JOURNAL READING

Efficacy and Safety of 5-Fluorouracil 0.5%/Salicylic Acid 10% in the Field-

Directed Treatment of Actinic Keratosis: A Phase III, Randomized, Double-
Blind, Vehicle-Controlled Trial

Disusun Oleh:

Raden Maurizka Chairunnisa

1102015185

Pembimbing:

Dr. Evy Aryanti,Sp.KK

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN

PERIODE 11 NOVEMBER – 14 DESEMBER 2019

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS YARSI

RSUD KABUPATEN BEKASI

Tugas Baca Jurnal Divisi Dermatologi & Venerologi
Nama/NPM : Raden Maurizka Chairunnisa/1102015185
Judul : Efikasi dan Keamanan pada 5-Fluorouracil
0.5%/ Asam Salisilat 10% dalam pengobatanan
keratosis aktinik; Pada fase III, Randomized Double
Blind, dan Plasebo Control Trial
Tempat/Waktu : RSUD Kabupaten Bekasi/21 November 2019
Pembimbing : dr. Evy Aryanti,Sp.KK

Efikasi dan Keamanan pada 5-Fluorouracil 0.5%/ Asam Salisilat 10%

dalam pengobatanan keratosis aktinik; Pada fase III, Randomized
Double Blind, dan Plasebo Control Trial

Eggert Stockfleth . Ralph von Kiedrowski . Rolf Dominicus .

John Ryan . Adam Ellery . Meritxell Falque´s . Nathalie Ivanoff .
Rosario Rodriguez Azeredo

Abstrak

Pendahuluan : Karena tingginya prevalensi keratosis aktinik (AK) dan potensi lesi
untuk menjadi kanker, pedoman klinis merekomendasikan agar semua pasien
dirawat. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengevaluasi keberhasilan dan
keamanan 5-fluorouracil (5-FU) 0,5% / salisilat asam 10% sebagai pengobatan
lapangan pada lesi Aktinik Keratosis.

Metode : Penelitian multicenter, double-blind, Placebo terkendali ini

(NCT02289768) mengacak orang dewasa, yang memiliki 4-10 lesi yang
dikonfirmasi secara klinis sebagai aktinik keratosis (grade I/II) pada area kulit 25
cm2 di wajah, kulit kepala, atau dahi, rasio 2:1 untuk sampel yang mendapatkan
terapi dan sampel yang mendapatkan plasebo yang dioleskan sekali sehari selama
12 minggu. Titik akhir primer adalah proporsi dari pasien dengan lesi yang
tergolong Complete Clinical Clearance (CCC) pada 8 minggu setelah akhir
pengobatan. Titik akhir sekunder termasuk Partial Clearance (PC; pengurangan
lesi ≥75%). Hasil keamanan pengobatan juga dinilai.

1
Hasil : Dari 166 pasien yang diacak, 111 menerima 5-FU 0,5% / asam salisilat 10%
dan 55 menerima plasebo. Pada 8 minggu setelah akhir pengobatan, Complete
Clinical Clearance secara signifikan lebih tinggi pada kelompok dengan 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan dengan kelompok yang menggunakan
placebo [masing-masing 49,5% vs 18,2%; odds ratio (OR) 3,9 (95% CI) 1,7, 8,7;
P = 0,0006]. Secara signifikan lebih banyak pasien yang memperoleh Partial
Clearance dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan dengan plasebo
[masing-masing 69,5% vs 34,6%; atau 4,9 (95% CI 2,3, 10,5); P < 0,0001]. Efek
samping yang muncul akibat pengobatan, terutama terkait dengan aplikasi dan
reaksi disekitar lokasi setempat, lebih banyak pada kelompok yang menggunakan
5-FU 0,5% / asam salisilat 10% dibandingkan dengan kelompok placebo (99,1% vs
83,6%).

Kesimpulan: Dibandingkan dengan menggunakan placebo, pengobatan lesi AK

dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dinilai efektif dalam hal CCC. Hasil
keamanan konsisten dengan profil keamanan yang diketahui dan dapat diprediksi.
Registrasi percobaan: NCT02289768. Pendanaan: Almirall S.A.

Kata kunci: Aktinik keratosis; Bidang kanker; Pengobatan yang diarahkan

langsung
ke lapangan; 5-Fluorourasil / asam salisilat; luka Hiperkeratotik ; Pengobatan
topikal.

Pendahuluan
Actinic keratosis (AK) adalah kondisi kulit yang umum yang ditandai oleh
lesi displastik keratinosit yang berpotensi menjadi ganas [1,2]. Transformasi
infiltratif dari Lesi AK derajat III ke sel skuamosa invasif karsinoma (SCC) diyakini
terjadi melalui jalur klasik yang melibatkan perkembangan berurutan dari AK
derajat I hingga derajat III. Namun, temuan terbaru menunjukkan bahwa SCC
invasif dapat berkembang secara langsung dari sebuah lesi AK derajat I [3]. Karena
tingginya prevalensi AK, risiko lesi menjadi kanker, dan ketidakmampuan untuk
memprediksi lesi mana yang akan berkembang menjadi SCC, hal ini menjadi alasan

2
untuk dilakukannya pengobatan pada semua lesi AK terlepas dari derajat lesinya
[4, 5].

Pilihan pengobatan topikal untuk lesi AK saat ini termasuk diclofenac, asam
hialuronat, 5-fluorouracil (5-FU), imiquimod, dan ingeno mebutate. Terapi
berdasakan lesi maupun terapi yang langsung digunakan diindikasikan pada
karakteristik spesifik lesi yang akan diobati (misalnya jumlah, lokasi, luasnya, dan
perjalanan klinis) dan karakteristik pasien (seperti usia, komorbiditas, dan faktor
risiko lainnya). Dahulu, pengobatan yang diarahkan pada lesi telah menjadi
pendekatan yang paling umum untuk mengobati lesi tunggal, sedangkan terapi yang
diarakan di lapangan, bertujuan untuk mengobati area dengan beberapa lesi AK
dengan berbagai tingkat keparahan, termasuk lesi subklinis (tidak terlihat).

5-Fluorourasil/asam salisilat 10% di indikasikan untuk pengobatan topikal

pada lesi AK yang sedikit teraba dan atau hiperkeratotik yang cukup tebal (derajat
I/II termasuk pada Olsen et al. 1991) pada orang dewasa dengan
imunokompramaise dengan pilihan untuk secara bersamaan mengobati beberapa
lesi AK, hingga maksimal 10 lesi di area total kulit 25cm2 . Namun, hanya tepi
maksimum 0,5 cm kulit sehat di sekitar lesi yang dapat bersentuhan dengan 5-FU
0,5%/asam salisilat 10%.

Kami melaporkan data baru terkait keberhasilan dan keamanan dari uji coba
terkontrol acak pertama yang menyelidiki keberhasilan dan keamanan 5-FU 0,5
/asam salisilat 10% ketika diterapkan sebagai pengobatan yang terarah di lapangan
ke area yang berdekatan dengan 25 cm2 bidang kankerisasi lapangan di wajah, kulit
kepala botak, atau dahi pasien dengan 4-10 lesi AK yang dikonfirmasi secara klinis
(grade I dan II).

Metode
Penelitian terkontrol acak menggunakan placebo fase III, multicenter, yang
dibutakan ganda ini diselenggarakan di 14 tempat di German dan UK. Ada lima
kunjungan pengobatan dan sebuah kunjungan lanjutan 8 minggu setelah
pengobatan terakhir, terlepas dari apakah pasien telah menyelesaikan 12 minggu
pengobatan atau dihentikan sebelum waktunya dari pengobatan (Gbr. 1). Temuan
dari subpenelitian yang meneliti efek 5-FU 0,5% / asam salisilat 10% pada lesi AK

3
subklinis dengan menggunakan reflektansi confocal microscopy (RCM) dalam
sebuah kelompok dengan 30 pasien akan dipublikasikan secara terpisah.

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan rekomendasi deklarasi Helsinki

tahun 1964, sebagaimana direvisi pada tahun 2008, yang sesuai dengan konferensi
internasional tentang harmonisasi baik petunjuk klinis dan peraturan setempat serta
disetujui komite etik. Persetujuan diperoleh dari semua pasien secara tertulis
sebelum dimasukkan dalam penelitian.

Pasien
Pasien pria dan wanita (tidak hamil dan tidak menyusui selama 3 bulan
terakhir) terdaftar dalam penelitian ini jika mereka berusia 18-85 tahun dan
memiliki 4-10 lesi AK yang telah dikonfirmasi secara klinis (derajat I/II [12]).
Dalam rentang area pembentukan kanker 25 cm2 di wajah, kulit kepala yang botak,
atau dahi. Pasien berjenis kulit tipe Fitzpatrick I-IV dalam kondisi kesehatan yang
baik dan tidak memiliki kondisi fisik serta mental yang dapat mengganggu
pemeriksaan atau evaluasi terhadap daerah pengobatan yang potensial. Selama
penelitian, pasien harus menahan diri dari berjemur dan menghindari paparan
cahaya ultraviolet yang intens/solarium. Mereka juga harus menghindari
penggunaan pelembap dan penggunaan terapi topikal dengan produk anti penuaan,
salep yang mengandung vitamin A, C, dan/ atau E, serta gel dan olahan teh hijau
pada area pengobatan. Pasien juga harus mampu secara fisik (atau mempunyai
orang yang mendukung) untuk menerapkan persiapan penelitian dengan benar dan
mengikuti prosedur serta batasan penelitian.

Kriteria eksklusi meliputi pasien yang ≤ 3 bulan sebelum skrining telah

menerima pengobatan untuk AK di daerah pengobatan atau jika mereka menderita
penyakit kulit di daerah pengobatan atau daerah sekitarnya yang dapat di perburuk
dengan prosedur penelitian (misalnya psoriasis, eksim). Selain itu, pasien juga
termasuk kriteria ekslusi jika mereka telah menerima pengobatan topikal dengan
produk farmakologi atau non farmakologis (seperti, retinoid, steroid, diclofenac
atau sediaan 5 FU, kuretase, terapi fotodinamika dan chemical peel) di area
pengobatan 4-8 minggu (bergantung pada produk) sebelum proses pengacakan
penelitian. Pasien juga dikecualikan, jika mereka telah menerima pengobatan

4
sistemik (bervariasi antara 4-12 minggu, tergantung pada obat), termasuk
interferon, imunomodulator atau obat imunosupresif, diclofenac atau sediaan 5-FU,
dan obat-obatan sitotoksik. Penggunaan phenitoin, metotrexat atau sulfonilurea
tidak diperbolehkan.

Gambar 1. Desain studi. * Administrasi topikal sekali sehari. 5-FU 5-fluorouracil,

V kunjungi
Pengobatan

Pada kunjungan ke 2, pasien diacak sebesar 2 :1 dalam urutan kronologis

untuk menerima 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% topikal atau warna/konsistensi/
penampilan yang sesuai dengan placebo, yang diberikan sendiri sekali setiap hari
selama 12 minggu menggunakan kuas yang disertakan pada tutup wadah obat. Ini
adalah penelitian yang dibutakan ganda sehingga baik pasien maupun peneliti tidak
tahu pengobatan yang diberikan kepada setiap pasien.

Obat diberikan pada waktu yang sama setiap hari sesuai dengan instruksi
dalam produk selebaran pasien, kecuali bahwa area aplikasi adalah 25 cm2 yang
berdekatan. Dosis dapat dikurangi oleh dokter menjadi tiga dosis per minggu dalam
kasus reaksi kulit local yang berat. Daerah yang diobati dibiarkan terbuka, dan obat-
obat yang kami teliti dibiarkan mengering sehingga film dapat terbentuk di seputar
daerah itu. Sebelum pemakaian ulang obat harian, lapisan film tersebut dikupas dan
kulit dicuci dengan air serta kain basah. Pasien diinstruksikan untuk tidak
menerapkan pengobatan pada luka yang mengalami perdarahan.

5
 Lokasi area pengobatan dipilih berdasarkan kemampuan pasien untuk
dengan nyaman menerapkan pengobatan setiap hari. Sebuah plastik digunakan
untuk menandai dan kemudian mengidentifikasi 25cm 2 area yang sama dengan
pengobatan. Aplikasi pengobatan pertama dan terakhir dilakukan oleh staf
penelitian di pusat penelitian.

Pernyataan penelitian dan titik akhir

Titik akhir utama adalah proporsi pasien dengan complete clinical clearance
(CCC) dari lesi AK di area pengobatan dalam 8 minggu setelah akhir pengobatan.
CCC lesiAK pada setiap kunjungan pengobatan (yaitu setelah 2,4,6 dan 12 minggu
pengobatan) diukur sebagai titik akhir sekunder. Titik akhir sekunder tambahan
melaporkan efek pengobatan pada lesi termasuk: partial clearance (PC;
pengurangan ≥ 75% pada lesi AK yang terlihat secara klinis) pada setiap kunjungan
pengobatan dan 8 minggu setelah akhir pengobatan; perubahan proporsional dari
data dasar dalam jumlah total lesi AK pada setiap kunjungan pengobatan dan 8
minggu setelah akhir pengobatan; jumlah lesi berdasarkan tingkat keparahan AK
pada tahap awal dan 8 minggu setelah akhir pengobatan; dan perubahan
proporsional dari data dasar dalam jumlah total lesi pada setiap kunjungan
pengobatan dan 8 minggu setelah akhir pengobatan.

Hasil yang dilaporkan dokter merupakan penilaian global atas keberhasilan

[dokter global assesment (PGA)] pada setiap kunjungan pengobatan dan 8 minggu
setelah berakhirnya pengobatan. Hasil yang dilaporkan pasien mencakup kepuasan
pasien dengan mencatat skor domain pribadi (yaitu efektivitas, efek samping,
kenyamanan, dan kepuasan keseluruhan) dari Kuesioner Kepuasan Pengobatan
untuk Obat (TSOM, versi 1.4) pada 8 minggu setelah akhir pengobatan dan
penilaian kualitas hidup dengan mencatat perubahan dari tahap dasar dalam skor
domain individu (yaitu aktivitas harian, waktu luang, hubungan pribadi, gejala dan
perasaan, pengobatan, pekerjaan dan sekolah) dari indeks kualitas hidup
dermatologi (DLQI) setelah 12 minggu pengobatan dan pada 8 minggu setelah
akhir pengobatan. DLQI dihitung dengan menjumlahkan skor dari setiap
pertanyaan yang menghasilkan maksimum 30 dan minimal 0, dan semakin tinggi
nilainya, maka kualitas hidup semakin menurun.

6
 Peristiwa yang merugikan di kumpulkan dari saat pengambilan persetujuan
sampai saat kunjungan lanjutan, hal ini selalu dilakukan selama 8 minggu setelah
pengobatan akhir, terlepas dari apakah pasien telah menyelesaikan masa
pengobatan selama 12 minggu atau sebelumnya sudah berhenti lebih awal dari
pengobatan. Laporan diperoleh dengan mengajukan pertanyaan yang tidak
mengarah kepada pasien dan dengan mengumpulkan informasi tentang kejadian
yang merugikan yang dilaporkan secara spontan oleh pasien kepada kepada staf
terkait.

Analisis Statistik

Ditetapkan bahwa total 146 pasien (97 menerima pengobatan aktif, 49

menerima placebo) diperlukan untuk menyelesaikan penelitian ini dan
menyediakan 80% daya untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan antara 5-FU
0,5% / asam salisilat 10% dan plasebo dalam proporsi pasien dengan CCC, dengan
asumsi tingkat pembersihan pada kelompok aktif 50% dan tingkat pembersihan
dalam kelompok plasebo 25%. Untuk memungkinkan perkiraan jumlah sampel
yang keluar dari penelitian 10%, sekitar 162 pasien (108 menerima pengobatan, 54
penerima plasebo) sample harus diacak.

Perbandingan titik akhir primer (CCC) dari 5-FU 0,5% / asam salisilat 10%
dibandingkan plasebo dianalisis menggunakan uji statistic Cochran-Mantel-
Haenszel yang disesuaikan untuk situs anatomi (wajah / kulit kepala) dan garis
dasar (jumlah lesi AK). Jumlah dan proporsi responden untuk masing-masing
kelompok perlakuan, rasio odds (OR), interval kepercayaan 95% (CI), dan nilai P
dua sisi yang terkait dengan Uji Cochran-Mantel-Haenszel dihitung. 95% CI untuk
proporsi pasien dengan CCC dihitung menggunakan uji binomial yang tepat.

Titik akhir sekunder dari proporsi pasien dengan CCC pada lesi AK di
daerah pengobatan pada setiap kunjungan pengobatan dianalisis dengan cara yang
sama seperti primer variabel keberhasilan perimer. Titik akhir sekunder lainnya dan
data keamanan dianalisis menggunakan statistik deskriptif. Data keberhasilan yang
hilang ditangani dengan menggunakan pengamatan terakhir yang dilakukan maju
(LOCF). Analisis model kovarians dengan kelompok pengobatan dan situs anatomi
sebagai faktor dan baseline sebagai kovariat digunakan untuk analisis skor domain

7
total dan individu skor TSQI dan DLQI. Semua titik akhir sekunder dianalisis
menggunakan populasi intent-to-treat (ITT) saja.

Hasil

Pasien

Penelitian ini dilakukan antara 17 Oktober 2014 dan 10 Agustus 2015. Dari
175 pasien yang diskrining, 166 diacak. Dari jumlah tersebut, 111 pasien menerima
5-FU 0,5%/asam salisilat 10% (108 pasien dalam populasi keamanan dan ITT) dan
55 pasien menerima plasebo (Gambar 2).
Demografi dasar serupa di antara kedua kelompok, dengan sedikit lebih
banyak pasien wanita dalam kelompok pengobatan aktif (14,8%)
dibandingkan plasebo (7,3%; Tabel 1 ). Pada awal, 56,6% lesi diklasifikasikan
sebagai tingkat I dan 43,4% diklasifikasikan sebagai tingkat II; rasio serupa
dari lesi tingkat I dan tingkat II AK ada di setiap kelompok pengobatan.

Gambar 2. Disposisi pasien. a Termasuk 3 pasien dihitung hanya secara acak; b keseluruhan, 12
pasien pengobatan dihentikan sebelum waktunya tetapi selesai tindak lanjut: 5-FU / SA, n = 9;
kendaraan, n = 3. c Semua pasien yang menghentikan tindak lanjut juga menghentikan pengobatan:
5-FU / SA, n = 6; kendaraan, n = 2. 5-FU / SA 5-fluorouracil 0,5% / asam salisilat 10%

Efikasi
Persentase pasien dengan CCC 8 minggu setelah akhir pengobatan (titik
akhir primer) secara signifikan lebih tinggi pada kelompok 5-FU 0,5%/asam

8
salisilat 10% dibandingkan dengan vehikulum pada populasi ITT dan per protokol
(PP) [ITT LOCF : 49,5% dibanding 18,2%; OR 3,9 (95% CI 1,7, 8,7) P = 0,0006
(Gambar 3a); PP LOCF: 55,1% dibanding 19,6%; OR 5.1 (95% CI 2.1, 12.2) P =
0,0002]. Selama perawatan, tidak ada perbedaan yang signifikan antara 5-FU
0,5%/salisilat asam 10% dan plasebo (Gambar 3b); Namun, perlu diingat bahwa
sulit untuk menilai jumlah lesi selama pengobatan karena iritasi di lokasi
pemberian.
Delapan minggu setelah akhir pengobatan, proporsi pasien yang
mencapai PC untuk lesi AK secara signifikan lebih besar pada kelompok 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan pada kelompok plasebo [69,5% dibanding
34,6%; OR 4,9 (95% CI 2,3, 10,5) P < 0,0001 (Gambar 4 )]. Pengurangan
proporsional dari awal dalam jumlah total lesi AK per pasien secara signifikan lebih
besar dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan dengan plasebo: 78,0%
berbanding 46,9%, masing-masing; P < 0,0001 (Gambar 5). Untuk PC dan
pengurangan jumlah lesi, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan pada setiap kunjungan selama periode pengobatan 12 minggu. Pada 8
minggu setelah akhir perawatan, proporsi lesi AK yang lebih tinggi pada kelompok
pengobatan aktif telah beralih dari tingkat I / II ke tingkat 0 dibandingkan dengan
plasebo (Gambar 6).

AK Aktinik Keratosis, BMI body mass index, 5-FU/SA 5- Fluorourasil 0,5% asam salisilat,
Standar Deviasi

Penilaian efikasi pengobatan menurut PGA menemukan bahwa untuk 5-FU

0,5%/asam salisilat 10%, mereka yang memiliki skor PGA "baik" atau
"sangat baik" meningkat dari 45,2% pada minggu 2 menjadi 90,2% pada tindak

9
lanjut (Gambar 7). Sebaliknya, hasil ini meningkat dari 61,1% pada minggu 2
menjadi tidak lebih dari 75,5% pada tindak lanjut untuk vehikulum (P < 0,0001).
Pada 8 minggu setelah akhir pengobatan, 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%
dikaitkan dengan peningkatan signifikan dalam kepuasan pengobatan secara
keseluruhan dan skor rata-rata domain efektifitas dalam TSQM dibandingkan
dengan plasebo [69,2 dibanding 56,1 (P = 0,0019); 70,8 dibanding 59,2 (P =
0,0064), masing-masing]. Tidak ada perbedaan yang signifikan
secara statistik yang diamati antara kelompok penelitian untuk kenyamanan TSQM
(masing-masing 70,7 dan 71,2) dan efek samping (masing-masing 92,4 dan 96,4).
Dampak klinis lesi AK pada domain individu DLQI pada awal adalah
rendah, dengan gejala dan perasaan yang paling terpengaruh. Seperti yang
ditunjukkan pada Tabel 2, peningkatan skor total DLQI secara statistik lebih besar
untuk plasebo dibandingkan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% selama fase
pengobatan; hasil ini dikaitkan dengan reaksi kulit lokal yang terkait dengan 5-FU
0,5%/asam salisilat 10%. Namun, peningkatan skor total DLQI beralih mendukung
5-FU 0,5%/asam salisilat 10% 8 minggu setelah akhir pengobatan, meskipun tidak
signifikan secara statistik (P = 0,0725; Tabel 2 ; Gambar Tambahan. S1).

Gambar 3. Pasien proporsi dengan penyelesaian klinis lengkap lesi AK dalam pengobatan (setelah
2,4,6, dan 12 minggu) dan 8 minggu setelah akhir pengobatan (populasi niat untuk mengobati).
Analisis dilakukan dengan menggunakan uji cochran Mantel Haenszel, menyesuaikan untuk situs
anatomi dan baseline. Pengamatan terakhir yang dilakukan digunakan untuk data yang hilang,
namun untuk 5 FU/SA, tiga pasien hanya memiliki data awal sehingga tidak mungkin untuk
mengganti data yang hilang. Izin klinik lengkap didefinisikan sebagai semua lesi dibersihkan dan
jumlah lesi nol pada setiap kunjungan. 5-FU/SA 5 fluorourassil.

10
Gambar 4. Proporsi pasien dengan bidang parsial selama pengobatan (setelah 2,4,6 dan 12
minggu) dan 8 minggu setelah akhir pengobatan bermaksud untuk mengobati populasi.
Penyelesaian parsial didefinisikan sebgai pengurangan ≤ 75% jumlah lesi AK yang terlihat secara
klinis. 5-FU/SA 5-fluorouracil 0.5%/ salicylic acid 10%, AK actinic keratosis.

Gambar 5. Perubahan proporsional dari baseline dalam total jumlah lesi AK yang dicatat selama
perawatan (setelah 2, 4, 6, dan 12 minggu) dan pada 8 minggu setelah akhir pengobatan (populasi
maksud-untuk-diobati). * P < 0,0001. 5-FU / SA 5-fluorouracil 0,5% / asam salisilat 10%, AK
aktinik keratosis

Keamanan

The incidence of treatment-emergent AEs (TEAEs/efek samping

pengobatan) sedikit lebih tinggi pada 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan
dengan plasebo (99,1% dibanding 83,6%) (Tabel 3). Hasil ini sebagian besar
merupakan konsekuensi dari reaksi dan lokasi pemberian, terjadi pada 99,1% dan
76,4% dari masing-masing pasien dalam pengobatan aktif dan
plasebo; sebagian besar berupa intensitas ringan atau sedang. Sembilan (5,4%)
pasien mengalami 11 AE serius yang muncul dengan pengobatan (TESAEs):
pada kelompok 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%, 6 (5,6%) pasien mengalami total 8
TESAEs, dan pada kelompok plasebo 3 (5,5%) pasien mengalami total 3 TESAEs.

11
Gambar 6. Proporsi lesi AK berdasarkan keparahan a (menurut Olsen et al. [12]) pada awal dan b 8
minggu setelah akhir pengobatan (populasi maksud-untuk-diobati). 5-FU / SA 5-fluorouracil 0,5%
/ asam salisilat 10%, AK actinic keratosis

Pengobatan dihentikan sebagai akibat TEAE pada dua (1,9%) pasien dalam
kelompok 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%; tidak ada pasien dalam kelompok yang
menghentikan pengobatan karena TEAE. Satu penghentian adalah
karena pendarahan di lokasi pemberian, yang dianggap terkait dengan pengobatan,
dan satu penghentian adalah karena neoplasma kandung kemih, yang
tidak dianggap terkait dengan pengobatan. Tidak ada kematian selama penelitian.
Diskusi

Pengobatan AK field-directed dapat menawarkan cara yang paling efektif

untuk menghilangkan lesi klinis dan subklinis, sehingga mencegah perkembangan
menjadi SCC invasif [14]. Penelitian kami merupakan percobaan terkontrol acak
pertama dari field-directed dengan 5-FU/SA, menunjukkan bahwa
pengobatan lesi AK field-directed dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% sekali
sehari melalui pemberian topikal selama 12 minggu terkait dengan tingkat CCC
yang secara signifikan lebih tinggi pada 8 minggu setelah akhir perawatan
dibandingkan dengan plasebo saja. PC lesi AK dan pengurangan proporsional
dari awal dalam jumlah total lesi AK mengikuti tren yang sama. Selain itu, pada
8 minggu setelah akhir pengobatan, tingkat keparahan lesi AK berkurang sampai
batas yang lebih besar dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan
dengan plasebo saja.
Efikasi 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% diterapkan sebagai terapi lesi
untuk maksimum 12 minggu dengan tindak lanjut 8 minggu ditemukan pada
penelitian sebelumnya dalam studi fase III di mana ia digunakan untuk pengobatan
pasien dengan lesi AK dengan tingkat dan lokasi yang serupa dengan lesi pada

12
penelitian ini [15]. Dalam penelitian sebelumnya, pemulihan histologis pada 8
minggu, tujuan utama studi, dicapai pada 72,0% pasien, tingkat yang secara
signifikan lebih tinggi daripada yang dicapai setelah pengobatan dengan diklofenak
3% dalam asam hyaluronat (59,1%; P < 0,01) dan plasebo (44,8%; P < 0,0001). 5-
FU 0,5%/asam salisilat 10% dosis rendah juga lebih unggul daripada diklofenak
3% dalam asam hialuronat dan plasebo dalam hal CCC (55,4% dibanding 32,0%
dan 15,1% untuk diklofenak 3% dalam asam hialuronat dan plasebo); P < 0,001
untuk kedua perbandingan). Dalam studi tindak lanjut 12 bulan [16],
persentase penyembuhan lesi AK yang berkelanjutan lebih tinggi untuk 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% (85,8%) dibandingkan diklofenak 3% dalam asam
hyaluronat (81,0%; P = 0,02) dan vehikulum (79,8%; P = 0,04).

Gambar 7. Penilaian keberhasilan global oleh dokter di masing-masing kunjungan perawatan

(setelah 2, 4, 6, dan 12 minggu) dan 8 minggu setelah akhir pengobatan (populasi niat-untuk-
mengobati). P< 0.0001 (5-FU/SA vs. vehicle). 5-FU/SA 5-fluorouracil 0.5%/salicylic acid 10%.

Sebuah ulasan baru-baru ini tentang perawatan topikal

untuk lesi AK menunjukkan bahwa 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dikaitkan
dengan insiden CCC yang lebih tinggi daripada imiquimod 2,5% dan 3,75%
dan ingenol mebutate. Perlu dicatat bahwa kelompok perlakuan 5-FU 0,5%/asam
salisilat 10% juga termasuk pasien dengan lesi hiperkeratotik, yang lebih berat dan
memiliki potensi tingkat transformasi ganas yang lebih tinggi [18,19];
tidak termasuk dalam studi imiquimod dan ingenol mebutate [17]. Uji klinis jangka
panjang perlu dilakukan untuk memvalidasi temuan ini.
Pada akhir masa pengobatan aktif, jumlah lesi serupa antara 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% dan plasebo, sebuah temuan yang mungkin disebabkan

13
oleh kesulitan yang sedang berlangsung dalam penilaian lesi yang disebabkan oleh
iritasi pada lokasi pemberian 5-FU/SA dan plasebo. Namun, mungkin juga bahwa
plasebo itu sendiri memiliki efek terapi ringan yang dimediasi melalui mekanisme
yang tidak diketahui; DMSO memiliki efek iritan [13] yang diketahui dan dengan
demikian dapat mengaktifkan mekanisme pertahanan kulit [15]. Delapan minggu
setelah akhir pengobatan, 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dikaitkan dengan
penurunan signifikan 78% jumlah lesi AK. Ini sebanding dengan penurunan jumlah
lesi sekitar 70% yang diamati dalam penelitian non-intervensi pada 1051 pasien
[20]. Harus diingat bahwa 48,6% (498/1025) pasien dalam studi oleh Szeimies dkk
menerima pengobatan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% selama kurang dari 6 minggu,
yang mungkin menjelaskan sedikit perbedaan dalam pengurangan jumlah lesi.
Mengingat bahwa pengobatan dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%
dikaitkan dengan jumlah lesi yang lebih besar yang beralih dari tingkat I / II ke
tingkat 0 dibandingkan dengan plasebo, ini menunjukkan bahwa pengobatan aktif
mempengaruhi histopatologi lesi AK. Dua penelitian kecil (seri kasus)
yang menggunakan RCM baru-baru ini menentukan bahwa field-directed 5-FU
5%/asam salisilat 10% untuk pengobatan 6 minggu efektif tidak hanya untuk
menyelidiki transisi lesi yang terlihat secara klinis dari tingkat yang lebih tinggi
ke tingkat yang lebih rendah, tetapi juga untuk membersihkan lesi subklinis setelah
pengobatan yang diarahkan langsung ke lapangan[21,22]. Hasil dari sub-studi RCM
dalam kelompok 30 pasien dari penelitian ini akan diterbitkan secara terpisah.
Pada 8 minggu setelah akhir pengobatan, efikasi pengobatan PGA dinilai
sebagai 'sangat baik' atau 'baik' pada 90,2% pasien yang menerima 5-FU 0,5%/asam
salisilat 10%. Ini mirip dengan 89% yang dilaporkan dalam studi non-
intervensi oleh Szeimies dkk [20]. Kepuasan pengobatan secara keseluruhan,
sebagaimana diukur menggunakan kuesioner TSQM, lebih besar di antara pasien
dalam kelompok 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dibandingkan pada kelompok
plasebo (P = 0,0019), seperti kepuasan dalam kaitannya
dengan efektivitas pengobatan (P = 0,0064). Dalam studi tindak lanjut 12
bulan oleh Stockfleth dkk, dilaporkan bahwa 93,2% pasien yang menerima 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% menilai efikasi pengobatan sebagai 'sangat baik' atau 'baik'
dibandingkan dengan 81,6% pada diklofenak 3% pada kelompok

14
asam hialuronat dan 66,7% pada kelompok plasebo [16]. Meskipun peningkatan
skor total DLQI secara statistik lebih tinggi untuk vehikulum dibandingkan 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% selama fase pengobatan, ini beralih ke 5-FU 0,5%/asam
salisilat 10% 8 minggu setelah akhir pengobatan dan dikaitkan dengan reaksi kulit
lokal yang terkait dengan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%.

Analisis didasarkan pada model ANCOVA dalam perubahan dari baseline dalam skor total
dan domain individu dari kuesioner DLQI disesuaikan oleh baseline koresponden sebagai kovariat
dan kelompok perlakuan dan situs anatomi sebagai faktor. DLQI dihitung dengan menjumlahkan
skor setiap pertanyaan, menghasilkan maksimum 30 dan minimum 0. Semakin tinggi skor, semakin
banyak kualitas hidup terganggu. Dalam kelompok 5-FU / SA, untuk semua skor n = 91–92 pada
minggu 12 dan n = 100–101 pada 8 minggu pasca perawatan; pada kelompok plasebo n = 50-51
pada minggu 12 dan n = 53-54 pada 8 minggu pasca perawatan 5-FU / SA 5-fluorouracil 0,5% /
asam salisilat 10%, analisis kovarians ANCOVA, Indeks Kualitas Hidup Dermatologi DLQI, LS
kuadrat
Data keamanan dalam penelitian kami konsisten dengan profil
tolerabilitas 5-FU 0,5% / asam salisilat yang diketahui dan dapat diprediksi 10%
[15,16]. Seperti pengobatan topikal lainnya untuk AK [23,24] , 5-FU 0,5%/asam
salisilat 10% menyebabkan reaksi di lokasi pemberian, seperti eritema, peradangan,
dan keropeng, sebelum menunjukkan bukti efikasi yang jelas. Berdasarkan
pengalaman klinis kami dan dengan sebagian besar perawatan topikal AK, efek
samping lokal diharapkan dan berkorelasi secara proporsional dengan durasi dan
efikasi pengobatan. Untuk beberapa pasien yang menarik diri
dari pengobatan, reaksi kulit di tempat administrasi disebutkan tetapi tidak disebut
sebagai alasan utama untuk penghentian obat; enam pasien (5,6%) dalam

15
kelompok 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% dan dua pasien (3,6%)
pada kelompok vehikulum. Jumlah pasien yang dipertimbangkan oleh peneliti
sebagai alasan bahwa reaksi kulit lokal di tempat
administrasi menyebabkan penghentian pengobatan adalah rendah (5-FU
0,5%/asam salisilat 10%: n=1; plasebo: n=0). Dengan mempertimbangkan angka-
angka ini secara konservatif, tingkat penghentian pengobatan karena
masalah keamanan/tolerabilitas dalam penelitian ini rendah.
Salah satu keterbatasan potensial dari penelitian kami adalah insidensi
reaksi kulit lokal yang lebih tinggi pada kelompok 5-FU 0,5%/asam salisilat 10%,
yang mungkin telah membahayakan proses penelitian. Namun,
kejadian reaksi kulit lokal pada kelompok plasebo, yang mirip dengan yang
dilaporkan sebelumnya dalam uji klinis penting menggunakan pendekatan lesi [15]
dan mungkin telah dikaitkan dengan efek iritan dimetil sulfoksida yang merupakan
bagian dari profil keamanan 5-FU 0,5%/asam salisilat 10% yang telah
diketahui[13] , meminimalkan risiko unblinding. Selain itu, selama periode 8
minggu setelah akhir perawatan, pasien diharapkan tidak menggunakan perawatan
lebih lanjut untuk lesi AK yang mungkin terbukti sulit untuk beberapa
pasien. Namun, spesifikasi bahwa pasien memiliki lesi tingkat I / II, dibanding AK
yang lebih berat, mungkin telah membantu menghindari situasi di mana perawatan
tambahan diperlukan. Meskipun jelas penting untuk mengevaluasi titik akhir klinis,
memilih titik akhir yang hanya mencakup evaluasi klinis lesi dapat dianggap
sebagai batasan potensial penelitian. Korelasi yang baik antara histologi rutin
dan hasil RCM, teknik pencitraan non-invasif terbaru yang memungkinkan
evaluasi in vivo kulit pada resolusi mendekati histologis, telah dilaporkan
sebelumnya [25]. Hasil dari sub-studi RCM dalam kelompok 30 pasien dari studi
saat ini akan dipublikasikan secara terpisah.

16
Termasuk reaksi kulit lokal yang telah ditentukan sebelumnya (TEAE situs aplikasi) yang
diantisipasi dari profil keamanan yang diketahui
5-FU / SA
5-FU / SA 5-fluorouracil 0,5% / asam salisilat 10%, adverse event emergent yang timbul akibat
pengobatan
a Semua peristiwa terjadi ≤ 30 hari setelah aplikasi perawatan akhir
b Reaksi kulit lokal
c Nasofaringitis diidentifikasi dari kelas sistem organ yang berbeda istilah tingkat tinggi
d Infeksi saluran pernapasan atas
e Infeksi saluran pernapasan atas, tidak diklasifikasikan di tempat lain

Kekuatan dari penelitian ini adalah dimasukkannya pasien

dengan lesi hiperkeratotik yang memungkinkan demonstrasi efikasi 5-FU
0,5%/asam salisilat 10% terhadap lesi yang lebih berat secara klinis. Selain
itu, temuan dari studi acak pertama terapi field-directed dengan 5-FU/SA ini kuat,
dengan konsistensi di semua variabel yang dilaporkan, baik yang diukur secara
obyektif dan yang dilaporkan pasien.
Kesimpulan
Dalam penelitian acak, double-blind, plasebo dikontrol
ini, pengobatan topikal field-directed sekali sehari dengan 5-FU 0,5%/asam
salisilat 10% selama periode 12 minggu adalah pengobatan yang efektif
untuk lesi AK tingkat I dan II. Selanjutnya, pengobatan diterima dengan baik oleh
dokter dan pasien dalam hal kepuasan pengobatan secara keseluruhan dan hasil
klinis. Selain itu, hasil keamanan konsisten dengan profil keamanan 5-FU
0,5%/asam salisilat yang diketahui dan dapat diprediksi.

17
 Critical appraisal

Efficacy and Safety of 5-Fluorouracil 0.5%/Salicylic Acid 10% in the Field-

Directed Treatment of Actinic Keratosis: A Phase III, Randomized, Double-Blind,
Vehicle-Controlled Trial

I. Validity
1. Menentukan ada atau tidaknya randomisasi dalam kelompok dan teknik
randomisasi yang digunakan

Jawab : terdapat randomisasi

Alasan : Halaman 2, Metode, Pengacakan dan double-blind pada paragraf

2. Menentukan ada atau tidaknya pertimbangan dan penyertaan semua pasien dalam
pembuatan kesimpulan

a. Mengidentifikasi lengkap atau tidaknya follow-up

Jawab : Terdapat follow up pada penelitian ini. Follow up di lakukan pada

kunjungan 8 minggu setelah pengobatan. Follow up ini tanpa memerhatikan apakah
pasien sudah selesai pengobatannya pada minggu ke 12 atau sebelumnya sudah
berhenti pengobatan. Kunjungan perawatan yaitu dilakukan pada minggu ke 2,4,6
dan 12 minggu perawatan. Beberapa melaporkan efek pengobatan pada lesi,
Jumlah lesi dari tingkat keparahan AK pada tahap awal dan 8 minggu setelah akhir
pengobatan; dan perubahan proporsional dari data dasar dalam jumlah total lesi
pada setiap kunjungan perawatan dan 8 minggu setelah akhir pengobatan.

18
Alasan : Halaman 2 dan 3, Metode paragraf 1

b. Mengidentifikasi ada atau tidaknya analisis pasien pada kelompok randomisasi

semula

19
 Pasien pria dan wanita (yang tidak menyusui selama 3 bulan terakhir)
terdaftar dalam penelitian ini jika mereka berusia 18-85 tahun dan memiliki 4-10
klinis yang telah terkonfirmasi lesi AK (kelas I/II). Dengan daerah di sekitar 25
cm2di wajah, kulit kepala yang botak, atau dahi. Pasien berjenis kulit tipe
Fitzpatrick I-IV masuk ke dalam kesehatan yang baik dan tidak memiliki kondisi
fisik serta mental yang dapat mengganggu pemeriksaan atau evaluasi terhadap
daerah perawatan yang potensial. Kriteria eksklusi meliputi pasien yang < 3 bulan
sebelum skrining telah menerima perawatan untuk AK di daerah perawatan atau
jika mereka menderita penyakit dermatologis di daerah perawatan atau daerah
sekitarnya yang dapat di perburuk dengan prosedur studi (misalnya psoriasis,
eksim). Selain itu, pasien yang termasuk kriteria eksklusi jika mereka dalam
perawatan medis tertentu dengan pengobatan farmakologi topikal atau non
farmakologis (seperti, retinoid, steroid, diclofenac atau sediaan 5 FU, kuretase,
terapi fotodinamika dan chemical peel)

3. Mengidentifikasi ada tidaknya blinding pada pasien, klinisi, dan peneliti

Alasan : Halaman 4, Metode, Pengobatan, Paragraf 1

20
4. Menentukan ada atau tidaknya persamaan pada kedua kelompok di awal
penelitian

Jawab : Pada penelitian ini tidak terbagi dalam kelompok dan semua peserta
mendapatkan perlakuan yang sama.

Alasan : Halaman 4, Metode, Pengobatan, Paragraf 2

5. Menentukan ada tidaknya persamaan perlakuan pada kedua kelompok selain

perlakuan eksperimen

Jawab : Kedua kelompok ada yang mendapatkan dengan terapi 5-FU 0,5%/ Asam
Salisilat dan ada yang menggunakan placebo

II. Importance
1. Menentukan besarnya efek terapi
Persentase pasien dengan 8 minggu setelah akhir perawatan (titik
akhir primer) secara signifikan lebih tinggi kekuatannya pada 5-FU 0,5% /
asam salisilat 10% dibandingkan dengan menggunakan placebo dalam
populasi ITT dan per protokol (PP) [ITT LOCF: 49,5% vs 18,2%; ATAU
3,9 (95% CI 1,7, 8.7) P = 0,0006 (Gbr. 3a); PP LOCF: 55,1% vs 19,6%;

21
 ATAU 5.1 (95% CI 2.1, 12.2) P = 0,0002]. Selama perawatan, tidak ada
yang signifikan perbedaan antara 5-FU 0,5% / asam salisilat 10% dan
dengan menggunakan placebo. namun, sulitnya menilai lesi diperhitungkan
selama pengobatan karena berdasarkan data administrasi adanya iritasi pada
lokasi lesi.
Delapan minggu setelah perawatan berakhir, pasien tersebut
proporsi pasien yang mencapai PC AK lesi secara signifikan kekuatannya
lebih besar pada 5-FU 0,5% / asam salisilat 10% daripada dengan
menggunakan placebo [69,5% vs 34,6%; ATAU 4,9 (95% CI 2,3, 10,5) P <
0,0001. Pengurangan jumlah total lesi AK per pasien secara signifikan lebih
besar dengan 5-FU 0,5% / asam salisilat 10% dibandingkan dengan placebo:
78,0% berbanding 46,9%, masing-masing; P < 0,0001.
Untuk PC dan pengurangan lesi yang dihitung, tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kelompok perlakuan pada setiap kunjungan masa
pengobatan 12 minggu. Pada 8 minggu setelahnya pada akhir perawatan,
proporsi AK yang lebih tinggi lesi pada kelompok pengobatan aktif miliki
beralih dari kelas I / II ke kelas 0 dibandingkan dengan menggunakan
placebo.

III. Applicability
1. Menentukan kemungkinan penerapan pada pasien (spectrum pasien dan
setting)
Kekuatan dari penelitian ini adanya keberhasilan penggunaan 5-FU 0,5% /
asam salisilat 10% secara klinis terhadap lesi hiperkeratotik yang lebih
berat.

2. Menentukan potensi keuntungan dan kerugian bagi pasien

 Keuntungan :
- Efekasi pengobatan dinilai sebagai sangat baik pada 90,2% pasien yang
menerima 5-FU 0,5% / asam salisilat 10%.
- 93,2% pasien yang menerima 5-FU 0,5% / asam salisilat 10% dinilai
efekasi pengobatan sebagai sangat baik dibandingkan dengan 81,6%

22
 pada diklofenak 3% pada kelompok asam hialuronnat dan 66,7% pada
kelompok menggunakan placebo.
- Pengobatan topikal sekali sehari dengan 5-FU diarahkan lapangan 0,5%
/ asam salisilat 10% diberikan selama 12 minggu adalah pengobatan
yang efektif untuk kelas I dan kelas II lesi Aktinik Keratonis.
 Kerugian:
- Reaksi kulit lokal yang terkait dengan 5-FU 0,5% / asam salisilat 10%.

23