th e engl baru dan jurnal dari obat

Mengulas artikel

Dan L. Longo, MD, Editor

multiple Sclerosis
Daniel S. Reich, MD, Ph.D., Claudia F. Lucchinetti, MD,
dan Peter A. Calabresi, MD

M
Dari Translational Neuroradiology Pasalnya, National
Institute of Neurologi Gangguan kal dan Stroke,
penyakit sistem saraf pusat (SSP), yang mempengaruhi lebih dari 2 juta orang di seluruh dunia
National Insti tutes Kesehatan, Bethesda (DSR), dan
eberapa
(setidaknya 400.000 sclerosis
di Amerikaadalah
Serikat),kronis yang
1 dan saat ini paling umum
tidak dapat inflamasi Hal ini diselingi dengan
disembuhkan. Departemen Neurologi dan ilmu Neuro, Johns
sepenuhnya atau sebagian episode reversibel kecacatan neurologis, biasanya berlangsung beberapa hari atau Hopkins School of Medi cine, Baltimore (PAC) - baik
minggu. sindrom yang khas pada presentasi meliputi, tetapi tidak terbatas pada, kehilangan penglihatan di Mary tanah; dan Departemen Neurologi, Mayo
Clinic, Rochester, MN (CFL). Permintaan gaun iklan
bermata karena neuritis optik, kelemahan anggota gerak atau kehilangan sensoris karena melintang myelitis,
cetak ulang Dr Reich di National Institute of
penglihatan ganda karena otak-batang tion dysfunc-, atau ataksia karena lesi cerebellar. 2 Setelah biasanya 10 Neurological perintah Dis dan Stroke, 10 Pusat Dr,
sampai 20 tahun, perjalanan klinis progres- sive berkembang di banyak dari orang-orang yang terkena MSC

dampak, akhirnya mengarah ke gangguan mobilitas dan kognisi; sekitar 15% dari pasien memiliki program
progresif dari onset. Lebih dari selusin obat penyakit-memodifikasi tersedia untuk mengurangi frekuensi 1400, Bldg. 10, Rm. 5C103, Bethesda, MD
episode transien kecacatan neurologis dan membatasi akumulasi lesi putih-materi fokus pada pencitraan 20.892, atau daniel. Reich @ nih. gov.

resonansi magnetik (MRI). Tidak ada obat sepenuhnya mencegah atau membalikkan progresif neurologis N Engl J Med 2018; 378: 169-80. DOI:

kerusakan, ditandai paling sering oleh gangguan ambulasi, hilangnya kontrol kandung kemih, dan 10,1056 / NEJMra1401483
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.
memperlambat proses kognitif, tetapi pertanyaan apakah obat penyakit-memodifikasi dapat menunda
perkembangan klinis kontroversial. 3-5 Biaya ekonomi tahunan multiple sclerosis di Amerika Serikat adalah
sekitar $ 10 miliar. 6

Patologi

Gagasan bahwa multiple sclerosis adalah disebarluaskan plak-seperti sclerosis adalah Kerja membentuk
likasikan sekitar 150 tahun yang lalu; memang, demonstrasi penyebaran
- dalam ruang (perubahan terkait penyakit di beberapa daerah SSP, termasuk materi putih, materi
abu-abu, batang otak, sumsum tulang belakang, dan saraf optik) (Gambar 1.) dan waktu - bentuk
landasan diagnosis penyakit. pemahaman kita tentang rincian patologi itu, dan terutama bagaimana itu
berkembang dari waktu ke waktu, telah merevolusi dengan teknik modern seperti pewarnaan
imunohistokimia dan MRI.

Beberapa lesi sclerosis dapat muncul di seluruh SSP dan paling mudah dikenali di materi putih
sebagai daerah fokus demielinisasi, peradangan, dan reaksi glial. Bukti dari MRI dan penilaian
patologis (biopsi dan topsies au-) menunjukkan bahwa tahap awal demielinasi putih-materi (dikenal
sebagai lesi putih-masalah aktif awal) adalah heterogen 7 dan berkembang selama bulan. Terlepas
dari pola tertentu imunologi dari demielinasi awal (Gambar. 2), analisis lesi aktif, lebih baik waktu
dan ruang, menunjukkan bahwa kekebalan-efektor mendominasi mekanisme tunggal pada setiap
orang. 8 Konsisten dengan gagasan ini adalah pengamatan bahwa pertukaran plasma, yang
menghilangkan antibodi patogen dari sirkulasi, ameliorates kambuh yang refrakter terhadap
pengobatan awal dengan glukokortikoid pada pasien yang aktif lesi mengandung immunoglobulin
dan komplemen 9 dan bahwa cerebrospinal fluid (CSF) profil berbeda sesuai dengan lesi

n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018 169

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

SEBUAH B

G C

F
D

thalamus

pons

Gambar 1. Topografi Beberapa Lesi Sclerosis.

Tampil adalah skema dari lokasi lesi, memanggil pencitraan dan contoh patologis, dalam materi putih periventrikular (inset A), korteks subpial (B), leptomeninges (C), thalamus dan
pons (D), sumsum tulang belakang (E), optik saraf (F), dan retina (G). Insets A, B, dan D menunjukkan 7tesla MRI dari wanita tua 40year dengan kambuh-timbul multiple sclerosis,
dengan temuan patologis yang sama (pada pasien yang berbeda) disorot oleh kimia immunohisto pewarnaan ditujukan terhadap myelin protein proteolipid. Inset C menunjukkan 3tesla
MRI setelah pemberian gadolinium pada wanita 35yearold dengan sekunder progresif multiple sclerosis, dengan sesuai temuan patologis di meninges dari pasien yang berbeda
(hematox ylin dan eosin). Inset E menunjukkan 3tesla MRI seorang wanita 60yearold dengan kambuh-timbul multiple sclerosis dan sesuai jalur temuan ological pada pasien yang
berbeda (Luxol cepat biru-periodik asam Schiff pewarnaan). Inset F menunjukkan 3tesla MRI seorang wanita 31yearold dengan re tergelincir-timbul multiple sclerosis dan sesuai
temuan patologis pada pasien yang berbeda (protein anti-proteolipid pewarnaan imunohistokimia). Inset G menunjukkan spectraldomain koherensi optik rekonstruksi tomografi
menggambarkan penipisan peripapiller retina lapisan serat saraf. Kisaran normal ketebalan retina ditampilkan dalam warna hijau, dan untuk pasien tertentu ini (garis hitam), retina lebih
tipis daripada di 99% dari mata kontrol. Bagian bawah panel menunjukkan inset sesuai temuan patologis pada pasien yang berbeda (pewarnaan imunohistokimia untuk Iba1, sebuah
makrofag dan penanda microglial, dengan hematoxylin counterstaining). Dalam semua insets, lesi ditandai dengan panah atau lingkaran.

170 n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 multiple Sclerosis

lesi putih-materi akut - pola imunologi lesi putih-materi kronis

saya

mikroglia
oligodendrocyte

makrofag

sel T
yg menyala kecil

II

Pelengkap

?
Subpial kortikal lesi
antibodi
Pembuluh

darah
sel T

apoptosis tidak aktif kronis

makrofag AKU AKU AKU
oligodendrocyte

mikroglia
sel B

Wilayah
demielinasi Degenerasi loop
myelin dalam Remyelinated

Gambar 2. Lesi Putih Materi dan Gray Matter.

Awal aktif whitematter demielinasi jatuh ke dalam tiga kategori utama. Yang paling umum jenis (pola I dan II) menunjukkan latar belakang mononuklear fagosit
dengan perivaskular dan parenkim Tcell infiltrasi. Pola II lebih lanjut dibedakan oleh imunoglobulin dan deposisi pelengkap. Pada sekitar 25% dari lesi aktif dibiopsi
(pola III), oligodendrocyte apoptosis disertai dengan “dyingback” oligodendrogliopathy, mulai dari porsi myelin yang paling dekat dengan akson. lesi ini menyerupai
virus, beracun, dan ische proses mic dan dapat merusak. Setelah fase akut, faktor-faktor yang tetap kurang dipahami menentukan apakah masih hidup akson di lesi
diinvestasikan oleh selubung myelin tipis (remyelinated), apakah resolves peradangan tanpa remyelination (tidak aktif kronis), atau apakah peradangan dan lambat
degenerasi mielin bertahan (membara). lesi membara yang paling umum di progresif multiple sclerosis. The subpial kortikal lesi, yang juga lebih umum pada
progresif multiple sclerosis, ditandai dengan demielinasi dari korteks dangkal, mungkin berkaitan dengan peradangan pada leptomeninges atasnya dan makrofag
jarang dan mikroglia di perbatasan antara demyelinated dan mielin neuropil.

pola. 10 Identifikasi penanda bio non-invasif yang berkorelasi lebih efektif, 11 sebuah temuan yang konsisten dengan
dengan lesi aktif terns Pat-akan memfasilitasi rancangan pekerjaan praklinis menunjukkan usia yang sangat
strategi terapi pribadi untuk multiple sclerosis, karena memodulasi cesses pro regeneratif kekebalan-dimediasi. 12,13 Apa
algoritma pengobatan saat ini mungkin tidak yang me- masih belum jelas adalah apakah lesi dapat remyelinate
alamat quately yang mendasari geneity heterogen patogen tahun setelah ing lesi smolder- didirikan dan apakah lesi
penyakit kompleks ini. remyelin- diciptakan telah meningkatkan kerentanan terhadap
demielinasi berulang. Resolusi tinggi, ultra high-bidang
Apa yang menentukan nasib jangka panjang dari lesi diberikan - (7-tesla) MRI menunjukkan janji sebagai alat untuk
apakah memecahkan yang inf lammation kembali atau “Smolders” pementasan noninvasif lesi, 14 dan itu akan menjadi penting
atau apakah itu remyelinates untuk studi masa depan untuk menyelidiki hubungan antara
- belum dipahami dengan baik. Data terbaru dari studi pencitraan hasil lesi dan status klinis.
memanjang menunjukkan bahwa diskusi-le-bahwa bentuk pada orang
muda mungkin memperbaiki

n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018 171

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Myelin tidak eksklusif untuk materi putih, dan demielinasi berasal dari sel ganglion retina dan yang menyerah pada
di multiple sclerosis juga melibatkan materi abu-abu. 15-17 Sekitar proses sekarat kembali setelah retrobul- bar demielinasi
setengah dari lesi kortikal yang perivaskular. Dalam beberapa inflamasi akut neuritis optik. Studi jelas telah menunjukkan
lesi kortikal, inf yang lamed kapal mungkin terletak dekat hilangnya sel ganglion retina bersamaan 27 bahkan tanpa
persimpangan leukocortical, dalam hal asi demyelin- juga adanya neuritis optik klinis, mungkin mencerminkan ei- ther
mempengaruhi materi putih juxtacortical. Kadang-kadang, subklinis peradangan pada saraf optik atau degenerasi
sebuah menembus vena kortikal kecil yang terlibat dan hanya transsynaptic retrograde.
lapisan korteks sentral SETELAH fected. Lesi kortikal kurang
inflamasi dari rekan-rekan putih-materi mereka dan memiliki
substansial kurang permeabilitas penghalang darah-otak. 18
Epidemiologi

Hal ini tidak diketahui apakah multiple sclerosis memiliki

penyebab tunggal atau ganda, dan jarang (jika pernah) telah
Lesi kortikal yang tersisa tidak timbul dari pembuluh pemicu tertentu etiologi telah diidentifikasi. theless None-,
kortikal tunggal melainkan muncul untuk melanjutkan ke berbagai faktor risiko genetik dan lingkungan telah ditemukan
dalam dari permukaan pial otak. Dalam otopsi dilakukan (Gambar. 3). 28 Untuk alasan yang tidak diketahui, sekitar tiga
setelah puluhan penyakit, lesi yang paling tersebut perempat dari orang dengan multiple sclerosis adalah
ditemukan tive ketidak, berbeda dengan lesi subpial pada perempuan, seperti yang umum pada penyakit yang dianggap
awal multitafsir tiple sclerosis, yang inflamasi dan ke- autoimun. Orang dengan terpengaruh relatif tingkat pertama
pographically terkait dengan difus dan fokus agregat memiliki 2 sampai 4% risiko multiple sclerosis (dibandingkan
inflamasi leptomeningeal (espe- secara resmi ketika diamati dengan risiko sekitar 0,1% pada populasi umum), dan
pada spesimen biopsi). 17 Sub pial lesi dapat luas dan sering konkordansi pada kembar monozigot adalah 30 sampai 50%.
ditemukan di f lanking bank kortikal dalam sulkus, yang studi hubungan genomewide, berdasarkan sampel dirakit dari
sangat menunjukkan asal leptomeningeal. peradangan thou- pasir pasien dengan multiple sclerosis dan kontrol cocok,
Leptomeningeal dapat mengatur ke dalam struktur mandiri telah mengidentifikasi lebih dari varian 200 gen kenaikan
mirip dengan tersier lym- phoid folikel. 19 Meskipun temuan bahwa risiko penyakit, yang sisa-sisa yang paling signifikan
pada MRI dukungan- pelabuhan hubungan antara HLA DRB1 * 1501 haplotype (dengan rasio odds ap- proxima
leptomeningeal in flammation dan subpial kortikal 3). Kebanyakan alel risiko yang terkait dengan gen
demielinasi, 20 kekebalan-jalur, a konsisten tenda menemukan dengan
gagasan bahwa mekanisme-mekanisme autoimun adalah hal
yang terpenting dalam pengembangan klinis multiple sclerosis.
metode deteksi yang kuat kurang, dan sejarah alam lesi Kami saat ini un- mengetahui adanya faktor risiko genetik
tersebut - dan sponsiveness kembali mereka untuk terapi - divalidasi bahwa luences sangat inf perjalanan klinis penyakit;
tetap tidak diketahui. ref keterbatasan ini lects kesulitan keparahan penyakit ukur
lesi sumsum tulang belakang adalah sumber utama dalam penyakit yang berevolusi selama puluhan tahun.
kecacatan klinis. Perivaskular dan circumferen- esensial
demielinasi sering sangat inflamasi dan dapat melibatkan materi
abu-abu. 21 sumsum tulang belakang atro- hasil phy dari focal asi
demyelin- inflamasi dan degenerasi terpencil neuroaxonal. 22 Hal
ini terdeteksi oleh MRI, dan oleh karena itu luas penampang dari
sumsum tulang belakang adalah ukuran hasil yang menjanjikan faktor risiko lingkungan utama termasuk lintang grafis geo
untuk uji klinis. 23,24 (dengan insiden yang lebih tinggi di daerah beriklim sedang
lebih), yang mungkin mencerminkan perubahan musiman dalam
Sebagai bagian dari CNS, saraf optik juga merupakan paparan sinar matahari mempengaruhi tingkat D min vita- atau
target utama dalam multiple sclerosis, dan hilangnya sel-sel patogen umum di wilayah ini, meskipun kontribusi genetik
ganglion retina bersebelahan dengan baik terdokumentasi. 25 kerusakan
adalah pos- sible sebagai baik. Tembakau paparan, obesitas,
retina dapat dinilai in vivo dengan cara koherensi optik dan mononucleosis juga dikaitkan dengan risiko lanjutan yang
tomography, 26 yang mengungkapkan penipisan besar dari multiple sclerosis. Mononucleosis hasil dari infeksi dengan virus
retina saraf-serat dan sel ganglion lapisan de- meskipun Epstein-Barr dalam populasi pascapubertas, dan beberapa
kurangnya myelin. Hasil menipis dari cedera akson di saraf Rosis scle- akhirnya berkembang hanya sebagian kecil
optik, yang

172 n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 multiple Sclerosis

orang dengan riwayat mononucleosis (dan minoritas kecil dari

semua yang terinfeksi dengan virus Epstein-Barr hampir di EBV dan mononukleosis

mana-mana). Virus selain virus Epstein-Barr telah diusulkan Lainnya gen virus
Risiko Iklim lintang
sebagai penyebab potensial dari multiple sclerosis atau aktivitas
penyakit yang berhubungan dengan multiple sclerosis, tetapi tak
Fibrinogen Racun
satu pun telah definitif terbukti. Beberapa dari tipu muslihat vi- Trauma Rendah

dapat bertindak sebagai meniru molekul, sedangkan yang lain vitamin D

dapat mengganggu mekanisme yang sel self-reaktif batas

Merokok Obesitas
normalisasi mally. Diferensial mempertahankan satu ceptibility
awal masa dewasa
yaitu ref lected dalam model tikus dari multiple sclerosis,
seks Perempuan
eksperimental autoimun en- cephalomyelitis (EAE), sehingga
antigen spesifik myelin yang diperlukan untuk menginduksi EAE
di strain yang berbeda dari tikus. 29 Sepanjang garis-garis ini,
sebuah ing set Menariknya percobaan menunjukkan bahwa
komponen microbiome usus juga dapat sangat mempengaruhi
kecenderungan untuk pengembangan EAE, terutama di strain
tikus predisposisi genetik dengan transgen untuk pengakuan
myelin oleh sel B dan sel T, 30 dan bukti untuk fenomena serupa demielinasi kerugian aksonal

pada pasien dengan multiple sclerosis mulai muncul. 31,32 Secara

keseluruhan, mekanisme-mekanisme dimana polimorfisme
genetik dan paparan lingkungan meningkatkan risiko multitafsir
tiple sclerosis tetap subjek penyelidikan intensif. peradangan rendah, beberapa lesi
peradangan tinggi atau kronis, banyak kabel dan
kortikal lesi tulang belakang,
sumsum tulang belakang, perbaikan
perbaikan endogen miskin, disfungsi
endogen yang baik, akson diawetkan dan VS.
mitokondria, akson yang luas dan
sinapsis,
kehilangan sinaps,
pengobatan dini, usia
pengobatan tertunda,
yang lebih muda
usia yang lebih tua

Rendah Menengah Tinggi

patogenesis
Kesempatan perkembangan
kerusakan jaringan di beberapa hasil sclerosis dari interaksi
yang kompleks dan dinamis antara sistem kekebalan tubuh, Gambar 3. Faktor Risiko, Kursus Pemicu, Pengubah, dan Penyakit.

glia (myelin pembuatan drocytes oligoden- dan prekursor Hal ini tidak mungkin bahwa multiple sclerosis akhirnya akan dikaitkan dengan penyebab tunggal.

mereka, mikroglia, dan astrosit), dan neuron (Gambar. 4).
Meskipun ada perdebatan tentang apakah akar penyebab
multitafsir tiple sclerosis adalah intrinsik atau ekstrinsik ke
SSP, penelitian pada hewan model, terutama EAE pada tikus
dan marmoset, bersama-sama dengan analisis sel kekebalan
Sebaliknya, faktor genetik dan lingkungan atau kombinasi tor faktor yang mengakibatkan
kecenderungan untuk multiple sclerosis, memulai penyakit, dan memodifikasi nya saja sangat
beragam dari satu orang ke orang lain. Bagian atas dari angka menunjukkan menyalurkan faktor
yang diusulkan, yang berbagai tingkat bukti yang ada, ke dalam pengembangan inflamasi, de
myelinating lesi dengan kerugian aksonal heterogen (bagian tengah). Bagian bawah daftar sosok
fitur dari lesi dan quences conse mereka yang umumnya yang bermanfaat atau merusak dan

tubuh dan produk mereka di CSF dan darah manusia, telah mengubah risiko perkembangan. EBV menunjukkan virus Epstein-Barr.

diungkapkan peran penting untuk kekebalan adaptif. 29 Namun,

meskipun fakta bahwa beberapa praktek klinis
penyakit-memodifikasi thera- pai yang pertama kali
ditunjukkan untuk memperbaiki EAE akhirnya tercapai, sistem imun bawaan (seperti dijelaskan di bawah). Selain itu,
perbedaan antara EAE dan multiple sclerosis yang segudang meskipun beberapa model hewan memiliki perkembangan
dan memiliki berbagai penyebab, termasuk heterogenitas klinis, tidak ada rekapitulasi spektrum yang dari patologis
genetik dan lingkungan manusia relatif terhadap strain tikus penting fitur dari multiple sclerosis. 33 Data genetik menunjukkan
laboratorium, serta proses kekebalan kompleks dalam multiple bahwa asal-usul patogenesis dari beberapa saham sclerosis
sclerosis yang jelas melibatkan sel T (driver utama EAE) serta fitur penting dengan berbagai penyakit autoimun non-SSP. 34
sel-sel B, antibodi, dan sel-sel

Kedua helper (CD4 +) dan sitotoksik sel (CD8 +) T telah

dijelaskan dalam beberapa lesi sclerosis:

n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018 173

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

Keliling lapisan luar

Alemtuzumab
daclizumab Dimethyl sel prekursor

dimetil fumarat
fumarate oligodendrocyte

Fingolimod
Glatiramer
Glatiramerasetat
asetat
Interferon beta
Luka
Mitoxantrone
sel CD8
Ocrelizumab
+T mikroglia
mikroglia
Teriflunomide
Glukokortikoid

Dalfampri makan malam Melengkapi

oligodendrocyte
neuro perlindungan
+

saluran
Chann
Na + el
channel
channel

sel T kelainan Neuro perlindungan

mitokondria K astrosit
mitokondria

channel Na + Chann el

Makrofag K +
Pembuluh
Ocrelizumab
darah CD4 + T c
elo
Pelengkap natalizumab
sel B

Gambar 4. Sel, Molekul, dan Terapi.

Tampil adalah disederhanakan skema penggambaran jenis sel utama dalam whitematter beberapa lesi sclerosis, bersama dengan beberapa saat dan menjanjikan
target terapi dalam sistem saraf pusat dan pinggiran.

Sel-sel CD4 + T lebih terkonsentrasi di manset pembuluh darah
peri, sedangkan sel-sel CD8 + T didistribusikan secara luas dalam bahkan sebelum pengurangan immunoglobulin yang beredar,
parenkim. 35 Obat-obatan yang akses-sel T batasan untuk SSP
dapat mengurangi atau menghilangkan beberapa lesi sclerosis
baru. Bagaimana- pernah, sel-sel T yang reaktif terhadap antigen
myelin telah diamati dalam proporsi yang sama pada orang
dengan dan orang-orang tanpa multiple sclerosis, yang
menunjukkan baik bahwa sel-sel ini berfungsi dalam multiple
sclerosis atau faktor-faktor imun juga memainkan peran penting.
Karena keberhasilan dramatis antibodi depleting B-sel-
dalam membatasi pembentukan sclero- sis lesi multiple
dan aktivitas penyakit klinis, ada diperbarui perhatian pada
peran sel B. 36
Hal ini telah lama diketahui bahwa CSF dari kebanyakan
pasien dengan multiple sclerosis pelabuhan antibodi yang
unik (band oligoclonal) yang dihasilkan dalam SSP. Ada
bukti bahwa fungsi anti body-memproduksi sel B-lineage
penting dalam beberapa lesi multiple sclerosis. 7
Menanggapi deplesi sel B (sedini 8 sampai 12 minggu),
tampaknya lebih mungkin bahwa fungsi lain dari sel B,
termasuk antigen presenta- tion untuk T helper sel dan
produksi sitokin, lebih relevan.
Sel-sel sistem kekebalan tubuh bawaan yang espe-
secara resmi penting dalam patogenesis multiple sclerosis. 37
Yang ditularkan melalui darah makrofag infiltrasi ac- tive
multiple sclerosis lesi dan menghapus myelin puing-puing
dan inflamasi oleh-produk; makrofag klasik dan alternatif
diaktifkan, serta populasi campuran, telah dijelaskan dalam
lesi ini. Mikroglia, fagosit endogen utama dari SSP,
berlimpah dalam beberapa lesi sclerosis, tetapi apakah
peran mereka patogenesis genic atau pelindung - atau
keduanya - tetap tain uncer-. 38 aktivasi mikroglial, sering
jauh dari lesi didirikan, telah ditemukan dalam materi putih
spesimen otopsi dari pasien dengan multiple sclerosis 39 dan
dapat mewakili tahap est earli- pembangunan lesi (seperti
halnya di

Namun, karena kecepatan dari klinis

174 n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 multiple Sclerosis

model hewan 40). Setelah diaktifkan, mikroglia dan makrofag yang up glutamat, memberikan dukungan metabolisme untuk akson,
patologis indistinguish- mampu, tetapi kemajuan dengan dan menjaga penghalang darah-otak. 49

penggunaan teknologi sion gen-expression telah membuka Sel underemphasized tapi mengejutkan umum (sekitar 5% dari
pintu untuk mengungkap kontribusi terpisah, berpotensi semua sel CNS) adalah sel prekursor oligodendrocyte, yang
memungkinkan pengembangan terapi yang ditargetkan. 41 Studi menyatakan NG2 proteoglikan. 50 sel oligodendrocyte pra kursor
pada hewan telah menyarankan bahwa populasi monosit dan dapat berdiferensiasi menjadi cytes oligodendro- dan hadir bahkan
mac rophage sangat mempengaruhi regenerasi myelin. 13,42 di akhir hidupnya, 51 namun pada pasien dengan multiple sclerosis
mereka sering ditangkap di tepi plak, atau mereka mungkin
berbeda- entiate ke premyelinating oligodendrocytes tetapi gagal
Gangguan dalam penghalang darah-otak merupakan untuk membungkus myelin. 52 Dengan demikian, mempromosikan
langkah penting dalam pengembangan lesi materi putih, yang diferensiasi sel prekursor oligodendrocyte merupakan strategi tive
menunjukkan bukti gado- linium ekstravasasi pada MRI di attrac- untuk meningkatkan asi remyelin- endogen, tetapi strategi
awal perkembangan mereka. Abnormal permeabilitas tersebut harus seimbang terhadap potensi sel oligodendrocyte
pembuluh darah mendahului demielinasi inflamasi di EAE 40 dan prekursor untuk merespon sitokin dan dengan demikian
po- tentially di multiple sclerosis. 43 Studi pada tikus telah berpartisipasi dalam peradangan diri mereka sendiri. 53,54 Fur-
menunjukkan bahwa kebocoran kunci protein plasma thermore, oligodendrocytes dapat menjadi dysfunc- tional bahkan
(fibrinogen), 44 atau bahkan sekresi toksin bakteri, 45 dapat tanpa sekarat, menyebabkan usia jaringan: kerusakan melalui
memicu demielinasi inflamasi oleh kaskade yang melibatkan hilangnya dukungan trofik ke akson; apakah oligodendrocytes
aktivasi mikroglial dan kekebalan adaptif berikutnya. Pada lesi disfungsional tersebut dapat berpartisipasi dalam perbaikan tidak
awal tiple multitafsir sclerosis, pembuluh dekat pusat lesi jelas.
menjadi permeabel terhadap gadolinium, yang kemudian
berdifusi pasif ke dalam ruang interstitial diperbesar; hari
kemudian, pelanggaran sentral dalam penghalang darah-otak
mulai perbaikan, sementara kapiler kecil di tepi lesi menjadi
permeabel akson Biologi
Meskipun relatif hemat aksonal dalam menghadapi demielinasi
yang mendalam merupakan ciri dari ple multi sclerosis
- patologi, transections aksonal sering, terutama akut. 55 Studi
mungkin sebagai bagian dari proses penyembuhan luka awal. 46 peradangan
Leptomeningeal juga dapat berkontribusi untuk permeabilitas dengan dua mikroskop foton pada model binatang memiliki
pembuluh darah, tetapi pir ap- ini menjadi proses kronis. 20 senjata be- untuk menjelaskan proses seluler dan molekuler
yang relevan, beberapa di antaranya berpotensi revers- ible. 56 Dalam
lesi demyelinated kronis, akson ed denud- tetap rentan dan
Glial-Biologi Sel dapat merosot perlahan-lahan; mekanisme yang mungkin
Akut multiple sclerosis plak menunjukkan aktivasi astrosit dan termasuk gangguan transportasi aksonal, disfungsi
mikroglia dan kadang-kadang caspase- independen mitokondria, dan peningkatan kebutuhan energi terkait dengan
oligodendrocyte apoptosis. 7 lia Microg- yang menonjol pada lesi regulasi up saluran ion. 57 imunitas adaptif
putih-materi tetapi kurang aktif dalam materi abu-abu. 18 Yang
penting, croglia Mi- memainkan peran ganda, kadang-kadang
mediasi lammation inf tetapi dalam keadaan lain pro- Moting - yang penting untuk pembentukan lesi putih-materi
perbaikan melalui clearance myelin de- bris. 47 Dalam materi baru - jauh lebih menonjol dalam neurodegeneration
abu-abu, mikroglia dapat membatasi: kerusakan melalui lambat progresif multiple sclerosis, yang menyoroti dikan
pemangkasan sinapsis disfungsional yang mengekspresikan impor- aktivasi glial dan mekanisme-mekanisme
klasik pelengkap cascade pro teins (C1q dan C3). Proses sekunder cedera.
pemangkasan ini dapat menjadi patologis jika astrosit diaktifkan
mempromosikan ekspresi menyimpang komplemen pada
sinapsis, sehingga mempercepat degenerasi. 48 Sejak cytes astro-
biomarker
merupakan komponen utama dari plak multiple sclerosis, mereka
posisi yang baik untuk hance peradangan en- dengan melepaskan Magnetic Resonance Imaging
efektor Cules mole-, tetapi mereka juga dapat merusak batas oleh Tingkat yang lambat dari perkembangan penyakit dalam bingkai
taking waktu yang relevan untuk pemantauan atau klinis uji klinis,
bersama-sama dengan mekanisme patogenik heterogen dan
tidak praktis yang

n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018 175

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

langsung sampel CNS jaringan (sebagai lawan darah atau tidak menunjukkan korelasi yang kuat dengan status klinis
CSF), telah membatasi pengembangan biomarker untuk pada tingkat populasi, mungkin karena presentasi heterogen
progresif multiple sclerosis. Teknik yang paling penting dan tentu saja dari multiple sclerosis dan variabilitas yang
diagnostik dan prognostik untuk menilai multiple sclerosis - melekat tindakan klinis, telah terjadi kecenderungan
khususnya untuk para larly pada awal perjalanan penyakit - penggunaan pencitraan untuk menyelidiki beberapa patologi
adalah MRI, yang saat ini satu-satunya teknik yang dapat sclerosis dan patogenesis, termasuk peradangan peri
interro- gerbang seluruh CNS in vivo. vaskuler, pengembangan vertikal cor- dan lesi sumsum tulang
belakang, hilangnya myelin dan regenerasi, aktivasi
demielinasi inflamasi mudah terlihat pada MRI, seperti kekebalan bawaan, lepto- meningeal inf lammation, dan
perubahan penghalang darah-otak yang menyertai jaringan func- tion. 14 Penelitian tersebut telah difasilitasi oleh
pembangunan awal. Gambar 1 menunjukkan in vivo munculnya 7-tesla MRI dan, pada tingkat lebih rendah,
penampilan di MRI dari lesi pada materi putih periventrikular, pelacak molekul terdeteksi oleh tomografi emisi positron.
thalamus dan batang otak, sumsum tulang belakang, dan Sebuah inovasi yang sangat menarik telah menggunakan
saraf optik. Sejak tomografi koherensi optik untuk secara cepat menilai retina
2000, MRI telah tes diagnostik kunci ketika pasien pada mikron tingkat lution reso-. Hasil hilangnya akson-sel
menyajikan dengan sindrom klinis yang sugestif dari ganglion retina di penipisan retina mudah terdeteksi, yang
multiple sclerosis, dan kriteria terbaru 58 - bila diterapkan trek dengan MRI perubahan di otak 74 dan dapat memprediksi
dengan hati-hati 59 - memungkinkan untuk diagnosis yang evolusi kecacatan pada tingkat kohort. 75
akurat dengan satu scan. MRI kriteria diagnostik direvisi
sebagai data baru menumpuk, dan standar protokol untuk
digunakan tine rou- telah diusulkan. 60,61 MRI juga penting
dalam pengembangan terapi fying penyakit-memodi- baru,
karena lesi baru urutan besarnya lebih sering dari Darah dan CSF
penyimpangan ulang klinis. 62 Memang, efek terapi pada lesi ekspansi klonal sel B immunoglobulin mensekresi dan sel
baru formasi, seperti yang terdeteksi oleh MRI, dalam studi plasma dalam hasil SSP di temuan karakteristik CSF spesifik
proof-of-konsep kecil sangat memprediksi efek terapi pada band oligoclonal. 76 Meskipun target ini globulin immuno-
tingkat kambuh dalam uji definitif. 63 Selanjutnya, temuan MRI mungkin multifaset, ence Pres- mereka menyiratkan respon
yang konsisten dengan multiple sclerosis telah diamati pada imun CNS-dibatasi. Namun, kekhususan band oligoclonal
orang sehat yang menjalani scan- ning untuk tujuan lain untuk multiple sclerosis miskin, dan infeksi dapat
(seperti penelitian), dan klinis multiple sclerosis menyebabkan pola yang sama. Saat ini, tidak ada divalidasi
berkembang pada sampai dengan 50% dari orang dengan eksternal penanda kekebalan darah memiliki sensitivitas dan
ini disebut radiologis isolat- ed sindrom, kadang-kadang spesifisitas yang memadai untuk digunakan untuk agnosis di-
dengan kursus sive utama progres-. 64,65 dari multiple sclerosis, yang mungkin kembali flects ity
heterogene- genetik dan lingkungan dari penyakit. CSF dan
serum neurofilamen rantai ringan yang menjanjikan dalam
kemampuan mereka untuk kembali flect proses aksonal
patologis di CNS di tingkat kelompok, 77 dan ada minat yang
Neurodegeneration di multiple sclerosis adalah terbaik sedang berlangsung di berbagai jenis noncoding molekul
ditangkap pada MRI dengan mengukur ukuran otak atau RNA yang dapat mempengaruhi ekspresi gen. 78 Sejauh mana
sumsum tulang belakang. Fraksi parenkim otak abnormal pendekatan ini akan berguna dalam tients pa- masih belum
rendah - ukuran ukuran otak relatif terhadap kapasitas jelas.
intrakranial - dapat diambil sebagai bukti pengganti dari
sebelumnya atrofi penyakit terkait otak. Dalam studi kohort,
CNS di- rophy telah didokumentasikan bahkan sebelum
presentasi klinis. 66,67 Atrofi melengkapi lesion- biomarker
berdasarkan, 68 dan bukti-of-konsep clini- cal uji coba
terapi
menggunakan atrofi sebagai hasil utama telah diterbitkan. 69,70 Studi
dari CNS atrofi telah berfokus pada struktur abu-abu-materi Per Desember 2017, pertolongan Food and Drug Ad-
tertentu (neokorteks dan thalamus). 71-73 telah menyetujui 15 obat untuk memodifikasi program
multiple sclerosis: 5 persiapan interferon beta; 2
persiapan asetat glatiramer; antibodi monoklonal
Karena biomarker MRI konvensional memiliki

176 n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 multiple Sclerosis

natalizumab, alemtuzumab, daclizumab, dan ocrelizumab penghambatan spesifik, penghapusan klonal, atau induksi
(terapi sel B-target pertama); yang kemoterapi agen immunotolerance. Usaha-usaha sebelumnya di sitokin ing
mitoxantrone; dan agen oral-molekul kecil fingolimod, dimetil target- telah gagal 85 atau bahkan merusak, 86 mungkin karena
fumarat, dan teriflunomide. Dalfampridine telah disetujui pemahaman yang tidak lengkap dari peran berbagai bentuk
sebagai terapi simtomatik untuk im- membuktikan kecepatan sitokin dan reseptor mereka, serta jalur pensatory com-. Sistem
berjalan. Ini adalah di luar lingkup artikel ini untuk kekebalan tubuh bawaan belum secara khusus ditargetkan
membahas manfaat relatif, risiko, mode tindakan, dan rute dalam uji coba skala besar pengobatan untuk multiple
administrasi dari berbagai obat (meskipun beberapa tar- sclerosis, dan mengingat kemungkinan tinggi bahwa sistem ini
akan ditunjukkan pada Gambar. 4), kecuali untuk dapat menjadi pelindung dan merusak, upaya tersebut harus
mengatakan bahwa semua disetujui untuk kambuh-timbul didekati dengan hati-hati. Meskipun demikian, ty ubiqui- sel
multiple sclerosis dan mengurangi, ke berbagai luasan, yang kekebalan bawaan dan lesi tiple sekitar multitafsir sclerosis
lihood seperti-perkembangan lesi putih-materi baru, kambuh menggarisbawahi kebutuhan untuk penelitian lebih lanjut.
klinis, dan bertahap terkumpul lation kecacatan. Atas dasar
kemampuan beberapa obat-obat ini untuk menunda
diagnosis formal multiple sclerosis setelah serangan awal,
telah ada gerakan umum menuju pengobatan dini, Di luar sistem kekebalan tubuh, banyak pekerjaan telah
meskipun, seperti dibahas di atas, nilai jangka panjang dari berkisar perbaikan jaringan dan tection pro. Di sisi perbaikan,
pendekatan ini dengan re - spect untuk mencegah progresif penelitian kecil telah preliminarily melaporkan hasil yang
beberapa sis sclero- masih belum jelas. Persetujuan beragam untuk terapi yang mempromosikan remyelination
baru-baru ini ocrelizumab untuk primer progresif multiple endogen melalui berbagai jalur. 87 Atas dasar data praklinis,
sclerosis adalah langkah yang menjanjikan, tetapi alasan termasuk in vitro layar dan pengujian di model seperti EAE,
untuk kemampuan ocrelizumab untuk kemajuan lambat 79 beberapa obat yang disetujui (menargetkan, misalnya,
reseptor hormon nuklir, hista- minic, kolinergik [muscarinic],
dan jalur adrenergik) sedang diuji untuk remyelination atau
perlindungan myelin. Transplantasi sel prekursor saraf atau
oligodendrocyte ke otak efektif dalam model hewan, tetapi uji
tetap tidak menentu. Kecenderungan lain yang penting telah klinis yang dirancang dengan baik yang melibatkan pasien
meningkat pengobatan dengan target “tidak ada bukti aktivitas dengan multiple sclerosis belum dilakukan, dan ada
penyakit,” sebagaimana dibuktikan oleh tidak adanya lesi baru, kemungkinan bahwa promosi asi remyelin- endogen akan
kambuh, kecacatan pro gression dan, baru-baru ini, atrofi membuktikan lebih bermanfaat dan layak, espe- secara resmi
jaringan 80,81; jika faktor penghambat yang melekat dalam plak multiple
Namun, diragukan bahwa multiple sclerosis dapat sclerosis dapat diatasi. 52 Sebuah tantangan untuk percobaan
sepenuhnya ditangkap dengan terapi saat ini. Beberapa studi remyelination adalah kurangnya kuat, biomarker mudah
multicenter baru jadi akan com- pare awal perawatan intensif deployable sukses. Visual potensi membangkitkan telah
dengan lebih conven- tional pengobatan-eskalasi pendekatan. digunakan dalam penelitian kecil, tapi standarisasi sulit dan
tech- te variabilitas yang tinggi. Kekhasan resolusi tinggi
Studi skala kecil telah menunjukkan bahwa ablasi immuno- spidol berbasis pencitraan untuk generasi re- myelin masih
diikuti dengan transplantasi sel induk hematopoietik autologus dipertanyakan. Namun demikian, MRI sangat sensitif terhadap
mungkin ble dan efektif sangat dura- - Terapi - dan semakin perubahan myelin, dan sensitivitas tersebut dapat
aman. 82 The menguntungkan profil efek samping dan kemanjuran dimanfaatkan pada awal bukti-of-konsep uji coba. 88
tinggi dari terapi sel B-menghambat-adalah juga perkembangan
yang disambut, meskipun infeksi portunistic op- dapat terjadi
pada kasus yang jarang terjadi, dan postmarketing studi akan
perlu untuk memantau efek samping jangka panjang. Ada tahap
awal Upaya-upaya untuk mengganggu tertentu populasi sel T
yang diduga mendorong multiple sclerosis, stem- ming dari data perlindungan akson secara aktif sedang diperiksa.
yang menunjukkan bahwa set kunci tertentu sub sel T pembantu, Hasil dari uji klinis awal dari Ety macam variabel- obat
termasuk yang pers mantan kedua interferon gamma dan telah diterbitkan atau dilaporkan, dengan studi beberapa
interleukin-17, adalah penting. 83,84 Pendekatan tersebut mungkin media-to-besar sedang berjalan. 89 Ada konsensus bahwa
melibatkan memperlambat laju otak atau saraf tulang belakang atrofi
merupakan tujuan layak, yang pada bukti-of-

n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018 177

The New England Journal of Medicine

Download dari nejm.org di AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY pada 28 Januari 2019. Untuk penggunaan pribadi saja. Tidak ada kegunaan lain tanpa izin.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. Seluruh hak cipta.
 th e engl baru dan jurnal dari obat

tahap konsep, dapat dilakukan dalam beberapa ratus
orang selama beberapa tahun. 90
Namun, bukti definitif pelindung saraf - sebuah tujuan yang sulit
dipahami dalam berbagai kondisi neurologis
- menanti penelitian yang lebih besar dengan titik akhir klinis.
kadang-kadang menyimpang terlalu jauh dari biologi konservatif
menghasilkan perubahan-. Konsepsi terkaya multiple sclerosis
akan memungkinkan apresiasi thology pa- umum, yang, dalam
konteks pemicu variabel dan kursus klinis, membuat multiple
sclerosis yang paling luar biasa dari semua gangguan
neurologis.

Kesimpulan dan Masa Depan

arah
kemajuan yang berarti dalam imunologi dasar, my- biologi elin,
dan neuroscience, bersama-sama dengan fokus global pada
penghentian tion accumula- progresif kecacatan, 91 telah
membuka janji pemahaman multipronged dari, dan menyerang
terapeutik pada, multiple sclerosis. Pada saat yang sama,
fokus baru pada pengembangan lesi dan pasangan re- - lebih
luas dipahami untuk memasukkan lesi di materi putih,
abu-abu, dan leptomeninges
Dr Reich melaporkan memiliki kerjasama penelitian dan kesepakatan ment
mengembangkan- dengan Vertex Pharmaceuticals, memegang paten (US9607392)
pada sistem dan metode kelainan jaringan ing otomatis mende-, dan memiliki paten
tertunda (PCT / US2013 / 033.334) pada metode menganalisis multisequence Data
MRI untuk kelainan otak menganalisa pada pasien; Dr. Lucchinetti, menerima
dukungan hibah dari Novartis, Sanofi-Synthelabo, Biogen, Mallinkrodt, dan Alexion;
dan Dr. Calabresi, menerima dukungan hibah, dibayarkan kepada lembaganya, dan
biaya konsultasi dari Biogen Idec, dukungan hibah dibayarkan kepada lembaganya
dari Novartis, Med- Immune, Teva, dan Annexon, dan biaya konsultasi dari Abbvie,
Merck, Vaccinex, Vertex , dan Lucuti Therapeutics. Tidak ada po- conf lict tential lain
yang menarik relevan dengan artikel ini dilaporkan.
Pengungkapan bentuk yang disediakan oleh penulis yang tersedia dengan teks

- harus baris akhirnya menyatukan penelitian, penuh artikel ini di NEJM.org.

Kami berterima kasih kepada Ibu Erina Dia untuk penyusunan versi sebelumnya dari
terutama pada sisi cairan dan imaging- biomarker terkait angka-angka dan Drs. Martina Absinta, Carlos Pardo, dan Yong Guo untuk menyediakan
dan hasil klinis, yang gambar radiologis dan histopatologi.

Referensi
1. GBD 2015 Gangguan neurologis Kolaborator
Group. Global, regional, dan beban nasional
gangguan neurologis selama 1990-2015: analisis
sistematis untuk Global Burden of Disease Study
2015. Lancet Neurol 2017; 16: 877-97.
2. Brownlee WJ, Hardy TA, Fazekas F, Miller DH.
Diagnosis beberapa sis sclero-: kemajuan dan
tantangan. Lancet 2017; 389: 1336-1346.
3. Zhang T, Shirani A, Zhao Y, et al. Beta paparan
interferon dan timbulnya kedua ary progresif multiple
sclerosis. Eur J Neurol 2015; 22: 990-1000.
4. Signori A, Gallo F, Bovis F, Di Tullio
N, Maietta saya, Sormani MP. Jangka panjang im-
pakta interferon atau asetat glatiramer di multiple
sclerosis: review sistematis dan meta-analisis. Mult
Scler Relat Non- Ord 2016; 6: 57-63.
5. Cree BA, Gourraud PA, Oksenberg JR, et al.
evolusi jangka panjang dari beberapa kecacatan
sclerosis di era pengobatan. Ann Neurol 2016; 80:
499-510.
6. Adelman G, Rane SG, Villa KF. Beban biaya
multiple sclerosis di Amerika Serikat: review
sistematis literatur. J Med Econ 2013; 16: 639-47.
7. Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B,
Rodriguez M, Lassmann H. Heterogenitas multiple
sclerosis lesi: implikasi untuk patogenesis mielinasi
de-. Ann Neurol 2000; 47: 707-17.
8. Metz saya, Weigand SD, Popescu BFG, et al. tetap Inf lammatory cortical demye- lination in early multiple
terjadi heterogenitas patologis pada lesi multiple
sclerosis aktif awal. Ann Neurol 2014; 75: 728-38.
9. Keegan M, König F, McClelland R, et al. Relation
between humoral pathologi-
cal changes in multiple sclerosis and re- sponse to
therapeutic plasma exchange. Lancet 2005; 366:
579-82.
10. Jarius S, König FB, Metz I, et al. Pat- tern II and
pattern III MS are entities dis- tinct from pattern I MS:
evidence from cerebrospinal f luid analysis. J
Neuroin- f lammation 2017; 14: 171.
11. Absinta M, Sati P, Schindler M, et al. Persistent
7-tesla phase rim predicts poor outcome in new
multiple sclerosis patient lesions. J Clin Invest 2016;
126: 2597-609.
12. Rawji KS, Mishra MK, Yong VW. Re- generative
capacity of macrophages for remyelination. Front Cell Spinal cord grey matter lesions in multiple sclerosis
Dev Biol 2016; 4:
47.
13. Ruckh JM, Zhao J-W, Shadrach JL, et al.
Rejuvenation of regeneration in the aging central
nervous system. Cell Stem Cell 2012; 10: 96-103.
14. Absinta M, Sati P, Reich DS. Advanced MRI and
staging of multiple sclerosis le- sions. Nat Rev Neurol
2016; 12: 358-68.
15. Bø L, Vedeler CA, Nyland HI, Trapp BD, Mørk SJ. Ann Neurol 2014; 76: 370-8.
Subpial demyelination in the cerebral cortex of
multiple sclerosis pa- tients. J Neuropathol Exp
Neurol 2003; 62: 723-32.
16. Kutzelnigg A, Lucchinetti CF, Stadel- mann C, et
al. Cortical demyelination and diffuse white matter
injury in multiple sclerosis. Brain 2005; 128: 2705-12.
17. Lucchinetti CF, Popescu BFG, Bunyan RF, et al.
sclerosis. N Engl J Med 2011; 365: 2188-97.
18. Peterson JW, Bö L, Mörk S, Chang A, Trapp BD.
Transected neurites, apoptotic neurons, and reduced
inf lammation in
cortical multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2001;
50: 389-400.
19. Serafini B, Rosicarelli B, Magliozzi R, Stigliano E,
Aloisi F. Detection of ectopic B-cell follicles with
germinal centers in the meninges of patients with
secondary progressive multiple sclerosis. Brain
Pathol 2004; 14: 164-74.
20. Absinta M, Vuolo L, Rao A, et al. Gad-
olinium-based MRI characterization of
leptomeningeal inf lammation in multiple sclerosis.
Neurology 2015; 85: 18-28.
21. Gilmore CP, Geurts JJG, Evangelou N, et al.
detected by post-mortem high field MR imaging. Mult
Scler 2009; 15: 180-8.
22. DeLuca GC, Williams K, Evangelou N, Ebers GC,
Esiri MM. The contribution of demyelination to axonal
loss in multiple sclerosis. Brain 2006; 129: 1507-16.
23. Liu W, Nair G, Vuolo L, et al. In vivo imaging of
spinal cord atrophy in neuro- inf lammatory diseases.
24. Kearney H, Miller DH, Ciccarelli O. Spinal cord
MRI in multiple sclerosis — diagnostic, prognostic
and clinical value. Nat Rev Neurol 2015; 11: 327-38.
25. Green AJ, McQuaid S, Hauser SL, Allen
IV, Lyness R. Ocular pathology in multi- ple sclerosis:
retinal atrophy and inf lam- mation irrespective of
disease duration. Brain 2010; 133: 1591-601.
26. Petzold A, Balcer LJ, Calabresi PA, et al. Retinal
layer segmentation in multiple sclerosis: a systematic
review and meta- analysis. Lancet Neurol 2017; 16:
797-812.
27. Syc SB, Saidha S, Newsome SD, et al.

178 n engl j med 378; 2 nejm.org 11 Januari 2018

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org at AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY on January 28, 2019. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

Optical coherence tomography segmenta- tion reveals
ganglion cell layer pathology after optic neuritis. Brain
2012; 135: 521-33.
28. Ascherio A, Munger KL. Epidemiology of multiple
sclerosis: from risk factors to prevention — an
update. Semin Neurol 2016; 36: 103-14.
29. Kipp M, van der Star B, Vogel DYS, et al.
Experimental in vivo and in vitro models of multiple
sclerosis: EAE and be- yond. Mult Scler Relat Disord
2012; 1: 15-28.
30. Berer K, Mues M, Koutrolos M, et al. Commensal
microbiota and myelin auto- antigen cooperate to
trigger autoimmune demyelination. Nature 2011; 479:
538-41.
31. Cekanaviciute E, Yoo BB, Runia TF, et al. Gut
bacteria from multiple sclerosis patients modulate
human T cells and ex- acerbate symptoms in mouse
models. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114:
10713-8.
32. Berer K, Gerdes LA, Cekanaviciute E, et al. Gut
microbiota from multiple scle- rosis patients enables
spontaneous auto- immune encephalomyelitis in
mice. Proc Natl Acad Sci U S A 2017; 114: 10719-24
33. Lassmann H, van Horssen J, Mahad D.
Progressive multiple sclerosis: pathology and
pathogenesis. Nat Rev Neurol 2012; 8: 647-56.
34. Farh KK-H, Marson A, Zhu J, et al. Genetic and
epigenetic fine mapping of causal autoimmune
disease variants. Na- ture 2015; 518: 337-43.
35. Lassmann H. Mechanisms of white matter
damage in multiple sclerosis. Glia 2014; 62: 1816-30.
36. Michel L, Touil H, Pikor NB, Gommer- man JL,
Prat A, Bar-Or A. B cells in the multiple sclerosis
central nervous system: trafficking and contribution to
CNS-com- partmentalized inf lammation. Front Im-
munol 2015; 6: 636.
37. Mishra MK, Yong VW. Myeloid cells
— targets of medication in multiple scle- rosis. Nat
Rev Neurol 2016; 12: 539-51.
38. Prinz M, Priller J, Sisodia SS, Ranso- hoff RM.
Heterogeneity of CNS myeloid cells and their roles in
neurodegenera- tion. Nat Neurosci 2011; 14:
1227-35.
39. van der Valk P, Amor S. Preactive lesions in
multiple sclerosis. Curr Opin Neurol 2009; 22:
207-13.
40. Maggi P, Macri SMC, Gaitán MI, et al. The
formation of inf lammatory demye- linated lesions in
cerebral white matter. Ann Neurol 2014; 76: 594-608.
41. Butovsky O, Jedrychowski MP, Moore CS, et al.
Identification of a unique TGF- β-dependent molecular
and functional sig- nature in microglia. Nat Neurosci
2014; 17: 131-43.
42. Miron VE, Boyd A, Zhao J-W, et al. M2 microglia
and macrophages drive oligo- dendrocyte
differentiation during CNS re- myelination. Nat
Neurosci 2013; 16: 1211-8.
43. Absinta M, Nair G, Sati P, Cortese ICM, Filippi M,
Reich DS. Direct MRI de- tection of impending
plaque development in multiple sclerosis. Neurol
Neuroimmu- nol Neuroinf lamm 2015; 2(5): e145.
n engl j med 378;2 nejm.org January 11, 2018
Downloaded from nejm.org at AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY on January 28, 2019. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Multiple Sclerosis
44. Ryu JK, Petersen MA, Murray SG, et al. Blood
coagulation protein fibrinogen pro- motes
autoimmunity and demyelination via chemokine
release and antigen pre- sentation. Nat Commun
2015; 6: 8164.
45. Linden JR, Ma Y, Zhao B, et al. Clos- tridium
perfringens epsilon toxin causes selective death of
mature oligodendro- cytes and central nervous
system demye- lination. MBio 2015; 6(3): e02513.
46. Gaitán MI, Shea CD, Evangelou IE, et al.
Evolution of the blood-brain barrier in newly forming
multiple sclerosis lesions. Ann Neurol 2011; 70: 22-9.
47. Aguzzi A, Barres BA, Bennett ML. Mi- croglia:
scapegoat, saboteur, or something else? Science 2013;
339: 156-61.
48. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, et al.
Neurotoxic reactive astrocytes are induced by
activated microglia. Nature 2017; 541: 481-7.
49. Ludwin SK, Rao VTs, Moore CS, Antel JP.
Astrocytes in multiple sclerosis. Mult Scler 2016; 22:
1114-24.
50. Bergles DE, Richardson WD. Oligo- dendrocyte
development and plasticity. Cold Spring Harb
Perspect Biol 2015; 8(2): a020453.
51. Chang A, Nishiyama A, Peterson J, Prineas J,
Trapp BD. NG2-positive oligo- dendrocyte progenitor
cells in adult hu- man brain and multiple sclerosis
lesions. J Neurosci 2000; 20: 6404-12.
52. Franklin RJM, Goldman SA. Glia dis- ease and
repair — remyelination. Cold Spring Harb Perspect
Biol 2015; 7(7): a020594.
53. Dimou L, Gallo V. NG2-glia and their functions in
the central nervous system. Glia 2015; 63: 1429-51.
54. Kitic M, Karram K, Israel N, et al. NG2 plays a role 2014; 75: 43-9.
in neuroinf lammation but is not expressed by
immune cells. Acta Neuropathol 2017; 134: 325-7.
55. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R,
Mörk S, Bö L. Axonal transec- tion in the lesions of
multiple sclerosis. N Engl J Med 1998; 338: 278-85.
56. Nikić I, Merkler D, Sorbara C, et al. A reversible
form of axon damage in ex- perimental autoimmune
encephalomyeli- tis and multiple sclerosis. Nat Med
2011; 17: 495-9.
57. Mahad DH, Trapp BD, Lassmann H. Pathological
mechanisms in progressive multiple sclerosis. Lancet
Neurol 2015; 14: 183-93.
58. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al.
Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the
McDonald criteria. Lancet Neurol 2017 December 21
(Epub ahead of print).
59. Solomon AJ, Bourdette DN, Cross AH, et al. The
contemporary spectrum of mul- tiple sclerosis
misdiagnosis: a multicenter study. Neurology 2016;
87: 1393-9.
60. Traboulsee A, Simon JH, Stone L, et al. Revised
recommendations of the Consor- tium of MS Centers
Task Force for a Stan- dardized MRI Protocol and
clinical guide-
The New England Journal of Medicine
lines for the diagnosis and follow-up of multiple
sclerosis. AJNR Am J Neuroradiol 2016; 37:
394-401.
61. Rovira À, Wattjes MP, Tintoré M, et al.
Evidence-based guidelines: MAGNIMS con- sensus
guidelines on the use of MRI in multiple
sclerosis-clinical implementation in the diagnostic
process. Nat Rev Neurol 2015; 11: 471-82.
62. Harris JO, Frank JA, Patronas N, McFarlin DE,
McFarland HF. Serial gado- linium-enhanced
magnetic resonance im- aging scans in patients with
early, relapsing- remitting multiple sclerosis:
implications for clinical trials and natural history. Ann
Neurol 1991; 29: 548-55.
63. Sormani MP, Bruzzi P. MRI lesions as a surrogate
for relapses in multiple sclero- sis: a meta-analysis of
randomised trials. Lancet Neurol 2013; 12: 669-76.
64. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al.
Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an
initial clinical event. PLoS One 2014; 9(3): e90509.
65. Kantarci OH, Lebrun C, Siva A, et al. Primary
progressive multiple sclerosis evolving from
radiologically isolated syn- drome. Ann Neurol 2016;
79: 288-94.
66. De Stefano N, Giorgio A, Battaglini M, et al.
Assessing brain atrophy rates in a large population of
untreated multiple sclerosis subtypes. Neurology
2010; 74: 1868-76.
67. Azevedo CJ, Overton E, Khadka S, et al. Early
CNS neurodegeneration in radiologi- cally isolated
syndrome. Neurol Neuro- immunol Neuroinf lamm
2015; 2(3): e102.
68. Sormani MP, Arnold DL, De Stefano N. Treatment
effect on brain atrophy corre- lates with treatment
effect on disability in multiple sclerosis. Ann Neurol
69. Chataway J, Schuerer N, Alsanousi A, et al. Effect
of high-dose simvastatin on brain atrophy and
disability in secondary progressive multiple sclerosis
(MS-STAT): a randomised, placebo-controlled, phase
2 trial. Lancet 2014; 383: 2213-21.
70. Fox RJ, Coffey CS, Cudkowicz ME, et al. Design,
rationale, and baseline character- istics of the
randomized double-blind phase II clinical trial of
ibudilast in pro- gressive multiple sclerosis. Contemp
Clin Trials 2016; 50: 166-77.
71. Fisher E, Nakamura K, Lee JC, You X, Sperling B,
Rudick RA. Effect of intra- muscular interferon
beta-1a on gray mat- ter atrophy in
relapsing-remitting multi- ple sclerosis: a
retrospective analysis. Mult Scler 2016; 22: 668-76.
72. Zivadinov R, Havrdová E, Bergsland N, et al.
Thalamic atrophy is associated with development of
clinically definite multi- ple sclerosis. Radiology 2013;
268: 831-41.
73. Schlaeger R, Papinutto N, Panara V, et al. Spinal
cord gray matter atrophy cor- relates with multiple
sclerosis disability. Ann Neurol 2014; 76: 568-80.
74. Saidha S, Al-Louzi O, Ratchford JN, et al. Optical
coherence tomography ref lects
179
 Multiple Sclerosis

brain atrophy in multiple sclerosis: a four- year study.
Ann Neurol 2015; 78: 801-13.
75. Martínez-Lapiscina EH, Arnow S, Wil- son JA, et
al. Retinal thickness measured with optical
coherence tomography and risk of disability
worsening in multiple sclerosis: a cohort study.
Lancet Neurol 2016; 15: 574-84.
76. Housley WJ, Pitt D, Haf ler DA. Bio- markers in
multiple sclerosis. Clin Immu- nol 2015; 161: 51-8.
77. Kuhle J, Barro C, Disanto G, et al. Serum
neurofilament light chain in early relapsing remitting MS 2015; 195: 2552-9.
is increased and correlates with CSF levels and with
MRI measures of disease severity. Mult Scler 2016; 22:
1550-9.
78. Guerau-de-Arellano M, Alder H, Ozer HG,
Lovett-Racke A, Racke MK. miRNA profiling for
biomarker discovery in multi- ple sclerosis: from
microarray to deep se- quencing. J Neuroimmunol
2012; 248: 32-9.
79. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al.
Ocrelizumab versus placebo in pri- mary progressive
multiple sclerosis. N Engl J Med 2017; 376: 209-20.
80. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan
S, Offiah C, Schmierer K, Marta M. Is it time to target
no evident disease activity (NEDA) in multiple
sclerosis? Mult Scler Relat Disord 2015; 4: 329-33.
81. Kaunzner UW, Al-Kawaz M, Gauthier SA. Defining
disease activity and response to therapy in MS. Curr
Treat Options Neu- rol 2017; 19: 20.
82. Muraro PA, Martin R, Mancardi GL, Nicholas R,
Sormani MP, Saccardi R. Au- tologous
haematopoietic stem cell trans- plantation for
treatment of multiple scle- rosis. Nat Rev Neurol
2017; 13: 391-405.
83. Carbajal KS, Mironova Y, Ulrich-Lewis JT, et al. Th calculations for short-term proof-of-concept studies of
cell diversity in experimental autoimmune
encephalomyelitis and mul- tiple sclerosis. J Immunol
84. Kwong B, Rua R, Gao Y, et al. T-bet- dependent
NKp46(+) innate lymphoid cells regulate the onset of
TH17-induced neu- roinf lammation. Nat Immunol
2017; 18: 1117-27.
85. Segal BM, Constantinescu CS, Ray- chaud huri A,
Kim L, Fidelus-Gort R, Kasper LH. Repeated
subcutaneous injec- tions of IL12/23 p40 neutralising
antibody, ustekinumab, in patients with relapsing-
remitting multiple sclerosis: a phase II, double-blind,
placebo-controlled, random- ised, dose-ranging
study. Lancet Neurol 2008; 7: 796-804.
86. The Lenercept Multiple Sclerosis Study Group,
the University of British Columbia MS/MRI Analysis
Group. TNF neutraliza-
tion in MS: results of a randomized,
placebo-controlled multicenter study. Neu- rology
1999; 53: 457-65.
87. Tran JQ, Rana J, Barkhof F, et al. Ran- domized
phase I trials of the safety/toler- ability of
anti-LINGO-1 monoclonal anti- body BIIB033. Neurol
Neuroimmunol Neuroinf lamm 2014; 1(2): e18.
88. Reich DS, White R, Cortese IC, et al. Sample-size
tissue protec- tion and repair in multiple sclerosis le-
sions via conventional clinical imaging. Mult Scler
2015; 21: 1693-704.
89. Nandoskar A, Raffel J, Scalfari AS, Friede T,
Nicholas RS. Pharmacological approaches to the
management of second- ary progressive multiple
sclerosis. Drugs 2017; 77: 885-910.
90. Altmann DR, Jasperse B, Barkhof F, et al. Sample
sizes for brain atrophy outcomes in trials for
secondary progressive mul- tiple sclerosis. Neurology
2009; 72: 595-
601.
91. Fox RJ, Thompson A, Baker D, et al. Setting a
research agenda for progressive multiple sclerosis:
the International Col- laborative on Progressive MS.
Mult Scler 2012; 18: 1534-40.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society.

images in clinical medicine

The Journal welcomes consideration of new submissions for Images in Clinical Medicine. Instructions
for authors and procedures for submissions can be found on the Journal ’s website at NEJM.org. At
the discretion of the editor, images that
are accepted for publication may appear in the print version of the Journal,
the electronic version, or both.

180 n engl j med 378;2 nejm.org January 11, 2018

The New England Journal of Medicine

Downloaded from nejm.org at AUCKLAND UNIVERSITY OF TECHNOLOGY on January 28, 2019. For personal use only. No other uses without permission.
Copyright © 2018 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.