perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.

id

BAB II

LANDASAN TEORI

A. Fast Disintegrating Tablet

Fast disintegrating tablet merupakan tablet yang di formulasi cepat hancur

terdispersi bersama saliva tanpa perlu adanya air. FDT hancur dalam waktu 30

detik dengan uji disintegrasi (FDA, 2008). Sebagian obat akan terabsorpsi di

mulut, faring, dan esophagus sebagian lagi akan turun bersama saliva (Jain &

Naruka, 2009).

FDT memiliki beberapa keuntungan dan kerugian. Keuntungan dari

sediaan FDT adalah mudah digunakan, nyaman, bermanfaat untuk pengobatan

yang membutuhkan onset cepat, bioavailibilitas yang baik, merupakan gabungan

keuntungan dari bentuk sediaan padat dalam stabilitas, dan sediaan cair dalam hal

bioavailibilitas (Bhowmik et al., 2009).

1. Formulasi fast disintegrating tablet

Aturan umum yang menjadi dasar dalam penggunaan eksipien atau bahan

tambahan adalah tidak boleh terjadi inkompabilitas campuran, baik secara fisika

dan kimia. Formula FDT memerlukan beberapa eksipien antara lain:

1.1. Bahan pengisi. Zat pengisi adalah suatu zat inert secara farmakologis

yang ditambahkan ke dalam suatu formulasi sediaan tablet bertujuan untuk

penyesuaian bobot, ukuran tablet sesuai yang dipersyaratkan untuk membantu

kemudahan dalam pembuatan tablet dan meningkatkan mutu tablet. Dosis tablet

besar, diperlukan sedikit atau tidak perlu bahan pengisi (Siregar & Wikarsa,

2010). Filler binder merupakan suatu bahan pengisi tablet yang juga mampu

commit to user
6
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

berperan sebagaipengikat karena sifat deformasi plastik. Sifat deformasi plastik

disebabkan karena bentuk partikel pada saat tekanankompresi diberikan.

Kebanyakan FDT dibuat dengan metode kempalangsung, metode ini

membutuhkan bahan yang memiliki kompresbilitasyang baik untuk menghasilkan

tablet yang keras serta tidak rapuh. Salah satusolusi untuk meningkatkan

kekerasan tablet tanpa mempengaruhi kemampuan disintegrasi FDT adalah

dengan menggunakan filler binder yang larut atau dapat menarik air (digunakan

sebagai penghancur) (Fudholi, 2013). Filler binder yang digunakan dalam

formulasi FDT antara lain mikrokristalin selulosa, pati pregelatinasi, manitol,

laktosa semprot kering, dikalsium fosfat dan material co-process.

1.2. Bahan pelicin. Bahan pelicin ditambahkan secara ekstragranular agar

dapat melapisi granul. Penambahan bahan pelicin pada pembuatan tablet

berfungsi untuk mengurangi gesekan yang terjadi selama proses kompresi tablet

(lubricant), mampu meningkatkan sifat alir granul (glidant) atau mencegah bahan

yang dikempa agar tidak melekat pada dinding ruang cetak dan permukaan tablet

(anti adherent)(Ansel, 2011). Bahan pelicin yang biasa digunakan dalam

formulasi FDT antara lain magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc,

stearic acid, polyethylene glycol dan glyceryl behenate.

1.3. Bahan penghancur (superdisintegrant). Superdisintegrant adalah

bahan penghancur yang telah dimodifikasi agar menghasilkan suatu bahan yang

mampu terdisintegrasi secara cepat. Terdapat dua jenis superdisintegrant, yaitu

superdisintegrant alami dan sintetis. Superdisintegrant alami merupakan

modifikasi dari bahan-bahan alami dan lebih dianjurkan penggunaannya karena

lebih murah, tidak mengiritasi dan tidak toksik. Contoh dari superdisintegrant

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

alami adalah gum karaya dan guargum,sedangkan untuk superdisintegrant sintetis

yang biasa digunakan adalah croscarmellose sodium, sodium starch glycolate dan

crospovidone. Keuntungan dari superdisintegrant sintetis adalah kadaryang

digunakan lebih sedikit dibandingkan alami, sifat alir dan kompresibilitas yang

lebih tinggi dan lebih efektif secara intragranular (Mangal et al., 2012).

Mekanisme aksi bahan penghancur dalam proses penghancuran tablet antara lain:

1.3.1. Pengembangan (swelling). Pengembangan adalah salah satu

mekanisme bahan penghancur yang berasal dari pati. Kontak dengan air, bahan

penghancur yang ada di dalam tablet akan mengembang dan mendesak bahan-

bahan lainnya yang ada di dalam tablet menyebabkan tablet terpecah (Mangal et

al., 2012).

Gambar 1. Mekanisme pengembangan (Mangal et al., 2012)

1.3.2. Perembesan (wicking). Mekanisme ini, tablet yang dihasilkan akan

sangat berpori sehingga air akan sangat cepat masuk ke dalam tablet, sehingga

akan mengakibatkan ikatan antar partikel di dalam tablet terputus sehingga tablet

cepat terdisintegrasi (Mangal et al., 2012).

Gambar 2. Mekanisme perembesan (Mangal et al., 2012)

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

1.3.3. Perubahan bentuk (deformation). Bahan penghancur mengalami

perubahan bentuk yang diakibatkan oleh proses pengempaan tablet. Bentuk ini

dapat bertahan lama sampai dengan tablet terpapar oleh air dan menyebabkan

bahan tersebut berubah bentuk dan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Mangal et

al., 2012).

Gambar 3. Mekanisme perubahan bentuk (Mangal et al., 2012)

1.3.4. Perenggangan (repulsion). Teori ini menerangkan bahwa partikel

tidak mengembang tetapi dengan adanya air yang masuk melalui jaringan kapiler

yang tersusun didalam tablet maka partikel akan tolak menolak sehingga akan

saling memisahkan diri kemudian lepas dari susunannya di dalam tablet. Proses

ini akan menyebabkan tablet terdisintegrasi (Mangal et al., 2012).

Gambar 4. Mekanisme perenggangan (Mangal et al., 2012)

2. Metode pembuatan fast disintegrating tablet

FDT dapat dibuat dengan berbagai macam metode pembuatan, mulai dari

metode konvensional sampai metode yang modern. Berbagai macam metode

pembuatan FDT tersebut antara lain:

2.1. Freeze drying/lyophilization. Freeze drying merupakan proses sublimasi

air dari produk setelah didinginkan sehingga menghasilkan struktur yang sangat

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

10

berpori dan dapat terdisintegrasi secara cepat. Zat aktif dilarutkan pada cairan

yang terdapat di matriks, lalu ditimbang dan dituangkan pada cetakan. Cetakan

yang telah terisi dilewatkan pada terowongan pembekuan yang terdiri dari

nitrogen cair agar larutan dalam cetakan menjadi beku. Menempatkan cetakan

tersebut di lemari pendingin untuk melanjutkan proses pengeringan menggunakan

udara dingin.Tablet dilepas dari cetakannya dan dikemas dengan pengemas yang

sesuai. Metode freeze drying dapat mempercepat absorpsi dan bioavailibilitas dari

obat, akan tetapi memiliki kerugian berupa biaya pembuatan yang mahal, waktu

pembuatan yang lama, dan stabilitas tablet yang buruk (Nikam et al., 2011).

2.2. Moulding. Terdapat dua metode yang digunakan pada proses moulding,

yaitu solvent moulding method dan heat moulding method. Solvent moulding

method adalah metode dengan cara membasahi campuran serbuk dengan pelarut

hydro alcohol yang diikuti dengan pengempaan pada tekanan rendah dan

menghasilkan masa yang basah. Cairan pelarut dihilangkan dengan pengeringan

udara. Tablet yang diproduksi dengan metode ini menghasilkan tablet yang

kurang kuat, namun memiliki struktur yang berpori sehingga mempercepat

pelarutan. Heat moulding method adalah metode pelelehan dengan cara

memanaskan. Larutan mengandung agar dan gula, yang kemudian dituangkan

dalam cetakan. Menutupi rasa yang kurang menyenangkan adalah masalah yang

dihadapi pada metode moulding, jika dibandingkan dengan lyophilization, metode

moulding lebih mudah untuk dikembangkan di bidang industri (Nayak & Manna,

2011).

2.3. Spray drying. Metode ini dapat digunakan gelatin sebagai matriks,

manitol sebagai agen pengembang dan superdisintegrant. Tablet yang dihasilkan

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

11

dengan metode ini dapat terdisintegrasi kurang dari 20 detik dalam media air.

Tablet yang dihasilkan dapat dengan cepat terdisintegrasi ataupun melarut (Fu et

al., 2004)

2.4. Sublimation. Teknik pembuatan FDT dengan sublimasi merupakan suatu

teknik yang memformulasi FDT dengan bahan padat yang mudah menyublim,

seperti urea, ammonium karbonat, ammonium bikarbonat, kamfer atau menthol.

Campuran bahan yang mengandung bahan yang mudah menyublim kemudian

dikempa. Material yang mudah menyublim dihilangkan dengan proses sublimasi,

sehingga akan diperoleh tablet dengan porositas yang tinggi. Porositas yang tinggi

inilah yang akan memperantarai waktu disintegrasi yang cepat (Neeta et al.,

2012).

2.5. Direct compression. Metode kempa langsung merupakan proses serbuk

yang merupakan campuran bahan aktif dan bahan tambahan yang sesuai dikempa

langsung menjadi tablet. Kempa langsung merupakan metode yang sangat

sederhana, murah dan juga membutuhkan peralatan yang tidak rumit. Metode ini

mengharuskan bahan bahan yang digunakan memiliki sifat alir dan

kompresibilitas yang tinggi agar dapat dihasilkan tablet yang baik (Gohel &

Jogani, 2002).

3. Pemeriksaan kualitas fisik FDT

Pemeriksaan sifat fisik tablet FDT meliputi: keseragaman sediaan,

kekerasan, kerapuhan, waktu disintegrasi, waktu pembasahan dan disolusi secara

in-vitro.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

12

3.1. Keseragaman sediaan

Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode

yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Persyaratan keragaman

bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau pada produk

yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari

bobot satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain jika ada dalam jumlah lebih

kecil, ditetapkan dengan persyaratan keseragaman kandungan (DepKes, 2014).

Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan

keseragaman kandungan dipenuhi jika jumlah zat aktif dari 10 satuan sediaan

seperti yang ditetapkan dari cara keseragaman bobot atau dalam keseragaman

kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan

simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (DepKes, 2014).

Jika 1 satuan terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% seperti yang

tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak antara rentang 75,0% hingga

125,0% dari yang tertera pada etiket, atau jika simpangan baku relatif lebih besar

dari 6,0% atau jika kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan.

Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang

85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang

terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan

simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8% (DepKes,

2014).

3.2. Uji Kekerasan

Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan ketahanan tablet

dalam melawan tekanan mekanik seperti dalam melawan goncangan, pengikisan

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

13

dan ketahanan tabet dipengaruhi oleh tekanan kompresi, porositas, sifat dari bahan

yang dikempa, banyaknya bahan pengikat dan metode pengempaan. Kekerasan

tablet diukur dengan menggunakan hardness tester (Ansel, 2005). Kekerasan FDT

yang baik adalah 3-5 kg/cm2 (Panigrahi & Behera, 2010).

3.3. Uji kerapuhan

Kerapuhan menggambarkan ketahanan tablet dalam melawan tekanan

mekanik akibat goncangan dan pengikisan selama proses pengemasan ataupun

transportasi. Tekanan dapat membuat tablet menjadi rusak, oleh karena itu tablet

harus mampu menahan tekanan agar tidak timbul kerusakan. Kerapuhan suatu

tablet dapat diprediksi dengan pengujian 20 tablet menggunakan friability tester.

Nilai kerapuhan dinyatakan sebagai persen kerapuhan, yaitu tidak boleh lebih dari

1 % (Torkoglu & Sakr, 2009).

3.4. Uji waktu disintegrasi

Uji waktu disintegrasi dilakukan untuk mengetahui waktu yang

diperlukan oleh tablet untuk dapat terdisintegrasi menjadi partikel kecil. Prosedur

standar yang biasa dilakukan untuk pengujian waktu disintegrasi pada tablet

konvensional mempunyai beberapa keterbatasan, terutama untuk obat yang

mempunyai waktu disintegrasi cepat seperti FDT. Uji waktu disintegrasi yang

dilakukan untuk FDT harusnya disesuaikan dengan kecepatan disintegrasinya dan

dilakukan tanpa air dan meniru disintegrasi dicairan saliva (Prajapati & Patel,

2010). Pengujian dilakukan dengan alat disintegration tester. Medium yang

digunakan dalam pengujian adalah meniru cairan saliva yang mengandung NaCl,

K2HPO4, dan NaH2PO4 (Department of Health, 2008).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

14

3.5. Uji waktu pembasahan

Uji waktu pembasahan sangat berkaitan dengan struktur dalam suatu

tablet dan hidrofilisitas dari eksipien, sehingga dapat dilihat seberapa cepat FDT

dapat menyerap air. Kecepatan penyerapan air akan mempengaruhi kemampuan

dan kecepatan disintegrasi dari tablet. Waktu pembasahan yang semakin cepat,

maka suatu tablet akan memiliki kemampuan disintegrasi yang semakin cepat (Sri

et al., 2012).

3.6. Uji disolusi secara in-vitro

Disolusi adalah proses melarutnya zat aktif (bahan obat) dalam sediaan

obat ke dalam suatu medium. Tablet akan mengalami proses disintegrasi pada saat

obat kontak dengan cairan tubuh, yaitu hancurnya tablet menjadi suatu granul dan

dilanjutkan dengan hancurnya agregat menjadi partikel penyusunnya. Uji disolusi

mempunyai beberapa tujuan yaitu untuk optimasi formula dan kontrol rutin

setelah fabrikasi (Fudholi, 2013). Uji disolusi juga merupakan salah satu

pengujian yang penting dilakukan, bertujuan untuk mengetahui profil dan kinetika

pelepasan obat dari bentuk sediaan yang selanjutnya dapat untuk mengetahui

karakteristik suatu formula dan mengevaluasi formula terbaik.

3.7. Metode pengungkapan hasil disolusi

Menurut Sadray et al. (2010) ada beberapa cara yang digunakan untuk

mengungkapkan hasil uji disolusi antara lain yaitu:

1. Waktu yang diperlukan sejumlah zat aktif tertentu untuk terlarut dalam

medium disolusi, misalnya T30 artinya waktu yang diperlukan agar 30% zat

terlarut dalam medium.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

15

2. Jumlah atau konsentrasi zat aktif yang terlarut dalam medium pada waktu

tertentu, misalnya C30 artinya berapa jumlah zat aktif yang melarut dalam medium

setelah waktu 30 menit sebanyak x% atau x mg/ml.

3. Dissolution efficiency (DE) adalah luas daerah di bawah kurva disolusi

dibagi luas persegi empat yang menunjukan 100% zat terlarut pada waktu

tertentu, dengan rumus:

2
.
DE = y1001 (t2 × 100% ................................................................................... (1)
t1)

y adalah persentase dari produk terlarut (luas area di bawah kurva pada waktu t).

y100 (t2-t1) adalah luas bidang pada kurva yang menentukan semua zat telah

terlarut pada selisih waktu (t2-t1). DE merupakan daerah di bawah kurva disolusi

antara titik waktu t1 dan t2 yang dinyatakan sebagai persentase dari kurva

maksimum disolusi.

B. Kompleks Inklusi

Kompleks inklusi merupakan kompleks yang terbentuk dari molekul kimia

tamu (guest) yang terperangkap dalam rongga atau dalam kanal molekul tuan

rumah (host) karena gaya van der Waals tanpa adanya ikatan kovalen yang

terbentuk (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 1997). Kompleks

inklusi terbentuk dengan memasukkan seluruh molekul obat atau beberapa bagian

darinya yang bersifat nonpolar ke dalam rongga eksipien, dalam hal ini

siklodekstrin yang memiliki sisi hidrofilik di bagian permukaan luar dan sisi

hidrofobik di dalam rongganya mampu membentuk kompleks inklusi berupa

ikatan nonkovalen dengan obat (Manca et al., 2005).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

16

Mekanisme pembentukan kompleks terdiri dari:

1. Molekul air keluar dari rongga siklodekstrin dan berubah menjadi bentuk gas.

Akibatnya, interaksi van der waals dan jumlah ikatan hidrogen menurun.

-siklodekstrin.

3. Molekul guest melepaskan cangkang hidratnya yang juga menjadi bentuk gas

ideal.

4. Molekul guest memasuki rongga siklodekstrin dan terbentuk kompleks oleh

interaksi van derwaals, kadang-kadang oleh ikatan hidrogen.

5. Pemindahan molekul air dari bentuk gas menjadi cairan.

6. Struktur air dikembalikan ke sekitar bagian molekul guest dan terintegrasi

dengan cincin siklodekstrin (Aleem et al., 2008).

1. Metode pembuatan kompleks inklusi

Peningkatan kelarutan obat yang rendah kelarutannya dalam air dapat

dilakukan dengan berbagai metode. Teknik-teknik tersebut dipilih berdasarkan

aspek-aspek tertentu seperti sifat-sifat obat, eksipien alami yang dipilih dan

bentuk sediaan yang diinginkan. Salah satunya adalah pemakaian siklodekstrin

yang dapat membentuk kompleks stabil dengan berbagai senyawa kimia lainnya.

Struktur yang spesifik dan orientasi gugus hidroksil membuat siklodekstrin

mampu melarut dalam medium air dan mengenkapsulasi molekul lipofilik ke

dalam rongga interiornya (Uekama, 2004). Beberapa teknologi telah diadopsi

untuk membuat kompleks inklusi antara obat yang kelarutan dalam airnya rendah

dengan siklodekstrin, diantaranya:

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

17

a. Metode campuran fisik

Campuran fisik padat obat dan siklodekstrin dibuat sederhana dengan

triturasi mekanik. Pada skala laboratorium siklodekstrin dan obat dicampur

bersama dengan triturasi dalam mortar dan dilewatkan melalui ayakan yang sesuai

untuk mendapatkan ukuran partikel yang diharapkan pada produk akhirnya (Patil

et al., 2010).

b. Metode kneading

Metode ini berdasarkan penambahan siklodekstrin dengan sejumlah kecil

air atau larutan hidroalkohol untuk mengubahnya menjadi pasta. Obat kemudian

ditambahkan ke pasta dan diaduk selama waktu tertentu. Campuran ini kemudian

dikeringkan dan dilewatkan melalui ayakan jika diperlukan. Pada skala

laboratorium kneading dibuat menggunakan mortar dan alu (Mosher et al., 2002).

Kneading merupakan metode yang paling umum dan sederhana yang digunakan

untuk membuat kompleks inklusi dan berbiaya rendah dalam produksinya (Patil et

al., 2010).

c. Metode spray drying

Spray drying merupakan metode umum yang digunakan dalam bidang

farmasi untuk menghasilkan serbuk kering dari fase cair. Campuran dihasilkan

melalui eliminasi pelarut secara cepat metode ini menghasilkan partikel dalam

bentuk yang terkontrol sehingga memperbaiki laju disolusi obat dalam bentuk

kompleks (Moyano et al., 1997). Interaksi yang efisien dan tepat antara obat dan

siklodekstrin untuk membentuk kompleks yang sempurna merupakan keuntungan

metode atomisasi atau spray drying sedangkan tekanan dan rendahnya hasil

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

18

produk final merupakan batasan yang berhubungan dengan teknik ini (Patil et al.,

2010).

Kelebihan sistem Spray drying :

a. Kapasitas pengeringan besar dan proses pengeringan terjadi dalam waktu

yang sangat cepat. Kapasitas pengeringan mencapai 100 ton/jam.

b. Tidak terjadi kehilangan senyawa volatile dalam jumlah besar (aroma)

c. Cocok untuk produk yang tidak tahan pemanasan (tinggi protein)

d. Memproduksi partikel kering dengan ukuran, bentuk, dan kandungan air

serta sifat-sifat lain yang dapat dikontrol sesuai yang diinginkan

e. Mempunyai kapasitas produksi yang besar dan merupakan system

kontinyu yang dapat dikontrol secara manual maupun otomatis (Patil &

Gaikwad, 2009)

C. Factorial Design

Factorial design merupakan pendekatan optimasi yang merupakan aplikasi

persamaan regresi yaitu teknik untuk memberikan model hubungan antara

variabel respon dengan satu atau lebih variabel bebas. Desain faktorial digunakan

dalam percobaan untuk menentukan efek secara simultan dari beberapa faktor

yang interaksinya signifikan. Level dari faktor desain faktorial secara bebas

bervariasi setiap faktor dengan dua level atau lebih. Efek dapat dihubungkan

dengan faktor dan interaksinya dinilai dari efisiensi maksimal pada desain

faktorial (Bolton & Bon, 2004).

Faktor merupakan variabel yang ditetapkan seperti konsentrasi, suhu,

lubrikan, perlakuan obat, dan makanan. Pemilihan faktor yang termasuk dalam

penelitian tergantung pada obyektifitas peneliti dan ditentukan sebelumnya oleh

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

19

peneliti. Faktor dapat berupa kualitatif ataupun kuantitatif. Level merupakan suatu

nilai batasan yang ditetapkan pada sebuah faktor. Sebuah percobaan dengan

desain faktorial semua percobaan harus terdiri dari semua level dan semua faktor.

Suatu faktor yang menggunakan 2 level terdiri dari level atas (high level) dan

level bawah (low level). Efek dari faktor merupakan respon yang dapat berubah

tergantung perbedaan level dari faktor. Efek utama merupakan rata-rata dari

semua efek yang dihasilkan oleh pengaruh faktor dan level yang ada. Interaksi

dapat dianggap sebagai batas dari penambahan efek-efek faktor. Interaksi dapat

bersifat sinergis atau antagonis (Bolton & Bon, 2004; Armstrong, 2006). Interaksi

yang sinergis merupakan interaksi yang mempunyai efek lebih besar dari pada

masing-masing efek faktor, sedangkan interaksi yang antagonis mempunyai efek

yang lebih kecil dari masing-masing efek faktor (Bonton & Bon, 2004).

Menurut Bolton dan Bon (2004) beberapa keuntungan dari desain faktorial

adalah semua efek dan interaksinya bersifat independen sehingga tidak

dipengaruhi oleh faktor-faktor lain dalam percobaan serta faktor yang digunakan

dapat bersifat kualitatif dan kuantitatif. Percobaan dengan desain faktorial harus

diketahui dan diperoleh faktor yang akan diteliti (misal: suhu, konsentrasi, waktu),

level yang diteliti (level tinggi atau high level dan level rendah atau low level),

dan respon yang diukur harus dapat dikuantitatifkan (Kurniawan & Sulaiman,

2009). Banyaknya percobaan pada desain faktorial ditentukan oleh banyaknya

level dan faktor yang digunakan, untuk 2 faktor dengan 2 level digunakan

percobaan sebanyak 2n, dimana 2 adalah banyak level yang digunakan, dan n

adalah banyak faktor yang digunakan. Desain faktorial dengan 2 faktor dan 2

level dibutuhkan 4 desain percobaan (Bolton & Bon, 2004).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

20

Tabel 1. Rancangan desain faktorial dengan 2 faktor dan 2 level

Simbol Formula
1 Low level faktor a dan low level faktor b
a High level faktor a dan low level faktor b
b Low level faktor a dan high level faktor b
ab High level faktor a dan high level faktor b
(Bolton & Bon, 2004)

Persamaan desain faktorial menggunakan 2 faktor dengan 2 level dapat

diliihat pada Persamaan 2. B1, B2, dan B12 merupakan koefisien regresi hasil

perhitungan, sedangkan X1 dan X2 merupakan level faktor yang digunakan,

sedangkan B0 merupakan intersep dari koefisien regresi hasil perhitungan.

Y= B0 + B1 X1 + B2 X2 + B12 X1 X2

Nilai level berada pada rentang baku -1 sampai +1, sehingga nilai dalam

desain dapat ditransformasikan ke dalam nilai sebenarnya dengan Persamaan 3.

nilai sebenarnya purata 2 level

Nilai desain/kode = 1
x perbedaan level
2

Nilai interaksi dapat dihitung dengan hasil respon yang diperoleh dari percobaan,

perhitungan efek dapat dilakukan dengan persamaan 4, 5, 6, dan 7.

Tabel 2. Desain formula dengan 2 faktor dan 2 level

Formula Faktor a Faktor b Interaksi
1 -1 -1 +1
a +1 -1 -1
b -1 +1 -1
ab +1 +1 +1
(Bolton & Bon, 2004)

+ ( +1)
Interaksi a = 4

ab +b (a+1)
Interaksi b = 4

ab +1 (a+b)
Interaksi a dan b = 4

(ab +a+b+1)
Intersep = 4

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

21

Interaksi dapat diketahui dengan membuat grafik hubungan antara level

faktor dengan respon. Interaksi antar faktor tidak ada jika ditunjukkan dengan

kurva hubungan yang sejajar, dan ada interaksi jika kurva tersebut tidak sejajar

atau berpotongan. Persamaan yang diperoleh dapat dibuat contour plot tiap

parameter, kemudian dibuat superimposed contour plot untuk menentukan

formula optimum (Armstrong, 2006).

D. Monografi Bahan

1. Meloksikam

Meloksikam adalah derivate oxicam merupakan inhibitor selektif

siklooksigenase-2 (COX-2) lebih kuat dari COX-1 digunakan dalam terapi

pengobatan rheumatoid arthritis. Meloksikam tergolong sebagai non-steroidal

anti-inflamatory drug (NSAID). Meloksikam mempunyai rumus kimia

C14H13N3O4S2 dengan bobot molekul sebesar 351,4 g/mol. Meloksikam memiliki

karakteristik berupa serbuk hablur berwarna kuning pucat, praktis tidak larut

dalam air, sangat sedikit larut dalam alkohol dan metil alkohol, sedikit larut dalam

aseton, larut dalam dimetilformamida (USP, 2012). Meloksikam banyak

digunakan pada pengobatan rheumatoid arthritis, osteoarthritis, ankylosing

spondylitis, dan dysmenorrhea. Meloksikam mempunyai kemampuan daya

hambat enzim COX-2 lebih kuat dibandingkan dengan COX-1 sehingga tidak

memiliki efek samping berupa gangguan gastrointestinal (Tjay & Rahardja,

2007).

Gambar 5. Struktur kimia meloksikam (Department of Health, 2013)

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

22

2. Sodium starch glycolate (Primojel®)

Sodium starch glycolate dengan nama dagang Primojel® merupakan

derivat dari amilum kentang. Primojel® merupakan salah satu superdisintegrant

yang efektif digunakan dalam pembuatan tablet secara granulasi maupun secara

kempa langsung. Bahan penghancur ini sangat baik karena kemampuan

mengembangnya yang cukup besar sehingga dapat membantu pecahnya FDT

(Rowe et al., 2009). Primojel® dengan konsentrasi lebih dari 5% dapat

memperbaiki waktu disintegrasi tablet (Zhang et al., 2010).

Primojel® memiliki kemampuan dikempa yang baik dengan konsentrasi

0,5 10%. Peningkatan jumlah superdisintegrant lebih dari 10% dapat

menurunkan kemampuan dikempa. Primojel® memiliki kerapuhan yang lebih

tinggi dibandingkan Primellose® dengan tekanan kempa yang sama dan dengan

konsentrasi 0,5 20% (Zhang et al., 2010).

Gambar 6. Struktur sodium starch glycolate (Primojel® ) (Rowe et al., 2009).

3. Croscarmellose sodium(CCS) (Primellose®)

Primellose® adalah sebuah merek dagang dari croscarmellose sodium yang

merupakan hasil modifikasi dari carboxy methyl cellulose sodium dan diproduksi

oleh DFE Pharma. Bahan ini mempunyai beberapa sinonim seperti crosslinked

carbox-y methyl cellulose sodium, Explocel, Solutab, dan Vivasol.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

23

Primellose®memiliki pemerian berupa serbuk yang tidak berbau, berwarna putih

atau putih keabu-abuan. Primellose® mempunyai mekanisme ganda yaitu

penyerapan air dan pembengkakan secara cepat sehingga banyak digunakan pada

formulasi sediaan oral. Primellose® cukup stabil dalam penyimpanan walaupun

bersifat higroskopis. Tablet atau serbuk harus disimpan pada wadah tertutup rapat

dengan suhu sejuk di tempat kering (Rowe et al., 2009).

Primellose®dengan konsentrasi yang relatif rendah 0,5 5% memberikan

waktu hancur yang cepat, sedangkan dengan konsentrasi lebih dari 5% akan

meningkatkan waktu hancur tablet. Primellose® memiliki kelebihan dibanding

Primojel® yaitu waktu disintegrasi yang cepat dan jumlah pelepasan obat yang

cepat, namun Primellose® memiliki kekurangan yaitu dalam kemampuan dikempa

dan kemampuan mengalir (Zhang et al., 2010).

Gambar 7. Struktur kimia croscarmellose sodium (Primollose®) (Rowe et al., 2009)

4. Mannitol (Pearlitol® 200 SD)

Pearlitol® 200 SD merupakan merk dagang dari mannitol yang diproses

melalui spray drier dengan ukuran diameter 180 µm. Pearlitol® 200 SD memiliki

rasa manis, sifat alir dan compressibility yang baik serta sangat cepat larut dalam

air karna bentuk partikel kristal yang berpori. Pearlitol® 200 SD dapat digunakan

dalam pembuatan tablet dengan granulasi basah maupun kempa langsung

(Armstrong et al., 2002).

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

24

Pearlitol® 200 SD memiliki nama kimia D-manitol, merupakan alkohol

hexahydryc yang terikat pada mannose dan merupakan isomer dari sorbitol

dengan rumus struktur C6H14O6 dan bobot molekul 182,17 g/mol. Pearlitol® 200

SD memiliki pemeriaan berupa kristal putih, tidak berbau, free flowing, larut

dalam air, terasa manis seperti glukosa, setengah manis dari sukrosa diameter 180

µm, dan menimbulkan efek dingin di mulut (Rowe et al., 2009).

Manitol digunakan secara luas dalam formulasi sediaan obat dan makanan.

Manitol dalam farmasi biasa digunakan bahan pengisi, pemanis dan filler binder

(Rowe et al., 2009). Filler binder merupakan bahan tambahan yang dapat

digunakan sebagai bahan pengisi dan bahan pengikat. Filler binder dapat

digunakan sebagai bahan pengikat karena sifat deformasi plastik. Sifat deformasi

plastik disebabkan karena perubahan bentuk partikel pada saat tekanankompresi

diberikan dengan meningkatkan luas area ikatan antar partikel sehingga antar

partikel terikat dengan partikel yang lain (Fudholi, 2013).

Gambar 8. Struktur kimia D-mannitol (Rowe et al. 2009)

5. Mikrokristalin selulosa (Avicel® PH 102)

Mikrokristalin selulosa merupakan partikel yang terdepolimerisasi,

berbentuk serbuk, putih, tidak berasa, tidak berbau, dan kristal tersusun atas

partikel berpori. Mikrokristalin selulosa dalam perdagangan tersedia dalam

berbagai ukuran partikel dan mempunyai tingkat kelembaban yang berbeda,

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

25

sehingga berbeda dalam penggunaannya tergantung tingkat kelembaban dan

ukuran partikelnya (Guy, 2009). Avicel® PH 102 merupakan nama dagang dari

selulosa mikrokristal. Avicel® -selulosa dengan

larutan asam mineral encer. Avicel® PH 102 digunakan sebagai bahan pengisi

tablet yang dibuat secara granulasi maupun cetak langsung, bahan penghancur

tablet, adsorben, dan bahan anti lekat. Avicel® PH 102 mempunyai sifat alir dan

kompresibilitas yang sangat baik (Guy, 2009).

Gambar 9. Struktur kimia Avicel PH 102 (Rowe et al., 2009)

6. - siklodekstrin

siklodekstrin (siklomaltoheptaosa,sikloheptaamilosa CD) terdiri atas

7 unit D glukosa yang merupakan suatu polimer makrosiklik. Bentuk molekul

tidak berbentuk silindris melainkan berbentuk kerucut terpotong (toroidal). Gugus

hidroksil primer terletak pada sisi yang lebih sempit sedangkan gugus hidroksil

sekunder terletak pada sisi lain yang lebih lebar. Bagian luar senyawa ini bersifat

hidrofil dan bagian dalam rongganya bersifat hidrofob. Polaritas rongga

siklodekstrin diperkirakan sama dengan 40% campuran etanol dalam air (Loftsson

et al., 2005)

siklodekstrin tersebut sesuai dengan struktur kimia yang tersusun atas

D glukosa dengan bentuk kursi akan membentuk geometri seperti silinder yang

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

26

tersusun atas bagian luar dan bagian dalam (lorong), serta sisi atas atau hidroksi

sekunder dan sisi bawah atau hidroksi primer secara jelasnya. Adanya distribusi

siklodekstrin, maka akan

menyebabkan bagian dalam dari lorong kerucut menjadi bersifat hidrofobik

disebabkan adanya gugus hidrogen serta gugus eter, sedangkan bagian luar akan

bersifat hidrofil karena adanya gugus hidroksil baik sekunder atau primer, oleh

karena itu di dalam larutan, lorong tersebut akan bersifat sebagai matriks yaitu

hidrofob dikelilingi oleh lingkungan yang hidrofil (Brewster & Loftsson, 2007).

siklodekstrin mempunyai

kemampuan sebagai kompleks inklusi untuk suatu senyawa yaitu senyawa

tersebut akan terinklusi pada lorong bagian dalam siklodekstrin yang bersifat non

siklodekstrin dapat digunakan untuk memisahkan hidrokarbon,

pemekatan asam lemak tidak jenuh, penghilangan uap pelarut organik dari udara,

bahan beracun dari limbah industri, penghilangan rasa pahit dari juice jeruk atau

kafein dari kopi dan penggunaan lain yang sejenis.

siklodekstrin sering digunakan sebagai kompleks inklusi. Kompleks

inklusi yang terbentuk mudah terjadi dan sangat stabil pada berbagai ukuran

siklodekstrin mudah pula untuk dipisahkan melalui reaksi

campuran dengan menggunakan pelarutan organik, s

siklodekstrin di dalam air relatif paling rendah dibandingkan dengan jenis

siklodekstrin yang lain.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

27

Gambar 10 -siklodekstrin bentuk silinder (a) dan bentuk struktural (b)

(Loftsson et al., 2005)

7. Sodium stearyl fumarate

Sodium stearyl fumarate (SSF) merupakan lubricant yang larut dalam air

bersifat inert, dan hidrofilik. SSF ini memilik kemampuan sebagai lubricant yang

baik dibandingkan mg stearate pada tingkat konsentrasi yang rendah. SSF

dirancang khusus yang berfungsi untuk memberikan stabilitas fisik tablet yang

baik dalam kekerasan, keseragaman bobot, disintegrasi dan laju disolusi. SSF

efektif pada tingkat penggunaan 1-3%.

Gambar 11. Struktur kimia sodium stearyl fumarate (Rowe et al., 2009)

8. Aspartam

Aspartam menurut Roweet al. (2009) memiliki nama kimia Aspartyl-L-

phenylalanine 1-methyl ester dengan rumus kimia C14H18N2O5 dan bobot molekul

sebesar 294,30. Aspartam memiliki pemerian berupa bubuk putih, hampir tidak

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

28

berbau dengan rasa yang sangat manis.Aspartam digunakan untuk menutupi rasa

yang tidak enak dari suatu obat karena memiliki rasa manis 180-200 kali lebih

besar dari sukrosa.

Gambar 12. Struktur kimia aspartam (Rowe et al., 2009)

E. Kerangka Pemikiran

Meloksikam merupakan obat golongan NSAID yang banyak digunakan

dalam pengobatan rheumatoid arthritis (Sweetman, 2009). Meloksikam dibuat

dalam sediaan FDT akan memberikan kemudahan dalam penggunaan serta aksi

yang cepat dan biovailibilitas yang tinggi (Suresh et al., 2011). Kebanyakan FDT

dibuat dengan metode kempalangsung, metode ini membutuhkan bahan yang

memiliki kompresibilitasyang baik untuk menghasilkan tablet yang keras serta

tidak rapuh (Fudholi, 2013).

Sodium starch glycolate (Primojel®) merupakan garam dari carboxymethyl

eter pati yang digunakan sebagai bahan penghancur (Rowe et al., 2009).

Primojel® dengan konsentrasi kurang dari 5% memberikan waktu hancur yang

cepat sedangkan peningkatan konsentrasi lebih dari 5% dapat meneyebabkan

waku hancur lebih lama dan kerapuhan lebih dari 1%. Primojel® dan CCS

menghasilkan waktu hancur yang lebih lama ketika digunakan dalam konsentrasi

yang lebih tinggi (Desai et al., 2014). Kekurangan Primojel® dibandingkan CCS

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

29

dengan konsentrasi yg sama CCS lebih efektif digunakan pada konsentrasi yang

rendah karena jendela konsentrasi yang sempit tersebut perlu ditentukan

konsentrasi yang optimum pada waktu hancur, kekerasan dan kerapuhan FDT

(Zhang et al., 2010).

Wetting time menggunakan Primojel® sebagai superdisintegrant pada

konsentrasi kurang dari 10% memberikan waktu pembasahan tablet yang lebih

cepat dibandingkan CCS dengan konsentrasi yang sama, sedangkan pada

peningkatan konsentrasi Primojel® lebih dari 10% memperpanjang wetting time

dan waktu hancur tablet FDT (Kim et al., 2013). Penggunaan Primojel® lebih

efektif pada konsentrasi antara 2% - 8% dapat menghasilkan tingkat kekerasan

yang cukup pada FDT. Kekerasan menunjukan pengaruh pada waktu hancur

dengan superdisintegrant Polyplasdone XL semakin tinggi peningkatan kekerasan

menghasilkan waktu hancur tablet yang lebih lama (Rahman et al., 2013).

Kekerasan pada FDT dengan tingkat kekerasaan 30 50 N dapat menghasilkan

waktu pembasahan yang cukup dan kerapuhan rendah (Stoltenberg & Breitkreutz,

2011). Penggunaan tingkat kekerasan yang tinggi lebih dari 50 N menghasilkan

waktu hancur dan wetting time lebih lama (Zhang et al., 2010).

Penggunaan Primojel® variasi konsentrasi 4 8% dengan faktor kekerasan

diharapkan dapat memperbaiki sifat fisik dari pelepasan obat dari fast

disintegrating tablet yang memiliki kekerasan cukup dengan waktu hancur cepat

dan kerapuhan yang rendah.

commit to user
perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

30

F. Hipotesis

1. Penggunaan Primojel® menurunkan waktu hancur dan waktu pembasahan

serta meningkatkan pelepasan obat sedangkan peningkatan kekerasan akan

meningkatkan waktu hancur dan waktu pembasahan serta menurunkan

kerapuhan dan pelepasan obat.

2. Variasi konsentrasi Primojel® 4 5% dan tingkat kekerasan 30 - 40 N

dapat membentuk fast disintegrating tablet meloksikam dengan sifat fisik

yang optimum.

commit to user