macrófagos, células endoteliales, fibroblastos y una variedad de células
neoplásicas. Es un factor estimulador de colonias multilinaje, que promueve el crecimiento
de células progenitoras pertenecientes a los linajes de neutrófilos, basófilos, eosinófilos y
monocitos.

Factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF). Es secretado por células


endoteliales, fibroblastos, macrófagos, y células neoplásicas. Es un estimulador primario de
la proliferación y diferenciación de las CFU comprometidas en el linaje de neutrófilos.
Además, es un potente activador de neutrófilos maduros, favoreciendo la fagocitosis y
quimiotaxis.

Factor estimulador de colonias de monocitosmacrófagos


(M-CSF). Es un factor de linaje específico para células progenitoras y células maduras
pertenecientes al linaje monocitosmacrófagos. Tiene efectos sobre la función de monocitos
maduros. Mejora la actividad antitumoral de los monocitos. Existe una forma
soluble y una forma biológicamente activa unida a la membrana.

IL-3. Es producida por linfocitos T activados, pero también por mastocitos. Estimula el
crecimiento y diferenciación de múltiples linajes, incluyendo granulocitos, macrófagos,
megacariocitos, eritrocitos y mastocitos. Promueve el crecimiento de células relativamente
primitivas. También potencia la actividad funcional de eosinófilos, basófilos y monocitos.

“Stem cell factor”. Es una citoquina altamente pleiotrópica con múltiples actividades sobre
células mieloides y linfoides; también sobre células no hematopoyéticas. Se expresa en una
variedad de órganos (hígado, pulmón, riñón) y especialmente en cerebelo.

«FIt-3 ligand».. El papel FIt-3 es ser un factor sinérgico para las células hematopoyéticas
progenitoras primitivas. Los factores de crecimiento, en forma individual, actúan sobre
múltiples linajes
hematopoyéticos y cada linaje puede ser regulado por varios factores. Otra propiedad de
muchos factores de crecimiento, es su interacción sinérgica.

ERITROPOYESIS
La eritropoyesis es el proceso de maduración de la serie eritropoyética desde
proeritroblasto hasta glóbulo rojo.

Estadios madurativos
Los estadios madurativos con capacidad de mitosis son: proeritroblasto, eritroblasto
basófilo y eritroblasto policromático (doble mitosis). Le siguen los estadios de eritroblasto
ortocromático, reticulocito y glóbulo rojo. A partir de 1 proeritroblasto se obtienen 16
eritrocitos (figura 1-8). El proceso de maduración y diferenciación eritroblástico se
caracteriza por: (1) hemoglobinización progresiva y (2) reducción del tamaño nuclear, hasta
picnosis y expulsión. La picnosis es la retracción del núcleo con condensación de la
cromatina

Eritropoyetina
La eritropoyetina (EPO) es una hormonaglicoproteica de aproximadamente 34 kDa
identificada como el regulador humoral de la eritropoyesis. La disminución del oxígeno en
los tejidos (hipoxia) modula los niveles de EPO por un incremento en la expresión del
respectivo gen.
Normalmente la eritropoyesis ocurre a nivel basal, para reemplazar glóbulos rojos
envejecidos.

MEGACARIOPOYESIS
Las plaquetas circulantes se originan a partir de los megacariocitos de la médula ósea. Una
forma para estudiar la maduración megacariocítica es bajo el criterio de la microscopia de
luz, según: razón núcleo/ citoplasma, forma nuclear, basofilia y gránulos citoplasmáticos.

Estadios madurativos
El proceso de maduración megacariocítica, citológicamente se caracteriza por: (1)
poliploidía con gigantismo nuclear y (2) acidificación del citoplasma.

Precursores megacariocíticos. Se encuentran en 1-4/1000 células nucleadas en la


médula ósea. Estas no pueden ser distinguidas morfológicamente de otras células
diploides. BFU: MK. Unidad de formación más primitiva CFU-MK (unidad formadora de
colonias Megacariocíticas). LD-CFU-MK. (LD, baja densidad)

Megacariocitos. Se distinguen varias etapas de maduración de los megacariocitos:


Megacarioblasto o megacariocito 1. Es la célula de transición entre los precursores y las
células reconocibles morfológicamente. Representa el 5 a 20% de la población
megacariocítica en la médula ósea. Es una célula pequeña de 18 μm de diámetro,
mononuclear, expresa marcadores específicos, pero aún no es reconocible
morfológicamente; posee acetilcolinesterasa. Una forma de reconocer esta célula es a
través de la peroxidasa ubicada en el retículo endoplasmático (RE).

Promegacariocito o megacariocito II. Esta célula es de mayor tamaño (20 μm de


diámetro). Se observa el sistema de demarcación de membrana (SDM) poco desarrollado,
presenta abundantes ribosomas y el núcleo comienza a lobularse. El núcleo en algunos
casos se observa en forma de herradura, el citoplasma es basófilo y abundante. Representa
el 25% de la población megacariocítica en la médula
ósea.

· Megacariocito granular o megacariocito III. Presenta mayor tamaño que el estadio


anterior (35 μm de diámetro). Representa el 56% de la población megacariocítica de la
médula ósea.

· Megacariocito maduro o megacariocito IV. Es la célula más grande de la médula ósea


(50-80 μm de diámetro), presenta núcleo multilobulado y poliploide, citoplasma acidófilo,
con pocas mitocondrias, SDM desarrollado y presencia de gránulos citoplasmáticos.
La maduración completa de los megacariocitos demora 10 días en humanos. Los
megacariocitos maduros representan el 0.02- 0.05% del total de células de la médula ósea.
El número normal de megacariocitos maduros es de 6.1x 106/ Kg.

LINFOPOYESIS
Células B
Las células B y células T presentan un proceso de diferenciación y maduración diferente,
en el caso de los LB éstos maduran en la médula ósea y en el caso de los LT el proceso
ocurre en el Timo, ambos llamados órganos linfoides primarios. El proceso de maduración
de los linfocitos B involucra dos etapas, un antígeno independiente, que ocurre en la médula
ósea y otra antígeno-dependiente que ocurre, fundamentalmente, en los órganos linfoides
secundarios (ganglios linfáticos, bazo y otros tejidos linfoides), lugar en el cual los linfocitos
B específicos para un determinado antígeno, toman contacto con éste. En este capítulo no
referiremos a la primera etapa.
Se ha identificado una célula progenitora (linfoide) capaz de diferenciarse específicamente
hacia el linaje de las células linfoides (células B, T y NK). Esta célula progenitora linfoide
correspondería al estado más temprano de diferenciación linfocitaria, que se caracteriza
por
una alta actividad mitótica. Se requiere en esta de alta proliferación. Posteriormente, y
debido a la activación de un programa genético específico las células progenitoras linfoides
son conducidas hacia la diferenciación del linaje B.
La clasificación de los siguientes estados de
diferenciación de las células B está definido, principalmente, por el rearreglo de los genes
de cadena liviana y pesada de las inmunoglobulinas y por la ausencia o presencia de
marcadores de superficie celular.

Estadio pro-B. No producen inmunoglobulinas y se distinguen por la expresión de los


marcadores CD19, CD43 y B220.
Estadio pre-B. Ocurre la recombinación de los genes V-D-J de las cadenas pesadas de
las
inmunoglobulinas y la síntesis y expresión citoplasmática de la cadena pesada μ. Estas
células no expresan inmunoglobulinas en su membrana, ya que aún no sintetizan la cadena
liviana (L), y por lo tanto son incapaces de reconocer o responder a antígeno.
Posteriormente, algunas de las cadenas H se
asocian a una «cadena L de reemplazo», molécula estructuralmente similar a la cadena L
normal pero que no posee la región variable de ésta. La combinación de la cadena H con
la cadena L de reemplazo constituyen el receptor de células pre-B (pre-BCR), el que
regularía la síntesis ulterior de las cadenas L y la
consiguiente maduración de los linfocitos B.

Linfocitos B inmaduros. Ocurre la recombinación de los genes VJ de las cadenas livianas


y por tanto la síntesis de las cadenas livianas (κ ó λ las cuales se asocian con la cadena
pesada μ para generar una molécula de IgM en el citoplasma. Estos linfocitos B no pueden
generar nuevas regiones variables (de cadenas L o H) en la médula ósea y se les considera
funcionalmente inmaduros. De hecho, su encuentro con antígenos propios puede llevarlos
a un estado anérgico (inactivación funcional) o de muerte celular más que a una activación.
Sin embargo, esta es una importante etapa de selección negativa de linfocitos B
autorreactivos que eventualmente podrían ocasionar enfermedades autoinmunes.

Linfocitos B maduros. Los linfocitos B son capaces de co-expresar moléculas de IgM y


de IgD en la membrana celular, las cuales pueden actuar como receptores específicos para
antígeno.
Células T Los linfocitos T se originan en la médula ósea a partir de un precursor capaz de
migrar al timo,
el principal órgano donde se lleva a cabo la diferenciación de los linfocitos T. Este proceso
de maduración de los linfocitos T en el timo (denominados timocitos en oposición a los
linfocitos T maduros que se encuentran en circulación), y la generación del repertorio de
receptores de LT puede dividirse en tres etapas: (a) la migración de los progenitores de la
médula ósea al timo, (b) la diferenciación de estas células progenitoras y (c) un proceso de
selección.

METABOLISMO DEL HIERRO

El hierro es un elemento crucial en la función de todas las células, aunque las necesidades
de cada tejido varían durante el desarrollo. Al mismo tiempo, el organismo tiene que
defenderse a sí mismo del hierro libre que es muy tóxico. En consecuencia, se han
desarrollado mecanismos refinados para hacer que el hierro esté disponible para las
funciones fisiológicas y manipulando al mismo tiempo este elemento de forma que se evite
su toxicidad.
La principal función del hierro en los mamíferos es el transporte de O2 como parte de la
hemoglobina. El hierro es, asimismo, un elemento esencial de las enzimas que contienen
hierro, entre las cuales se encuentra el sistema de los citocromos mitocondriales. Sin él, las
células pierden su capacidad de transporte electrónico y su metabolismo energético; en las
células eritroides está perturbada la síntesis de hemoglobina, con las consecuencias de
anemia y disminución del aporte de O2 a los tejidos.
CICLO DEL HIERRO EN LOS SERES HUMANOS
Este metal, absorbido del alimento o liberado desde los depósitos, circula en el plasma
unido a la transferrina, la proteína transportadora de hierro. La transferrina es una
glucoproteína bilobulada con dos lugares de unión para el hierro. La transferrina que
transporta el hierro se presenta en dos formas: monoférrica y diférrica. El recambio (tiempo
de semieliminación) del hierro ligado a la transferrina es muy rápido, por lo común de 60 a
90 min. Dado que la gran mayoría del hierro que transporta la transferrina se entrega a la
médula eritroide, lo que más afecta el tiempo de depuración del hierro unido a la transferrina
de la circulación son las concentraciones plasmáticas de hierro y la actividad de la médula
eritroide.
Cuando la eritropoyesis está muy estimulada se incrementa el conjunto de células eritroides
que necesitan hierro y disminuye el tiempo de depuración de éste de la circulación. En
condiciones normales, el hierro unido a la transferrina cambia más de seis a ocho veces
por día. Con una concentración plasmática de hierro normal, de 80 a 100 μg/100 mL, la
cantidad que pasa por las reservas de transferrina es de 20 a 24 mg/día.
El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que la transferrina portadora de
hierro interacciona con receptores de transferrina específicos situados en la superficie de
las células eritroides de la médula. La transferrina diférrica tiene la máxima afinidad por los
receptores de transferrina; la afinidad de la apotransferrina es muy baja. Aunque se
encuentran receptores de transferrina sobre las células de muchos tejidos del cuerpo la
célula que más receptores posee es el eritroblasto en desarrollo.
Cuando se realiza la interacción de la transferrina portadora de hierro con su receptor, el
complejo se interioriza a través de las fositas revestidas de clatrina y se transporta a un
endosoma ácido, en cuyo interior, con pH bajo, se libera el hierro. Éste queda a disposición
para la síntesis de hemo, en tanto el complejo transferrina-receptor se recicla hacia la
superficie de la célula, donde la inmensa mayoría de la transferrina se vuelve a liberar hacia
la circulación y el receptor de transferrina se ancla de nuevo a la membrana celular. En este
momento, puede pasar a la circulación un poco de la proteína del receptor de transferrina
y se mide en la forma de proteína soluble del receptor de transferrina. En el interior de la
célula eritroide, el hierro que excede la cantidad necesaria para la síntesis de hemoglobina
se une a una proteína de almacenamiento, la apoferritina, para formar ferritina.
Este mecanismo de intercambio de hierro también tiene lugar en otras células del cuerpo
que expresan receptores de transferrina, sobre todo en las células parenquimatosas
hepáticas, en donde el hierro se puede incorporar a las enzimas que contienen hemo o
almacenarse. El hierro incorporado a la hemoglobina entra después en la circulación
cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la médula ósea. Este hierro forma parte,
entonces, de la masa eritrocítica y no vuelve a estar disponible para su reutilización hasta
que muere el eritrocito.
En una persona normal, el promedio de vida del eritrocito es de 120 días. Por tanto, se
recambia cada día entre 0.8 y 1% de los eritrocitos. Al final de su vida, el eritrocito es
reconocido como envejecido por las células del sistema retículo endotelial (RE), que lo
fagocitan. Una vez en el interior de la célula del RE, la hemoglobina del eritrocito ingerido
se degrada, la globina y otras proteínas pasan a integrar las reservas de aminoácidos, y el
hierro se devuelve a la superficie de la célula del RE, donde se presenta a la transferrina
circulante.
Como cada mililitro de sangre contiene 1 mg de hierro elemental, la cantidad necesaria para
sustituir los eritrocitos perdidos por envejecimiento es >20 mg/día (con una masa eritrocítica
de 2 L en el adulto). Cualquier cantidad de hierro adicional necesaria para la producción de
eritrocitos procede de la dieta. En condiciones normales, un varón adulto debe absorber por
lo menos 1 mg de hierro elemental diario para satisfacer sus necesidades, mientras las
mujeres en edad de procreación necesitan 1.4 mg/día.
Sin embargo, para lograr una respuesta proliferativa eritroide máxima a la anemia es
preciso disponer de hierro adicional. Cuando la eritropoyesis está muy estimulada, las
demandas de hierro pueden llegar a aumentar de seis a ocho veces. Con las anemias
hemolíticas extravasculares aumenta la tasa de destrucción de los eritrocitos, pero el hierro
recuperado de ellos se reutiliza de forma eficaz para la síntesis de hemoglobina. En cambio,
cuando hay anemia por hemorragia, la producción de eritrocitos está limitada por la cantidad
de hierro que puede movilizarse de los depósitos. Lo habitual es que la tasa de movilización
en estas circunstancias no mantenga una producción de eritrocitos >2.5 veces la normal.
Si el aporte de hierro a la médula estimulada es inferior al óptimo, se reduce la respuesta
proliferativa medular y se trastorna la síntesis normal de hemoglobina. El resultado es una
médula hipoproliferativa acompañada de anemia microcítica e hipocrómica. Si bien la
hemorragia o la hemólisis genera una demanda de hierro que se debe suministrar a la
médula ósea, otras situaciones, como la inflamación, interfieren en la liberación del hierro
de los depósitos y pueden provocar un descenso rápido del hierro sérico

BALANCE DEL HIERRO NUTRICIONAL


El balance de hierro del organismo está muy bien controlado y diseñado para conservar el
hierro con vistas a su reutilización. No hay una vía excretora del hierro y los únicos
mecanismos de pérdida de hierro del cuerpo son la hemorragia y la descamación de las
células epidérmicas de la piel, el intestino y el aparato genitourinario. En condiciones
normales, la única vía por la que accede hierro al organismo es la absorción a partir de los
alimentos o del hierro medicinal tomado por vía oral. El hierro puede entrar también en el
organismo por transfusiones de eritrocitos o inyecciones de complejos de hierro. El margen
entre el hierro disponible para la absorción y las necesidades de hierro de los lactantes en
crecimiento y las mujeres es estrecho.
La cantidad de hierro que debe consumirse de los alimentos para reponer las pérdidas es
de cerca de 10% del contenido de dicho mineral en el cuerpo por año en varones y 15% en
mujeres en edad de procreación. El contenido de hierro alimentario se encuentra muy
relacionado con el aporte calórico total (alrededor de 6 mg de hierro elemental por cada 1
000 calorías). La biodisponibilidad del hierro varía según la naturaleza del alimento y es el
hierro en forma de hemo (p. ej., de la carne roja) el que se absorbe con mayor facilidad.
Una persona con ferropenia puede aumentar la absorción hasta 20% del hierro presente en
una dieta que contenga carne, pero con una dieta vegetariana sólo podría incrementarlo en
5 a 10%. Los vegetarianos tienen una desventaja adicional porque algunos alimentos que
contienen fitatos y fosfatos reducen en cerca de 50% la absorción de hierro. Cuando se
administran sales de hierro ionizables junto con los alimentos, se reduce la cantidad de
hierro absorbido. Cuando se compara el porcentaje de hierro absorbido de cada alimento
con el porcentaje de una cantidad equivalente de sal ferrosa, el hierro de las verduras tiene
una disponibilidad de la vigésima parte, el hierro de los huevos de una octava parte, el del
hígado de la mitad y el hierro del hemo entre la mitad y dos terceras partes.
Los lactantes, los niños y los adolescentes pueden ser incapaces de mantener un balance
de hierro normal por las demandas del crecimiento y el menor aporte alimentario. Durante
los dos últimos trimestres del embarazo las necesidades diarias de hierro aumentan a 5 o
6 mg; en los países desarrollados, por lo general se prescriben complementos de hierro a
las embarazadas.
La absorción de hierro se produce en gran medida en el intestino delgado proximal y es un
proceso que se regula con sumo cuidado. Para su absorción, el hierro debe captarse por
las células de la luz intestinal. Este proceso se facilita por el contenido ácido del estómago,
que mantiene el hierro en solución. En el borde en cepillo de la célula absortiva, el hierro
férrico se convierte en la forma ferrosa por una ferrirreductasa. El transporte a través de la
membrana lo realiza el transportador de metales divalentes 1 ([divalent metal transporter,
DMT-1]. El DMT-1 es un transportador general de cationes. Dentro de la célula intestinal el
hierro puede almacenarse en forma de ferritina o transportarse a través de la célula para
ser liberado en la superficie basolateral a la transferrina plasmática, a través del exportador
de hierro presente en la membrana, ferroportina. La función de esta última es regulada por
mecanismos negativos por la hepcidina, que es la principal hormona reguladora de hierro.
En el proceso de liberación el hierro interactúa con otra ferroxidasa, la hefestina que lo oxida
hasta la forma férrica para unirse a la transferrina. La hefestina es semejante a la
ceruloplasmina, que es la proteína transportadora de cobre.
La absorción de hierro recibe la influencia de diversas situaciones fisiológicas. Por ejemplo,
la hiperplasia eritroide estimula la absorción del mineral incluso si las reservas del mismo
son normales o mayores y las concentraciones de hepcidina no alcanzan los niveles
apropiados. Se desconoce el mecanismo molecular que explica dicha relación. En la
ferropenia, los niveles de hepcidina son bajos y el hierro se absorbe con mayor eficacia de
los alimentos. Sucede lo contrario en estados de sobrecarga secundaria de hierro. La
persona normal puede reducir la absorción de hierro en situaciones de aporte excesivo o
cuando recibe fármacos con hierro; sin embargo, a la vez que desciende el porcentaje de
hierro absorbido, se incrementa la cantidad absoluta. Esto explica los cuadros de
intoxicación aguda por hierro que se observan en ocasiones cuando los niños ingieren una
gran cantidad de comprimidos de hierro. En estas circunstancias, la cantidad de hierro
absorbido supera la capacidad de unión de la transferrina del plasma, lo que deja hierro
libre que lesiona órganos cruciales como las células miocárdicas.

METABOLISMO ÁCIDO FÓLICO


El ácido fólico se obtiene a partir de vegetales, animales (hígado, riñones) y frutos secos.
Se absorbe en el duodeno y, principalmente, en el yeyuno. El ácido fólico o folato (forma
inactiva) se activa en el interior de la célula intestinal gracias a la acción de las enzimas
folato reductasas, transformándose en ácido folínico o tetrahidrofólico (forma activa), que
pasa a la circulación. Se almacena en el hígado (reservas durante 3 o 4 meses si cesa el
aporte –por eso es más frecuente que el déficit de B12–) y en los eritroblastos.

Dentro de la célula el ácido fólico se reduce a tetrahidrofolato (THF) en una reacción


realizada por la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), la cual es dependiente de NADPH;
el hígado representa el principal sitio de almacenaje del THF. El THF se metila y reduce en
las células y se convierte en 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF), esta forma de folato circula
en el plasma libre o unido a la albumina en particular para posteriormente ser transportado
hacia otros tejidos

METABOLISMO DE LA VITAMINA B12

La vitamina B12 (cobalamina) de las proteínas de los alimentos (carne, pescado, huevos...)
es liberada por acción de los jugos gástricos. Una vez libre, se une al factor intrínseco que
es sintetizado por las células parietales gástricas y que va a transportarla hasta el íleon
terminal, donde se produce la absorción de la vitamina en presencia de calcio y de pH
alcalino. Se almacena en el hígado (las reservas se agotan a los 3 o 6 años si cesa el
aporte).

Una vez absorbida y liberada al torrente circulatorio, la vitamina B12 circula unida a dos
tipos de proteínas:
- Cobalofilinas (transcobalamina I y III).
- Transcobalamina II.
transporta la mayor parte de la vitamina absorbida de novo al hígado y a la médula ósea.

SINTESIS DE LA HEMOGLOBINA

La Hb fundamentalmente, aunque no en forma exclusiva, es una proteína


transportadora de O2. Se localiza en el interior de los glóbulos rojos. En la mayor parte de
los invertebrados, el pigmento que transporta O2 circula libremente en el plasma más que
dentro de células, lo cual es bastante ineficiente. La Hb como una proteína libre en el plasma
ejerce una presión osmótica de alrededor de cinco veces más que la producida por las
proteínas plasmáticas solas.
Al estar este pigmento en corpúsculos (eritrocitos), la viscosidad de la sangre puede
ser mantenida a un bajo nivel no provocando deshidratación de los tejidos. En cada hematíe
hay alrededor de 280 millones de moléculas de Hb, cada una con un peso molecular de
64.458 daltons, tiene forma elipsoide y unas dimensiones de 64 x 55 x 60 Å, (2 subunidades
α de 15.750 daltons y 2 subunidades β de 16.500 daltons).
La Hb es una proteína conjugada cuya parte no aminoacídica o grupo protésico se
conoce con el nombre de hemo, el cual está formado por la unión de una protoporfirina IX
y un átomo de hierro en estado ferroso (Fe+2). La porción proteica se denomina globina,
es una proteína globular formada por un tetrámero integrado por cuatro subunidades
iguales dos a dos, siendo cada subunidad una cadena polipeptídica. Aunque lo más
probable es que originalmente haya sido una proteína monomérica similar a la mioglobina.
Las cadenas de Hb humana se han denominado de acuerdo a las letras del alfabeto
griego: alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ), épsilon (ε) y zeta (ζ). De las combinaciones
dos a dos de las diferentes cadenas de globina se van a formar las diferentes hemoglobinas
en los períodos embrionario, fetal, neonatal y adulto.
En condiciones normales se forman seis variantes de Hb: Tres son hemoglobinas
embrionarias transitorias, con gran afinidad por el O2: Gower 1 (ζ2 ε2), Gower 2 (α2 ε2), y
Portland (ζ2 γ2). La Hb fetal (F0: α2 Gγ2) y (F1: α2 AγI2) presentes 89 % al nacimiento en
una proporción de 7:1 respectivamente, es la Hb más importante del feto y neonato (65%-
95%), produciéndose solamente como trazas en la vida adulta en condiciones normales
(<1%). En ciertas situaciones que pueden ser adquiridas o hereditarias se encuentra
aumento de la Hb fetal y fundamentalmente en base a F1 (α2 AγI2).
Las hemoglobinas encontradas después del nacimiento son: A0: α2 β2 y A2: α2 δ2.
La Hb A0 representa aproximadamente el 97% de la Hb del adulto. La Hb A2 es una
pequeña fracción que existe en los individuos normales en una cantidad de
aproximadamente 2,5%.
Existen tres condiciones imprescindibles que deben ser satisfechas para que la
globina funcione en forma adecuada:
• Libre acceso del agua a la superficie de la globina para mantenerla en solución, para ello
el exterior molecular debe ser rico en cadenas laterales hidrofílicas polares.
• El interior de la molécula debe seguir siendo hidrofóbico, resultado de su alto contenido
en aminoácidos repelentes al agua
. • La molécula de globina debe mantenerse lo suficientemente rígida, lo que se logra con
una proporción extraordinariamente alta de aminoácidos en disposición helicoidal.
La síntesis de las diferentes cadenas va cambiando a lo largo del desarrollo, de
manera que las Hb presentes durante la vida embrionaria y fetal son diferentes de las del
adulto. El conocimiento de la secuencia de aparición de las cadenas de globina nos ayuda
a comprender por qué una hemoglobinopatía de cadenas α o g se manifiesta en el momento
del nacimiento, mientras que las de cadena β no se manifiestan hasta los primeros meses
de vida posnatal.

Hemoglobinas embrionarias

Durante el periodo embrionario, cuando la eritropoyesis se produce en el saco


vitelino, se sintetizan la Hb Gower I (ζ2 ε2), la Hb Gower II (α2 ε2) y la Hb Portland (ζ2 g2).
La Hb Gower I es la primera en aparecer y su síntesis dura menos de 6 semanas; la Hb
Gower II y la Portland se sintetizan entre las semanas 4 y 13 de la gestación . Todas ellas
desaparecen al final del primer trimestre de la gestación y carecen de importancia clínica
después del nacimiento.
Hemoglobina fetal

(α2 g2) La hemoglobina fetal se sintetiza en el hígado. Es la Hb principal desde la


semana 8 de la gestación hasta el nacimiento; constituye en este periodo hasta el 75 % de
la Hb. Se conoce como Hb F y consta de dos cadenas α y dos cadenas g. A partir del
nacimiento desciende rápidamente, de forma que a los 6 meses de vida no constituye más
del 3 % y en el adulto es inferior al 1 %. Existen dos subtipos de Hb F: la α2 Gg2, que
predomina en el feto, y la α2 Ag2, cuyos residuos se ven en el adulto.

Hemoglobina del adulto

Hay también dos subtipos de Hb del adulto:

• Hb A (α2 β2): es la principal del adulto y está constituida por dos cadenas α y dos cadenas
β, que se sintetizan en los eritroblastos (65 %) y en los reticulocitos (35%).

• Hb A2 (α2 δ2): en la electroforesis de la Hb del adulto normal hay una pequeña porción
no superior al 3 % que no emigra con el componente principal y permanece muy próxima
al punto de origen. Esta fracción ha sido denominada A2, y está constituida por dos cadenas
α y dos cadenas δ.

Debido a la alta proporción de Hb A en el adulto (96 %), los trastornos que afectan
a la síntesis de cadenas g o δ tienen pocas consecuencias clínicas en él.

Estructura del hemo.

El hemo es el grupo protésico de la Hb. Está constituido por una ferroprotoporfirina


IX, esto es un esqueleto formado por la protoporfirina IX con el hierro en estado ferroso (Fe
+2 ). Es un compuesto tetrapirrólico con un átomo de hierro hexacovalente en el centro
unido a los nitrógenos de los pirroles.

El hemo es fundamental para la función de todas las células aeróbicas. Además de


ser el grupo protésico de la Hb lo es de los citocromos mitocondriales que realizan el
transporte de electrones, de los citocromos microsomales comprometidos en una variedad
de reacciones que metabolizan drogas, de la catalasa que descompone el peróxido de
hidrógeno, de la peroxidasa que activa al peróxido, y finalmente de la triptofano pirrolasa
que cataliza laoxidación del triptofano.

Biosíntesis del Hemo.

La mayor parte de los organismos pueden sintetizar el hemo y las


apohemoproteínas.

Aproximadamente el 85% del hemo se sintetiza en la médula eritropoyética, y el


resto fundamentalmente en el hígado. En el hígado la mayoría del hemo sintetizado se
incorpora al citocromo P450 microsomal, que realiza importante biotransformación de una
gran variedad de químicos, carcinógenos, esteroides, vitaminas, ácidos grasos y
prostaglandinas.
La vía de biosíntesis del hemo involucra 8 enzimas, 4 de ellas se encuentran en el
citoplasma y las otras 4 en las mitocondrias . El proceso de síntesis se inicia en la
mitocondria con la condensación de glicina con succinil CoA para formar el ácido δ-5
aminolevulínico (ALA), reacción catalizada por la enzima aminolevulínico sintetasa (ALAS).
Los siguientes 4 pasos de la vía tienen lugar en el citoplasma, la ALA deshidratasa (ALAD)
convierte a 2 moléculas de ALA en porfobilinógeno (PBG).

Los dos pasos enzimáticos siguientes convierten a cuatro moléculas de PBG en una
estructura cíclica llamada tetrapirroli uroporfirinógeno III el cual es descarboxilado formando
el coproporfirinógeno III. El tercer paso final incluye la inserción de una molécula de Fe+2
en la protoporfirina IX por la ferroquelatasa etapa que ocurre en la mitocondria.