MUTIARA PERMATA PUTRI

172210101088
KELAS B

PENINGKAT PENETRASI

Kulit manusia adalah indra perasa yang melindungi tubuh dari luar. Adanya fungsi
pelindung ini menyebabkan kulit sulit untuk diberikan efek terapeutik. Sampai saat ini,
sejumlah besar bahan kimia telah dievaluasi sebagai penambah penetrasi, namun inklusi
mereka ke dalam formulasi topikal atau transdermal terbatas. Sudah banyak peningkat
penetrasi yang telah diuji, namun tidak menunjukkan sifat yang ideal. Adapun sifat yang
diinginkan dari peningkat penetrasi yaitu :

 Tidak beracun, tidak mengiritasi kulit, dan tidak menyebabkan alergi

 Bekerja dengan cepat, dan aktivitas serta durasi efeknya harus dapat diprediksi
dan direproduksi. .
 Tidak memiliki aktivitas farmakologis di dalam tubuh seperti tidak mengikat
ke situs reseptor. .
 Harus sesuai untuk formulasi sediaan topikal yang beragam, dengan demikian
harus kompatibel dengan eksipien dan narkotika.
 Harus dapat diterima secara kosmetik dengan kulit yang sesuai ‘rasa’.

Maka dari itu, belum terdapat bahan-bahan yang memiliki sifat ideal seperti diatas.
Berikut ini adalah beberapa contoh agen peningkat penetrasi, yaitu :

1. Air
Salah satu pendekatan untuk meningkatkan pengiriman obat-obatan
transdermal dan topikal adalah menggunakan air. Kadar air stratum korneum manusia
biasanya sekitar 15 - 20% dari berat kering jaringan, meskipun bergantung pada faktor
lingkungan luar seperti kelembaban. Memaparkan membran dengan kelembaban
tinggi atau oklusi jaringan dapat mencegah transepidermal kehilangan air dan
menyebabkan stratum korneum mencapai keseimbangan kadar air di dengan
epidermal yang mendasarinya sel kulit.
Secara umum, peningkatan hidrasi jaringan tampaknya meningkatkan
pengiriman transdermal baik hidrofilik dan lipofilik. Namun, Bucks dan Maibach
 menyatakan bahwa penyumbatan dapat menyebabkan beberapa iritasi kulit lokal
dengan implikasi yang jelas untuk desain dan pembuatan sediaan transdermal dan
topikal.
Mekanisme semacam itu sebagian dapat menjelaskan peningkatan fluks obat
hidrofilik dalam kondisi oklusif tetapi akan gagal menjelaskan pengiriman hidrasi
yang ditingkatkan untuk permeants lipofilik seperti steroid. Sejak hambatan utama
untuk pengiriman obat transdermal berada dalam lipid stratum korneum mungkin
diharapkan demikian kadar air yang tinggi, yang dihasilkan oleh penyumbatan atau
perendaman, akan menyebabkan.
2. Sulphoxides dan bahan kimia sejenis
Dimethylsulphoxide (DMSO) adalah pelarut aprotik kuat dan merupakan
peningkat penetrasi. Ikatan hidrogen dengan dirinya sendiri bukan dengan air; tidak
berwarna, tidak berbau dan bersifat higroskopis sering digunakan di banyak bidang
ilmu farmasi sebagai ‘‘ pelarut universal ’.
Sejumlah besar literatur mengatakan bahwa DMSO mampu meningkatkan
penetrasi,terbukti efektif dalam meningkatkan permeasi hidrofilik dan lipofilik.
DMSO bekerja dengan cepat sebagai penambah penetrasi. Meskipun DMSO adalah
akselerator yang sangat baik itu memang membuat masalah. Pada konsentrasi DMSO
yang relatif tinggi ini dapat menyebabkan eritema dan bengkak stratum korneum dan
dapat mendenaturasi beberapa protein. Masalah lebih lanjut dengan penggunaan
DMSO sebagai penambah penetrasi adalah metabolit dimethylsulphide yang
dihasilkan dari pelarut; dimethylsulphide menghasilkan bau busuk pada nafas.
DMSO banyak digunakan untuk mendenaturasi protein dan aplikasi untuk
kulit manusia telah terbukti berubah konfirmasi keratin antar sel, dari heliks ke lembar
h [13,14]. Serta efek pada protein, DMSO juga telah terbukti berinteraksi dengan
domain lipid interselular pada lapisan korneum manusia. Mempertimbangkan sifat
kecil yang sangat polar dari molekul ini, DMSO berinteraksi dengan kelompok kepala
dari beberapa lipid bilayer untuk mendistorsi untuk geometri pengepakan.
Selanjutnya, DMSO di dalam membran kulit dapat memfasilitasi partisi obat dari
formulasi ke dalam ‘‘ pelarut universal ’di dalam jaringan.
3. Azone
Azone (1-dodecylazacycloheptan-2-one atau laurocapram) adalah molekul
pertama yang dirancang khusus sebagai penambah penetrasi kulit (Gbr. 3). Azone
adalah tidak berwarna, cairan tidak berbau dengan titik leleh -7˚C dan memiliki rasa
 yang halus serta berminyak. Seperti yang diharapkan dari bahan kimianya struktur,
Azone adalah bahan yang sangat lipofilik dan kompatibel dengan sebagian besar
pelarut organik termasuk alkohol dan propilen glikol (PG). Baha kimia memiliki iritasi
rendah, toksisitas sangat rendah (LD50 oral pada tikus) 9 g / kg) dan sedikit aktivitas
farmakologis meskipun ada beberapa bukti untuk efek antivirus.
Jadi, kalau dilihat dari atas, Azone nampak memiliki banyak kualitas yang
diinginkan yang terdaftar untuk peningkat penetrasi di Bagian 2. Azone meningkatkan
transportasi kulit yang luas berbagai obat termasuk steroid, antibiotik dan agen
antivirus. Literatur berisi laporan yang menggambarkan aktivitas dalam
mempromosikan fluks permeants hidrofilik dan lipofilik. Seperti banyak peningkat
penetrasi, kemanjuran Azone muncul sangat tergantung konsentrasi. Anehnya, Azone
paling efektif pada konsentrasi rendah, yaitu 0,1% dan 5% atau antara 1% dan 3%.
Azone dapat meningkatkan penetrasi melalui interaksi dengan domain lipid
stratum korneum. Dengan adanya kutub besar kelompok kepala dan rantai alkil lipid
pada struktur kimia Azone, diharapkan menambah partisi menjadi bilayer lipid untuk
mengganggu pengaturan pengemasan mereka; integrasi ke dalam lipid tidak mungkin
homogen dan pengepakan domain dalam lapisan ganda lipid stratum korneum. Jadi,
Molekul azone mungkin ada tersebar di dalam penghalang lipid atau dalam domain
terpisah di dalam bilayers.
4. Pirolidon
N-metil-2-pirolidon (NMP) adalah pelarut aprotik polar dan digunakan untuk
mengekstrak aromatik bagian dari minyak, olefin dan pakan ternak. Ini adalah sebuah
cairan bening pada suhu kamar dan larut dengan pelarut yang paling umum termasuk
air dan alkohol.
2-pirolidon (2P) adalah zat antara dalam pembuatan eksipien farmasi yang
banyak digunakan polivinilpirolidon. Pyrrolidones telah digunakan sebagai promotor
permeasi untuk banyak molekul termasuk hidrofilik (mis. mannitol, 5-fluorouracil,
dan sulphaguanidine) dan permeasi lipofilik (betametason-17-benzoat, hidrokortison
dan progesteron). Seperti pada banyak studi, peningkatan fluks yang lebih tinggi telah
dilaporkan untuk molekul hidrofilik. NMP baru-baru ini digunakan dengan
keberhasilan terbatas sebagai penambah penetrasi untuk kaptopril ketika
diformulasikan ke dalam matriks pada transdermal patch.
Dalam hal mekanisme aksi, partisi pirolidon masuk ke dalam lapisan korneum
manusia. Di dalam jaringan mereka dapat bertindak dengan sifat pelarut membran dan
 pirolidon telah digunakan untuk menghasilkan 'reservoir' di dalam membran kulit.
Efek reservoir seperti itu menawarkan pelepasan permeasi dari stratum corneum
dengan waktu yang diperpanjang. Namun, seperti halnya beberapa penambah
penetrasi lain, penggunaan klinis pirolidon dihalangi karena reaksi yang merugikan.
Sebuah masuk Studi bioavailabilitas vasokonstriktor vivo menunjukkan bahwa
beberapa pirolidon menyebabkan eritema pada beberapa orang sukarelawan, meskipun
efek ini relatif singkat hidup. Juga, reaksi kontak higroskopis toksik terhadap N-metil-
2-pirolidon dilaporkan baru-baru ini.
5. Asam Lemak
Penyerapan obat perkutan meningkat oleh berbagai macam asam lemak rantai
panjang, paling banyak populer di antaranya adalah asam oleat. Sangat menarik untuk
dicatat bahwa banyak penambah penetrasi seperti Azone mengandung rantai
hidrokarbon jenuh atau tidak jenuh dan beberapa struktur hubungan kegiatan telah
diambil dari studi ekstensif Aungst yang menggunakan berbagai asam lemak dan
alkohol, sulfoksida, surfaktan dan amida sebagai penambah untuk nalokson. Dari
eksperimen ekstensif ini, tampaknya panjang rantai alkil jenuh sekitar C10 –C12
melekat pada kelompok kepala kutub menghasilkan penambah kuat.. Untuk yang tidak
jenuh senyawa, konfigurasi cis bengkok diharapkan mengganggu pengemasan lipid
antar sel lebih dari pengaturan trans, yang sedikit berbeda dari analog jenuh.
Asam lemak telah digunakan untuk meningkatkan penetrasi pada sediaan
transdermal, antara lain, estradiol, progesteron, asiklovir, 5- fluorouracil dan asam
salisilat. Keduanya dapat digunakan untuk mempromosikan penetrasi pada permeants
lipofilik dan hidrofilik. Asam laurat dalam PG meningkatkan pengiriman antiestrogen
yang sangat lipofilik. Efek asam lemak pada pengiriman obat ke dan melalui kulit
manusia dapat bervariasi.
Seperti halnya dengan Azone, asam oleat dipengaruhi pada konsentrasi yang
relatif rendah (biasanya kurang dari 10%) dan dapat bekerja secara sinergis. Berbagai
analog asam lemak telah diteliti sebagai peningkat penetrasi misalnya diester
meningkatkan permeasi obat antiinflamasi non-steroid melalui kulit tikus.
Jelas dari sejumlah laporan literatur bahwa asam lemak berinteraksi dan
memodifikasi domain lipid dari stratum corneum. Investigasi spektroskopi
menggunakan asam oleat dalam stratum korneum manusia menunjukkan oleat itu
Asam pada konsentrasi yang lebih tinggi. Studi mikroskopis elektron telah
menunjukkan bahwa domain lipid yang baik adalah diinduksi dalam lipid bilayer
 stratum korneum pada paparan asam oleat [30]. Pembentukan tersebut kolam akan
yang memberikan gangguan permeabilitas dalam lipid bilayer sehingga memfasilitasi
permeasi permeant hidrofilik melalui membran.
6. Alkohol, Lemak Alkohol, dan Glikol
Etanol umumnya digunakan dalam banyak formulasi transdermal dan
merupakan pelarut pilihan. Seperti air, etanol meresap dengan cepat melalui kulit
manusia dengan fluks keadaan stabil sekitar 1 mg cm2 / h. Etanol telah digunakan
untuk meningkatkan fluks levonorgestrel, estradiol, hydro-cortisone dan 5-fluorouracil
melalui kulit tikus dan estradiol melalui kulit manusia in vivo.
Etanol dapat mengerahkan aktivitas peningkatkan permeasinya melalui
berbagai mekanisme. Pertama, sebagai pelarut, dapat meningkatkan kelarutan obat
meskipun pada kondisi steady state fluks harus setara. Namun, untuk permeant yang
larut sangat rendah yang cenderung menipis di dalam donor selama studi permeasi
steady state, maka etanol dapat meningkatkan kelarutan permeant dalam fase donor.
Selanjutnya, perembesan etanol ke dalam stratum corneum dapat mengubah sifat
kelarutan jaringan dengan peningkatan konsekuensi untuk partisi obat ke dalam
membran. Selain itu, permeasi etanol yang cepat, atau kerugian penguapan pelarut
yang mudah menguap ini, dari fase donor memodifikasi aktivitas termodinamika obat
dalam formulasi. Efek seperti itu paling banyak jelas ketika menerapkan dosis
formulasi yang terbatas ke permukaan kulit sebelum penguapan alkohol; karena etanol
hilang, konsentrasi obat dapat meningkat melampaui kelarutan jenuh.
PG banyak digunakan sebagai wahana penetrasi perangkat tambahan dan
menunjukkan tindakan sinergis saat digunakan misalnya, dengan asam oleat. Namun,
PG juga telah digunakan sebagai penambah penetrasi dalam haknya sendiri. Laporan
literatur tentang kemanjuran PG sebagai penambah permeasi bercampur; bukti
menunjukkan yang terbaik hanya efek peningkatan yang sangat ringan untuk molekul
seperti estradiol dan 5- fluorouracil. Seperti halnya etanol, PG meresap dengan baik
melalui stratum korneum manusia dan mekanismenya tindakan mungkin mirip dengan
yang disarankan di atas untuk etanol. Permeasi pelarut melalui jaringan dapat
mengubah aktivitas termodinamika obat dalam kendaraan yang pada gilirannya akan
memodifikasi kekuatan pendorong untuk difusi, pelarut dapat dipartisi jaringan yang
memfasilitasi penyerapan obat ke dalam kulit dan mungkin ada beberapa gangguan
kecil pada interselular pengemasan lipid dalam lapisan ganda stratum korneum.
7. Surfaktan
 Surfaktan ditambahkan ke formulasi untuk melarutkan bahan aktif lipofilik dan
mereka berpotensi melarutkan lipid dalam stratum korneum. Surfaktan anionik
termasuk natrium lauril sulfat (SLS), surfaktan kationik termasuk cetyltrimethyl
ammonium bromide, surfaktan nonoksinol adalah surfaktan non-ionik dan
zwitterionik surfaktan termasuk dodecyl betaine. Anionik dan surfaktan kationik
berpotensi merusak manusia kulit; dapat mengiritasi dengan kuat dan meningkatkan
transepidermal kehilangan air dan menyebabkan stratum korneum bengkak serta
berinteraksi dengan interselular keratin. Sudi menjelaskan bahwa bahan anionik itu
sendiri cenderung meresap relatif buruk melalui stratum korneum manusia pada
paparan periode waktu tetapi permeasi meningkat seiring waktu aplikasi. Permeasi
yang difasilitasi oleh surfaktan melalui membran kulit telah diteliti, dengan laporan
peningkatan signifikan bahan seperti kloramfenikol melalui tidak berbulu kulit tikus
oleh SLS, dan percepatan hidrokortison dan lidokain merembes ke seluruh tikus yang
tidak berambut kulit oleh surfaktan non-ionik Tween 80 [41,42].
Tween 80 tidak meningkatkan nicardipine atau permeasi ketorolak pada
monyet in vivo. Demikian juga, permeasi 5-flourouracil melalui manusia dan in-vitro
kulit ular tidak membaik sebesar 0,1%. Tween 20 dalam saline normal [26,44],
sedangkan formulasi penambah yang sama meningkatkan permeasi 5-flourouracil di
seluruh kulit tikus yang tidak berambut 6 kali lipat . Dari literatur jelas bahwa, secara
umum, surfaktan nonionik hanya memiliki peningkatan kecil efek pada kulit manusia
sedangkan surfaktan anionik bisa memiliki efek yang lebih nyata.
8. Urea
Urea adalah agen penghidrasi (hydrotrope) yang digunakan dalam pengobatan
kondisi penskalaan seperti psoriasis, ichthyosis dan kondisi kulit hiperkeratotik
lainnya. Urea sendiri atau dalam kombinasi dengan amonium laktat dapat menghidrasi
stratum cornum yang. Urea juga memiliki sifat keratolitik, biasanya bila digunakan
dalam kombinasi dengan asam salisilat untuk keratolisis. Aktivitas urea dalam
meningkatkan penetrasi mungkin hasil dari kombinasi peningkatan stratum. Karena
urea itu sendiri hanya memiliki aktivitas meningkatkan penetrasi marginal, upaya telah
dilakukan untuk sintesis analog yang mengandung peningkatan moieties lebih kuat.
9. Minyak Atsiri, Terpene, dan Terpenoid
Minyak esensial eucalyptus, chenopodium dan ylang ylang adalah peningkat
penetrasi yang efektif untuk 5-flouorouracil melintasi kulit manusia in vivo. Minyak
esensial yang paling manjur ini, eucalyptus, meningkatkan koefisien permeabilitas
 obat 34- melipat. Unsur terpene utama dalam kayu putih minyak 1,8-cineole dan
molekul ini adalah salah satu dari serangkaian 17 monoterpen dan terpenoid dievaluasi
sebagai penguat untuk model obat hidrofilik 5-flourouracil di kulit manusia secara in
vitro.. Beberapa hubungan aktivitas struktur tampak jelas dari data dalam terpene
hidrokarbon kurang kuat peningkat untuk obat hidrofilik ini daripada alkohol atau
keton yang mengandung terpena, dan aktivitas peningkatan terbesar ditunjukkan oleh
terpena oksida dan terpenoid.
Di luar monoterpen yang relatif kecil yang dijelaskan di atas, molekul terpene
yang lebih besar (seskuiterpen) juga telah dievaluasi sebagai peningkat untuk molekul
menembus membran kulit manusia. Jadi, bahan-bahan seperti nerolidol ditunjukkan
tingkatkan permeabilitas 5-tepungourasil lebih dari 20 kali lipat melalui kulit manusia
secara in vitro. Karena lebih besar peningkat lipofilik, agen ini memberikan efeknya
dalam jangka waktu lama hingga 5 hari, berbeda ke monoterpen yang cenderung
relatif muah dicuci dari stratum korneum.
Banyak terpen meresap pada kulit manusia dengan baik dan terpene dalam
jumlah besar (ke atas hingga 1,5 Ag / cm2 ) ditemukan di epidermis setelah aplikasi
dari patch tipe matriks. Selama percobaan permeasi steady state menggunakan terpene
sebagai penambah penetrasi, jeda waktu untuk permeasi biasanya berkurang,
menunjukkan beberapa peningkatan difusivitas obat melalui membran mengikuti
perawatan terpene. Studi difraksi sinar-X sudut kecil juga menunjukkan bahwa D-
limonene dan 1,8-cineole mengganggu lipid bilayer stratum corneum, sedangkan
nerolidol, sesquiterpene rantai panjang, memperkuat lapisan ganda, mungkin dengan
mengorientasikan samping stratum korneum lipid. Spektroskopi juga menunjukkan
bahwa terpene bisa ada di dalam domain yang terpisah dalam lipid stratum korneum.
10. Fosfolipid
Banyak penelitian telah menggunakan fosfolipid sebagai vesikel (liposom)
untuk membawa obat masuk dan melalui kulit manusia. Namun, beberapa penelitian
telah menggunakan fosfolipid dalam bentuk non-vesikular sebagai peningkat
penetrasi. Tidak ada bukti kuat yang menunjukkan fosfolipid berinteraksi langsung
dengan pengemasan stratum korneum. Namun, fosfolipid dapat menyumbat
permukaan kulit dan dengan demikian dapat meningkatkan hidrasi jaringan yang apat
meningkatkan permeasi obat. Kapan diterapkan pada stratum korneum sebagai
vesikel, fosfolipid dapat menyatu dengan lipid stratum korneum. Runtuhnya struktur
 permeasi di mana obat mungkin larut dengan buruk dan karena adanya aktivitas
termodinamika dapat meningkat, sehingga memudahkan pengantar obat.
11. Pelarut Pada Konsentrasi Tinggi
Selain aktivitas peningkat penetrasi dalam domain antar sel, konsentrasi tinggi
dari pelarut yang kuat mungkin memiliki efek yang lebih drastis. Mereka dapat
merusak desmosom dan protein jembatan, yang menyebabkan fisil antar sel dan
pemisahan skuad stratum korneum. Pelarut dapat memasuki korneosit dan secara
drastis mengganggu keratin bahkan membentuk vakuola.
12. Intervensi Metabolik
Pendekatan yang lebih intervensionis terhadap peningkatan penetrasi diusulkan
oleh Elias et al. Strategi yang mengganggu salah satu atau semua proses sintesis,
perakitan, sekresi, aktivasi, pemrosesan, atau perakitan / pembongkaran membran
lamelar ekstraseluler, dapat mempromosikan permeasi sebagai penghalang
homeostasis. Seperti yang diakui penulis, pendekatan seperti itu akan menimbulkan
masalah, tidak terkecuali yang akan menjadi masalah terkait peningkatan xenobiotik
atau akses mikroba. Konsep mengganggu penghalang homeostasis pada skala waktu
yang relatif lama menimbulkan banyak pertimbangan klinis.

DAFTAR PUSTAKA

Williams, A. C. and Barry, B. W. (2004) ‘Penetration enhancers’, 56, pp. 603–618. doi:
10.1016/j.addr.2003.10.025.