Sensitifity Analyses (Analisis Sensitifitas)

Pada penelitian ini akan dilakukan empat analisis sensitivitas. Sejauh analisis
sensitivitas ini menghasilkan hasil yang serupa dengan analisis utama, kesimpulan
tentang hasil primer akan diperkuat.

1. Dalam hal waktu yang tepat dari onset VAP tidak pasti, kami akan membandingkan
proporsi pasien dengan VAP dalam dua kelompok menggunakan uji Mantel-Haenszel
Chi square, dikelompokkan berdasarkan pusat dan medis versus bedah versus trauma
versus trauma . Dengan demikian, dalam analisis sensitivitas ini kami tidak akan
menggunakan pendekatan waktu-ke-peristiwa.

2.akan dilakukan pemeriksaan risiko yang saling bersaing untuk mengatasi masalah
ini bahwa mereka yang meninggal tidak dapat lagi mengembangkan VAP. Kami akan
menganalisis PROSPEK untuk secara eksplisit memperhitungkan kematian sebagai
risiko yang bersaing dengan menggunakan model bahaya sub-distribusi proporsional
Fine and Grey. Analisis ini tidak akan menganggap bahwa penyensoran kematian
adalah tidak formatif; melainkan, akan diasumsikan bahwa kematian dapat menjadi
informatif. Alasan untuk analisis sensitivitas ini adalah untuk menilai kekokohan
temuan utama.

3. Akan dilakukan analisis kemanjuran dari setiap infeksi insiden, dan gabungan dari
semua infeksi insiden, terbatas pada pasien yang menerima produk studi pada ≥90%
hari studi. Alasan untuk analisis sensitivitas ini adalah untuk menyelidiki efek
probiotik dalam kondisi paparan maksimal.

4. Akan dimasukkan semua peristiwa VAP yang terjadi setelah hari pengacakan.
Alasan untuk analisis sensitivitas ini adalah bahwa pneumonia yang timbul sehari
setelah misasi rando mungkin lebih sedikit dipengaruhi oleh paparan produk studi
daripada pneumonia yang timbul dua hari atau lebih setelah paparan produk studi
awal.

Subgroup Analyses (Analisis Subkelompok)

Kami akan melakukan lima analisis subkelompok berdasarkan karakteristik garis

dasar. Ini akan mengevaluasi apakah lima karakteristik dasar ini memiliki 'efek
modifikasi' ketika efek probiotik versus plasebo pada VAP dibandingkan. Analisis
subkelompok hanya akan dilakukan untuk hasil utama.

1. Kami akan melakukan analisis subkelompok di antara pasien yang menjalani

operasi medis versus pasien yang trauma (yang terakhir didefinisikan sebagai pasien
yang dirawat oleh layanan trauma). Kami berhipotesis bahwa pada pasien medis, efek
pengobatan dapat dilemahkan karena lebih banyak faktor risiko untuk VAP yang
tidak dapat dimodifikasi bila dibandingkan dengan pasien bedah atau trauma. Untuk
melakukan analisis subkelompok ini, kami akan menjalankan analisis regresi Cox
primer kecuali bahwa kita akan memasukkan medis versus bedah versus trauma
sebagai variabel independen alih-alih bertingkat. Kami juga akan memasukkan istilah
interaksi antara medis versus bedah versus trauma dan perawatan acak.

2. Kami akan melakukan analisis subkelompok berdasarkan usia (> 75 tahun versus
65-75 tahun versus orang tua, kami berhipotesis bahwa jika, secara keseluruhan,
probiot dikaitkan dengan tingkat VAP yang lebih rendah daripada tempat bo,
pengobatan efek akan dilemahkan di antara pasien lama karena immunosenescence
membuat risiko infeksi mereka kurang dapat dimodifikasi daripada pasien yang lebih
muda.Untuk melakukan analisis subkelompok ini, kami akan menambahkan usia> 75
vs 65-75 tahun vs serta interaksinya dengan kelompok perawatan acak untuk model
regresi Cox primer.

3. Kami akan melakukan analisis subkelompok dari efek pro biotik pada VAP setelah
memperhitungkan kelemahan, didefinisikan sebagai Skor Kelelahan Klinis awal> 5
dari 9. Kami berhipotesis bahwa jika, secara keseluruhan, probiotik dikaitkan dengan
tingkat VAP yang lebih rendah daripada plasebo , efek pengobatan akan dilemahkan
di antara pasien yang lemah, karena risiko infeksi mereka mungkin tidak dapat
dimodifikasi. Untuk melakukan analisis subkelompok ini, kami akan menambahkan
Skor Kelelahan Klinis awal> 5 sebagai variabel independen serta interaksinya dengan
kelompok perlakuan acak ke model regresi Cox primer. Kami mulai mengukur
kelemahan dalam menanggapi mandat penelitian Kanada, dan tidak mulai
mendokumentasikan kelemahan sampai 483 pasien terdaftar. Dengan demikian,
alih-alih memasukkan status kelemahan, kami akan membatasi analisis subkelompok
ini untuk pasien yang terdaftar setelahnya.

4. Kami akan melakukan analisis subkelompok di antara pasien yang menerima

antibiotik selama 2 hari sebelum pengacakan dan hari pengacakan versus pasien yang
tidak menerima antibiotik selama 2 hari sebelum, atau hari, pengacakan. Kami
berhipotesis bahwa jika, secara keseluruhan, probiot dikaitkan dengan tingkat VAP
yang lebih rendah daripada tempat bo, efek pengobatan akan dilemahkan pada pasien
tanpa paparan antibiotik baru-baru ini bila dibandingkan dengan pasien dengan
paparan antibiotik. Untuk melakukan analisis subkelompok ini, kami akan
menambahkan pri paparan antibiotik atau ke pengacakan yang didefinisikan sebagai
mereka yang menerima antibiotik selama 2 hari sebelum pengacakan dan hari
pengacakan sebagai variabel independen serta interaksinya dengan kelompok
perlakuan acak ke primer. Model regresi Cox.

5. Kami akan melakukan analisis subkelompok pada pasien dengan pneumonia

prevalen versus tidak ada pneumonia prevalen. Kami berhipotesis bahwa jika secara
keseluruhan, probiotik dikaitkan dengan tingkat VAP yang lebih rendah dibandingkan
dengan plasebo, efek pengobatan akan dilemahkan di antara pasien dengan
pneumonia domisation pre-ran karena tantangan menafsirkan apakah pneumonia
lazim telah diselesaikan sebelum pengembangan pneumonia lain peristiwa. Untuk
melakukan analisis subkelompok ini, kami akan menambahkan pneumonia lazim
sebagai variabel independen serta interaksinya dengan kelompok perlakuan acak ke
model regresi Cox primer.
Steering committee

Komite Pengarah PROSPEK bertanggung jawab untuk mengawasi pelaksanaan

persidangan, untuk menjunjung tinggi atau memodifikasi prosedur studi sesuai
kebutuhan, dan mengatasi setiap tantangan dengan implementasi protokol. Mereka
menyarankan seperlunya pada masalah operasional yang muncul yang bersifat klinis,
metodologis, biostatistik atau etis. Komite pengarah akan meninjau setiap amandemen
protokol yang diusulkan sebelum disebarluaskannya protokol yang telah direvisi ke
pusat-pusat partisipasi melalui korespondensi email, dan dibagikan pada panggilan
konferensi atau webinar. Ketika pendaftaran terjadi, mereka membagikan informasi
klinis, laboratorium atau epidemiologi baru yang muncul yang dapat berdampak pada
percobaan. Komite Pengarah telah membahas dan menyetujui rencana analisis
statistik sementara dan rencana analisis statistik akhir, dan akan membantu dengan
interpretasi data, serta persiapan abstrak dan naskah. Bagan organisasi PROSPECT
ada dalam lampiran tambahan online 2.

Data monitoring committee (Komite pemantauan data)

Komite Pemantau Data PROSPEK (DMC) independen dari orang lain yang terlibat
dalam PROSPEK, dan memiliki keahlian yang diperlukan dalam desain uji klinis acak,
epidemiologi, biostatistik, panduan peringatan / aturan berhenti, penyakit menular dan
perawatan kritis. Tanggung jawab utama DMC adalah untuk secara independen
meninjau laporan yang disiapkan di Pusat Metode mengenai: (1) perekrutan (pusat
dan pasien) dan tingkat penyaringan, persetujuan dan coenrolment; (2) prosedur
protokol (pengacakan, stratifikasi, kepatuhan protokol termasuk mempertahankan
blinding); dan (3) tabel data untuk dua analisis sementara dan akhir yang dibutakan.
Setelah setiap analisis sementara, DMC akan merekomendasikan apakah akan
melanjutkan, menangguhkan, atau mengakhiri pendaftaran. Peran dan tanggung jawab
DMC sebagaimana diuraikan dan disetujui dalam Piagam DMC PROSPEK,
dimodelkan pada Komite Pemantau Data: Pelajaran, Etika, Statistik (DAMOCLES )
Piagam Kelompok Studi.

Patient and public Involvement (Keterlibatan Pasien dan Publik)

Dalam PROSPEK, kami melibatkan pasien dan keluarga mereka dengan cara berikut.
Pertama, sebelum memulai PROSPEK, kami memastikan bahwa pasien dan keluarga
mendukung penggunaan probiotik dalam pengaturan ICU. Kami melakukan subudy
bersarang dalam Pilot PROSPEK16 17 dimana pengambil keputusan pengganti pasien
diwawancarai pada saat pendaftaran untuk mengeksplorasi kenyamanan mereka
dengan penggunaan probiotik selama penyakit kritis. Secara total, 103 SDM
berpartisipasi di delapan pusat. Kami tidak menemukan perbedaan dalam karakteristik
pengambil keputusan pengganti yang menyetujui versus menolak Pilot PROSPECT.
Sebaliknya, alasan untuk persetujuan pembuat keputusan pengganti terkait dengan
keyakinan pribadi mengenai kemungkinan manfaat bagi pasien, serta prediksi
keinginan pasien mengenai uji coba ini. Temuan ini memberi kami keyakinan bahwa
pasien dan keluarga mendukung uji coba. Kedua, sesuai dengan banyak praktik
penelitian ICU lokal, pasien yang mendapatkan kapasitas setelah penyelesaian
penyakit kritis mereka diminta untuk menyetujui partisipasi partikel yang sedang
berlangsung dalam uji coba. Kami tidak memiliki penasehat pasien atau keluarga
resmi untuk PROSPEK. Ketika hasil PROSPEK tersedia setelah uji coba selesai, kami
akan memastikan hasilnya disebarluaskan dengan memiliki pesan akademis dari
setiap manuskrip cript in press ’yang diterjemahkan ke dalam siaran pers untuk publik.
Media target rumah sakit yang mungkin termasuk buletin, email dan buletin intranet.
Kesadaran warga yang tinggi dan konsumsi probiotik memprediksi minat publik yang
kuat.

Ethichal oversight (Pengawasan etis)

PROSPECT disetujui oleh Health Canada (# 9427-M1133-45C), REBs dari semua

rumah sakit yang berpartisipasi, dan Public Health Ontario. Studi ini sedang berjalan
sesuai dengan Good Clinical Practices mengikuti Pedoman Tri-Council68 dan sesuai
dengan prinsip-prinsip etika dari Deklarasi Helsinki. Akses ke database, file terkait
studi, dan dokumen sumber untuk keperluan ilmiah atau audit dimungkinkan selama
dan setelah uji coba untuk setiap staf Pusat Metode PROSPEK, otoritas Health
Canada atau perwakilan REB (lokal, provinsi atau pusat). Peserta tidak akan
diidentifikasi namanya, dan kerahasiaan akan dijaga kecuali diatur sebaliknya. Data
akan disimpan selama 25 tahun sesuai dengan Health Canada. DMC akan
menggunakan 'panduan peringatan' konservatif untuk manfaat nyata dalam PROSPEK;
tidak ada panduan berhenti untuk kesia-siaan.

Funding (Pendanaan)

PROSPECT didanai oleh hibah peer-review (Canadian Instituteutes of Health

Research, Canadian Frailty Network, Physician Services Incorporated, Hamilton
Academic Health Sciences Organization, dan Academic Medical Organisation of
Southwestern Ontario), dan dana dari St. Joseph's Healthcare Hamilton dan McMaster
Univer Sity. Produk penelitian disumbangkan oleh produsen L. rhamnosus GG
(i-Health) yang tidak memiliki peran dalam konsepsi percobaan, desain, pelaksanaan,
analisis pengawasan atau penulisan.

Knowledge dissemination (Penyebaran pengetahuan)

Hasil uji coba dan naskah sekunder akan dikomunikasikan melalui saluran akademis
konvensional (misalnya, abstrak, poster, naskah peer-review), di forum kesehatan
profesional (misalnya, putaran besar, sesi pengajaran, in-service, dewan peningkatan
kualitas) dan melalui media (mis. surat kabar, radio, televisi, blog, twitter, dll).