Penanda Biologis yang Muncul pada Kerusakan Kognitif Vaskular dan Demensia:

Dari Jalur Patofisiologis hingga Aplikasi Klinis

Abstrak:

Patologi vaskular adalah neuropatologi paling umum kedua setelah Penyakit Demensia
Alzheimer (AD), dengan penyakit pembuluh darah kecil (SVD) dianggap sebagai
penyebab utama gangguan kognitif vaskular dan demensia (VCID). Ulasan ini bertujuan
untuk mengevaluasi jalur patofisiologis yang mendasari diagnosis VCID. Pertama, kita
akan membahas peran disfungsi endotel, gangguan sawar darah-otak dan inflamasi saraf
dalam patogenesisnya. Kemudian, kami akan menganalisis penanda biologis yang
berbeda termasuk respon inflamasi terhadap cedera jaringan sistem saraf pusat, koagulasi
dan trombosis dan sirkulasi mikroRNA. Bukti pada penanda biologis perifer untuk VCID
masih buruk dan studi dengan desain prospektif berskala besar diperlukan
menerjemahkan temuan-temuan ini ke dalam praktik klinis, untuk mengatur kombinasi
penanda biologis yang berbeda untuk digunakan untuk diagnosis diferensial di antara
jenis demensia.

Kata kunci: penyakit pembuluh darah, demensia vaskular, gangguan kognitif vaskular,
penanda biologis perifer, penanda biologis, penanda biologis LCS

Pendahuluan

Gangguan kognitif vaskular dan demensia: sebuah istilah payung

Dalam beberapa tahun terakhir, banyak upaya telah dilakukan untuk mencapai
konsensus dalam mendefinisikan gangguan kognitif dengan patologi vaskular [1] dan
istilah gangguan kognitif vaskular dan demensia (VCID) baru-baru ini digunakan sebagai
istilah umum [2,3]. Meskipun prevalensi yang bervariasi diperkirakan dalam literatur,
bervariasi sesuai dengan kriteria diagnostik yang digunakan, VCID diakui sebagai
penyebab paling umum kedua dari demensia setelah penyakit Alzheimer (AD) [4]. Istilah
VCID mengacu pada sekelompok penyakit yang berbeda ditandai dengan gangguan
kognitif yang disebabkan terutama oleh penyakit serebrovaskular (CVD). Ini termasuk
spektrum penuh mulai dari gangguan kognitif ringan vaskular (MCI) hingga Demensia
Vaskular (VaD) [4]. Baru-baru ini, karena heterogenitas ini, Perkumpulan untuk
Gangguan Kognitif dan Perilaku Vaskular (VASCOG) menghasilkan kriteria untuk
gangguan kognitif vaskular [5] yang diselaraskan dengan kriteria DSM-5 [6]. Fitur inti
meliputi: perkembangan bertahap, tanda dan gejala neurologis fokal, distribusi defisit
kognitif yang tidak merata, riwayat stroke iskemik multipel, bukti pencitraan neurologi
penyakit serebrovaskular dan hubungan temporal antara CVD dan gangguan kognitif [7].

Saat ini, terdapat alasan ilmiah yang kuat untuk menghubungkan CVD dengan
gangguan kognitif, termasuk hubungan antara perubahan serebrovaskular terkait usia dan
disregulasi perfusi otak, fungsi sawar darah-otak (BBB), dan kopling unit neurovaskular
(NVU). Jangkauan mekanisme neuropatologis yang mendasari diagnosis VCID meliputi:
gangguan pasca-stroke, penyakit pembuluh darah kecil dan besar, dan kasus patologi
campuran, dengan CVD yang berinteraksi dengan patologi AD [8].

Awalnya, demensia vaskular dianggap terkait dengan volume dari beberapa

stroke, kondisi disebut demensia multi-infark (MID) [9]. Kemudian, penggunaan
pencitraan otak mengungkapkan bahwa insiden tinggi kerusakan substansia alba belum
tentu terkait dengan stroke. Dalam hal ini, terdapat kesadaran yang tumbuh tentang
pentingnya perubahan progresif lambat di otak terkait dengan penyakit pembuluh darah
kecil (SVD) [10]. Sekarang dianggap oleh banyak peneliti bahwa SVD adalah penyebab
utama VCID dan patologi yang paling umum ditemukan pada lansia, menggandakan
kemungkinan bahwa patologi neurodegeneratif akan mengarah ke demensia [11].

Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian tentang penanda biologis terutama

difokuskan untuk menghubungkan penanda kandidat terhadap fitur pencitraan neurologi
tertentu, seperti infark lakunar dan hiperintensitas substansia alba (WMHs) dalam studi
berbasis populasi atau pada pasien dengan risiko tinggi terhadap faktor vaskular. Studi
lain telah membandingkan kemungkinan penanda biologis berdasarkan subtipe gangguan
VCID yang berbeda. Memang, kemajuan dalam analisis pencitraan neurologi dan
biokimia darah dan cairan serebrospinal (CSF) memberikan penanda biologis multimodal
yang unik untuk stratifikasi pasien VCID [12,13].
 Dalam ulasan ini, kami akan meringkas bukti tentang penanda biologis darah dan
CSF yang muncul terkait dengan VCID, terutama dengan SVD, yang umum, cukup
homogen, tetapi sering kurang diakui sebagai subtipe histopatologis dari VCID. Pertama,
kami akan mempertimbangkan jalur patofisiologis yang mendasari diagnosis VCID dan
kami akan membahas peran disfungsi endotel, gangguan sawar darah-otak dan inflamasi
saraf dalam patogenesisnya. Kemudian kita akan menganalisis berbagai penanda biologis
termasuk penanda biologis respon inflamasi, penanda biologis cedera jaringan sistem
saraf pusat, penanda biologis koagulasi dan trombosis, dan microRNA yang bersirkulasi
(miRNA).

Metode

Untuk ulasan naratif ini, kami melakukan pencarian komprehensif pada basis data
Medline dan PubMed untuk penelitian yang diterbitkan hingga 31 Maret 2019. Kata kunci
yang digunakan dalam pencarian ini adalah: "demensia vaskular" atau "gangguan kognitif
vaskular" atau "penyakit pembuluh darah kecil subkortikal DAN "penanda biologis",
"inflamasi", "sawar darah otak", "disfungsi endotel", "microRNA". Kami menggunakan
filter untuk bahasa Inggris dan naskah terpilih tidak lebih dari 10 tahun. Dua dari penulis,
VC dan FT, secara terpisah memilih abstrak yang relevan dan mengkaji secara kritis. Teks
lengkap dari 197 makalah yang relevan dipertimbangkan. 24 ulasan dari 5 tahun terakhir
yang bisa menjadi focus untuk pekerjaan kami dipertimbangkan. Proposal tentang status
terkini penanda biokimia pada VCID ditinjau berdasarkan kelompok.

Untuk filter kompilasi tabel untuk tanggal publikasi tidak lebih dari 5 tahun
terakhir, hanya untuk subjek manusia dan hanya dalam bahasa Inggris diterapkan,
memperoleh 326 artikel untuk dianalisis. Kita kemudian mengeksklusikan semua ulasan
dan topik yang tidak terkait dengan membaca abstrak artikel, dan kemudian memperoleh
semua teks lengkap yang menonjol (total 49 artikel) (Tabel 1 dan 2).

Jalur patofisiologis dari VCID

Heterogenitas CVD membuatnya sulit untuk menjelaskan substrat neuropatologis

dan mekanisme VCID. VCID adalah entitas yang memiliki manifestasi klinis heterogen
yang dikarenakan oleh substrat beberapa faktor patogen dan struktural. Namun demikian,
bukti histopatologis, yang diperoleh dengan biopsi atau otopsi, sangat penting dalam
setiap pedoman untuk membuat diagnosis VCID tertentu [14]. Penurunan aliran darah
otak (CBF) adalah perubahan hemodinamik otak utama pada VCID dan patologi, yang
menyebabkan pengurangan CBF global, seperti aterosklerosis dan stenosis arteri yang
terlibat [15]. Faktor-faktor yang menentukan subtipe VCID termasuk sifat dan luasnya
patologi vaskular (seperti infark iskemik, perdarahan dan perubahan substansia alba),
tingkat keterlibatan pembuluh ekstra dan intrakranial dan lokasi anatomi perubahan
jaringan. Perubahan neuropatologis khas pada DA seperti plak amiloid dan neurofibril
kusut juga mungkin ditemukan pada pemeriksaan patologis VCID dan dapat
berkontribusi pada disfungsi kognitif [5,16].

Tabel 1. Penanda biologis darah dan VCID

Penulis, tahun Populasi Penanda biologis Hasil luaran Hasil

(referensi)
Murr J dkk., 2014 670 subyek yang Kadar lipoprotein Tindak lanjut Tidak ada
[17] secara kognitif densitas rendah faktor risiko: 4-8 hubungan antara
normal teroksidasi di tahun (2,2-10,3) OxLDL dan risiko
plasma (OxLDL) semua penyebab
demensia, AD,
dan demensia
vaskular atau
subtipe yang
ditemukan.
Dong H dkk., 127 pasien AD, 30 miRNA sirkulasi Diagnosis Panel miR-31,
2015 [18] MCI, dan 30 VaD serum banding miR-93 dan miR
146a dapat
digunakan untuk
membedakan AD
dari VaD
Duits FH dkk., 52 pasien AD,24 Kadar MMP2, Diagnosis Pasien AD
2015 [19] VaD, 26 subjek MMP9, MMP10, banding menunjukka
yang secara TIMP1 dan tingkat MMP2
kognitif normal TIMP2 plasma plasma yang lebih
dan CSF. Kadar tinggi
CSF dari amyloid- dibandingkan
β (1-42) (Aβ42), dengan pasien
tau, dan tau VaD (p <0,05).
terfosforilasi pada
threonin-181 (p-
tau).
Hatanaka dkk., 72 pasien AD, 27 Kadar metabolit Diagnosis Kadr dROM
2015 [20] VaD, 24 demensia oksigen reaktif banding secara signifikan
 campuran dan 53 diakron plasma lebih tinggi di
subjek yang (dROM) dan kelompok AD dan
secara kognitif potensi anti MD daripada di
normal oksidan biologis kelompok kontrol.
(BAP). Tingkat BAP
secara signifikan
lebih rendah di
kelompok MD
daripada di
kelompok kontrol,
AD dan VaD.
Hilal dkk., 2015 41 subjek Kadar NTpro- Diagnosis Konsentrasi
[21] gangguan kognitif BNP plasma dan banding plasma dari hs-
tanpa demensia kadar troponin T cTnT terkait
(CIND) dan 46 jantung secara signifikan
subyek demensia sensitivitas tinggi dengan CeVD
dengan beban (hs-cTnT). pada CIND dan
penyakit demensia. NTpro-
serebrovaskular BNP dikaitkan
(CeVD); 37 CIND dengan demensia
dan 34 kasus dengan CeVD.
dengan demensia
tanpa CeVD; 35
subjek yang
normal secara
kognitif.
Teunissen CE 295 subjek Kadar leptin Diagnosis Kadar serum
dkk., 2015 [22] termasuk kontrol serum banding leptin tidak
sehat (n = 65), berubah pada
pasien dengan pasien AD atau
keluhan ingatan pasien demensia
subjektif (n = 99), vaskular
pasien dengan AD dibandingkan
(n = 100), dan dengan kontrol
pasien dengan sehat dan tidak
demensia vaskular berhubungan
(n = 31). dengan penurunan
kognitif.
Wang C dkk., 10 subjek sehat Protein yang Diagnosis Protein tingkat
2015 secara kognitif diekspresikan banding tinggi terdeteksi di
dan 10 subjek secara berbeda jaringan interaksi
VaD sesuai usia (DEPs) protein-protein
(PPI), seperti
ATP5B (subunit
sintase ATP β) di
VaD.
Cestellazi M dkk., 232 pasien MCI, Kadar serum dari Diagnosis Kadar arylesterase
2016 [24] 65 VaD, 175 AD, paraoksonase-1 banding serum, tetapi tidak
88 MD, 104 (PON-1) terikat paraoksonase,
sklerosis multipel lipoprotein secara signifikan
 (MS), 165 kontrol densitas tinggi lebih rendah pada
sehat secara (HDL) pasien MCI, VaD,
kognitif AD, MD serta
mereka yang
menderita MS
dibandingkan
dengan kontrol
yang sehat.
Chen Z dkk., 2016 52 pasien penyakit Kadar serum dari Hubungan dengan Kadar TT3 dan
[25] pembuluh darah Hormon status kognitif FT3 serum
iskemik perangsang tiroid menurun,
subkortikal tanpa (TSH), sedangkan kadar
demensia triiodotironin total TSH serum
(SIVDND), 55 (TT3), meningkat,
pasien dengan triiodotironin dengan penurunan
gangguan kognitif bebas (FT3), fungsi kognitif
ringan (SVMCI), tiroksin total pada SIVD.
54 pasien dengan (TT4) dan tiroksin
demensia vaskular bebas (FT4),
(VaD), 54 kontrol antibodo
yang secara tiroglobulin
kognitif sehat. (TGA), dan
antibody
peroksidase
antitiroid (TPO-
Abs).
Dukic L dkk., 235 peserta, Kadar serum dari Diagnosis Konsentrasi
2016 [26] dibagi menjadi 4 kallikrein 6 banding serum dari KLK6,
kelompok: AD (KLK6), klusterin CLU dan ADPN
(N=70), VaD (CLU), tidak berbeda
(N=67), MCI adinopektin antara AD, VaD,
(N=48) dan (ADPN) dan MCI dan
peserta sehat interleukin-6 (IL- kelompok kontrol
secara kognitif 6) yang secara
(N=50) kognitif sehat,
sedangkan IL-6
adalah secara
signifikan lebih
tinggi pada pasien
VaD
dibandingkan
pada AD, MCI
dan individu yang
sehat.
Horvath dkk., 40 kontrol non Konsentrasi CSF Diagnosis Kadar S100A9
2016 [27] demensia, 11 dari Aβ1−42, banding dan Aβ1−42
gangguan kognitif S100A8, S100A9 berkorelasi satu
ringan stabil dan Tau sama lain: konten
(SMCI), 6 MCI CSF mereka
sudah menurun
 karena AD (MCI- pada tahap SMCI
AD), 40 AD dan 7 dan menurun lebih
VaD. jauh di bawah
kondisi MCIAD,
AD, dan VaD.
Kitagawa K dkk., 466 subjek sehat Kadar adinopektin Faktor risiko Risiko demensia
2016 [28] secara kognitif berat molekul (median periode pada pasien
tinggi (HMW) tindak lanjut: 6-9 dengan kadar
serum tahun) adinopektin
HMW tinggi
dibandingkan
dengan yang
rendah hampir
identik. Tidak ada
hubungan yang
ditemukan antara
kadar adiponektin
dan penyakit
demensia
Alzheimer atau
demensia vaskular
pada seluruh
kelompok atau di
antara pria dan
wanita secara
terpisah.
Levada OA dkk., 21 pasien dengan Kadar plasma dari Diagnosis Pada dasar
2016 [29] AD; 22 dengan faktor neurotropik banding terdapat kadar
demenia vaskular yang diturunkan BDNF yang lebih
subkorteks; 16 otak (BDNF) rendah pada kedua
subjek sehat kelompok AD dan
secara kognitif VaD, yang hanya
signifikan di
subjek AD.
Mirza SS dkk. 357 pasien AD; 32 Kadar peptida Faktor risiko NT-proBNP yang
2016 [30] VaD natriuretik N- lebih tinggi
terminal pro tipe- dikaitkan dengan
B (NT-proBNP) risiko demensia
serum yang lebih tinggi,
dengan hubungan
kuat khususnya
dengan demensia
vaskuler
Nilsson ED dkk., 374 kasus Kadar kopeptin Faktor risiko Kadar kopeptin
2016 [31] demensia; 120 plasma (median periode dasar
AD, 84 VaD dan tindak lanjut: 4,2 memprediksi
102 MD tahun) insidensi VaD
Pan X dkk., 2016 Fase eksplorasi: Kadar tiamin Diagnosis TDP
[32] 338 subjek kontrol difosfat (TDP), banding menunjukkan
dan 43 pasien AD; tiamin nilai signifikan
 Fase validasi: 861 monofosfat, dan dan konsisten
subjek kontrol, 81 tiamin dalam untuk diagnosis
pasien AD, 70 darah AD pada fase
demensia eksplorasi dan
vaskular, dan 13 validasi. TDP
demensia dapat secara
frontotemporal efektif
membedakan AD
dari demensia
vaskular.
Bednarska- 205 pasien dengan Kadar Diagnosis Demensia
makaruk M. dkk., demensia (89 adinopektin, banding vaskular dan
2017 [33] dengan AD, 47 leptin, dan resistin campuran ditandai
dengan VaD, 69 serum, CRP; dengan
dengan demensia kitotriosidase, peningkatan
campuran (MD)), vitamin D 25-OH, resistin. Korelasi
113 dengan MCI, kolesterol HDL positif dari resistin
dan 107 kontrol dan paraoksonase- dengan indikator
1, glukosa, insulin, inflamasi
dan HOMA-IR mungkin
menyarankan
peran pro-
inflamasi
potensial dari
resistin
dalam
pengembangan
demensia,
terutama
dalam demensia
vaskular.
Busse M dkk., 60 pasien AD, 20 Populasi sel Diagnosis Monosit dan sel
2017 [34] pasien VaD, 12 adaptif dan banding NK menurun pada
demensia bawaan dalam VaD, tetapi tidak
frontotemporal darah lengkap di AD dan FTD.
dan 24 subjek Sel B dan Sel T
sehat secara menurun pada
kognitif semua bentuk
demensia yang
diteliti. Perubahan
dalam kontribusi
sel T naif/memori
hanya ditemukan
di AD
Holm H dkk., 120 pasien AD, 83 Prosomatostatin Faktor risiko Kadar yang lebih
2017 [35] VaD, 102 MD, N-terminal (NT- (periode tindak tinggi dri
dan 68 etiologi proSST) plasma lanjut 4,6 ± 1,3 NTproSST yang
lain tahun) bersirkulasi
berhubungan
dengan
 peningkatan
insidensi
demensia vaskular
Holm H dkk., Kohort berbasis Kadar plasma dari Faktor risiko Peningkatan
2017 [36] populasi dari 5347 Peptida natriuretik (periode tindak konsentrasi MR-
individu tanpa pro-atrial lanjut 4,6 ± 1,3 proANp plasma
demensia midregional (MR- tahun) adalah predictor
proANP), independen dari
endothelin C- demensia semua
terminal-1 (CT- penyebab dan
proET-1) dan demensia
proadrenomedulin vaskular.
midregional (MR- Peningkatan CT-
proADM) proET-1
menunjukkan
risiko demensia
vaskular yang
lebih tinggi.
Hsu PF dkk., 2017 1436 individu dari Kadar CRP Faktor risiko 260 orang
[37] sampel ditentukan (tindak lanjut (18,11%)
representatif 11,04 tahun didiagnosis
nasional di (median)) dengan demensia.
Taiwan Mereka yang
memiliki CRP
tinggi memiliki
55% risiko
demensia lebih
tinggi
dibandingkan
dengan mereka
dengan CRP
normal. Setelah
disesuaikan untuk
kemungkinan
faktor perancu
risiko
kardiovaskular,
CRP tinggi secara
independen
terkait dengan
VaD, tetapi tidak
dengan AD.
Moretti R dkk., 543 pasien: 456 Pengukuran Korelasi Defisiensi vitamin
2017 [38] demensia vaskular laboratorium D ditemukan di
subkorteks klinis, termasuk kasus demensia,
(sVAD), 87 AD, kolesterol total begitu juga kadar
dan kontrol sehat serum, trigliserida, rendah dari folat
sesuai usia dan kolesterol dan kadar tinggi
lipoprotein dari homosistein,
densitas tinggi
 (HDL), telah lebih terlihat di
ditentukan secara kasus VaD
enzimatis dan
kolesterol
lipoprotein
densitas rendah
(LDL) dihitung
menggunakan
Rumus
Friedewald.
Tingkat serum
Vitamin D 25
(OH), tingkat
kalsium dan PTH
diukur. Kadar
folat, kadar
vitamin B12 dan
homosisteine juga
diuji
Prabhakar P, dkk., 204 pasien dengan Profil miRNA Diagnosis plasma miR-409-
2017 [39] VaD pembuluh plasma banding 3p, miR-502-3p,
kecil; 200 subjek miR-486-5p dan
normal secara miR-451a dapat
kognitif digunakan untuk
membedakan
pasien VaD
pembuluh kecil
dari kontrol yang
sehat.
Quinlan P, dkk., 342 pasien dengan Konsentrasi IGF-1 Faktor risiko Pada populasi
2017 [40] gangguan kognitif serum awal (rerata tindak klinik memori,
ringan subjektif lanjut: 3,6 tahun) serum rendah dari
atau objektif IGF-I adalah
penanda risiko
untuk VaD
selanjutnya
sedangkan IGF-I
rendah tidak
berhubungan
dengan risiko AD.
IGF-I serum
tinggi adalah
tidak terkait
dengan risiko
konversi ke
demensia.
Suridjan I dkk., 29 pasien Kadar penanda Korelasi dengan Efek global
2017 [41] gangguan kognitif peroksidasi lipid status kognitif kelompok pada
ringan vaskular serum. Rasio penanda
dan 89 kontrol awal- peroksidasi lipid
 (hidroperoksida diamati,
lipid, LPH) menyesuaikan
terhadap produk jenis kelamin,
lipid tahap akhir tahun pendidikan,
(8-isoprostan, 8- dan kebugaran
ISO;4-hidroksi-2- kardiopulmoner.
nonenal, 4-HNE) Peroksidasi lipid
dihitung. lebih rendah pada
awal, seperti
ditentukan oleh
konsentrasi 8-ISO
yang lebih rendah,
dikaitkan dengan
perbaikan yang
lebih besar dalam
memori verbal (F
(1, 64) = 4.738, p
=0,03) dan fungsi
eksekutif (F (1,
64) = 5,219, p =
0,026) kinerja.
Rasio 8-ISO /
LPH dan 8-ISO +
4-HNE terhadap
LPH yang lebih
tinggi, dikaitkan
dengan sedikit
peningkatan
dalam fungsi
kinerja eksekutif
lebih dari 24
minggu setelah
intervensi latihan.
Tang SC dkk., 172 pasien stroke Konsentrasi Korelasi dengan sRAGE dan
2017 [42] iskemik (IS), plasma dari status kognitif esRAGE plasma
termasuk 73 reseptor untuk meningkat pada
dengan CDR=0, produk akhir pasien dengan
63 dengan glikasi lanjut demensia
CDR=0,5 dan 36 (RAGE terlarut dibandingkan
dengan CDR ≥ 1 (sRAGE); bentuk mereka tanpa
(pasien VaD) terlarut endogen demensia diantara
dari RAGE pasien IS
(esRAGE))
Vishnu VY dkk., 118 subjek, 68 Kadar plasma dari Diagnosis Fibrinogen dan d
2017 [43] demensia (MCI- IL-6, protein C banding dimer plasma:
AD dan AD:52; reaktif (CRP), lebih tinggi pada
MCI VaSC dan fibrinogen plasma, kelompok
VaD:16) d-dimer plasma vaskuler; tidak
ada perbedaan
 pada IL-6 dan
CRP
Wang R dkk., 88 pasien dengan Kadar cystatin C Diagnosis Kadar Cys C
2017 [44] demensia (43 AD, (Cys C) dan HDL banding plasma lebih
45 VaD) dan 45 plasma tinggi pada pasien
kontrol sehat dengan AD / VaD
sesuai usia daripada pada
subyek sehat.
Kadar HDL
plasma lebih
rendah pada
pasien
dengan AD / VaD
daripada pada
subyek sehat.
Yang R dkk., 51 subjek sehat Kadar GDF-11 Diagnosis Tidak ada
2017 [45] dan 41 pasien dan β2-MG banding perbedaan dalam
lansia (dengan 6 plasma kadar GDF-11
peserta terkena yang beredar
gangguan kognitif di antara usia
ringan vaskuler lanjut yang sehat
(Va-MCI)), 9 dan
dengan VaD, 8 empat kelompok
dengan MCI gangguan
karena AD dan 18 kognitif. Kadar
dengan AD β2-MG meningkat
dengan
bertambahnya
usia, tetapi tidak
ada perbedaan
yang signifikan
antara pria lanjut
usia sehat dan pria
lanjut usia.
Peningkatan kadar
β2-MG diamati
pada kelompok
demensia
dibandingkan
dengan
kelompok usia
lanjut yang sehat.
Brombo G dkk., 320 individu Kadar klotho Diagnosis Kadar klotho
2018 [46] lansia (≥ 65 th): 60 plasma banding plasma lebih
pasien dengan rendah (tertil
kognisi normal; pertama)
60 pasien VaD; berhubungan
100 pasien AD; dengan prevalensi
100 pasien MCI lebih tinggi dari
 VaD, tetapi tidak
AD
Latourte dkk., 1598 orang Asam urat serum Faktor risiko Hubungan untuk
2018 [47] (SUA) (median durasi perkembangan
tindak lanjut: 10,1 demensia lebih
tahun) kuat dengan
demensia vaskuler
atau campuran
(HR=3,66 (IK
95% 1,29 hingga
10,4), p=0,015)
daripada penyakit
Alzheimer
(HR=1,55 (IK
95% 0,92 hingga
2,61), p=0,10)
Lauriola M, dkk., 116 pasien: 32 Eritrosit berkaitan Diagnosis AD menunjukkan
2018 [48] kontrol sehat, 39 dengan kadar Aβ banding perbedaan kadar
VaD, 14 MCI, dan (iAβ40 dan iAβ42
31 AD iAβ42) dibandingkan
dengan VaD.
Tidak ada
perbedaan yang
ditemukan untuk
iAβ40
Shang J dkk., 266 pasien AD, 44 Kadar plasma dari Diagnosis Tingkat EPA dan
2018 [49] MCI, 33 VaD, dan asam lemak banding DHA yang lebih
200 stroke [Asam rendah dan tingkat
iskemik (IS) eikosapentaenoat yang lebih tinggi
dibandingkan 130 (EPA) dan Dari reptin dan
kontrol sehat Asam LDL dikaitkan
Dokosaheksaenoat dengan AD dan
(DHA)], IS. Rasio reptin /
adiponektin, adiponectin
reptin, penanda sangat terkait
inflamasi dengan IS. Kadar
[protein C-reaktif HsCRP lebih kuat
sensitivitas tinggi terkait dengan
(hsCRP) dan VaD dan IS, dan
amiloid serum A kadar erum AA
(serum AA)], dan terkait dengan
plasma lipid ketiga penyakit
[lipoprotein kognitif dan IS.
densitas tinggi dan
lipoprotein
densitas rendah
(LDL)]
Staszewski J dkk., 123 pasien (usia, Molekul adhesi sel Korelasi dengan Lakuna berkaitan
2018 [50] rata-rata ± SD: interseluler status radiologis dengan penanda
72,2 ± 8 tahun, terlarut-1
 49% wanita), (sICAM-1), inflamasi yang
dengan stroke selektin trombosit berbeda
lacunar (n = 49), terlarut (sP-
demensia vaskular selektin), ligan
(n = 48), dan CD40 (sCD40 L),
parkinsonisme faktor trombosit-4
vaskular (n = 26). (PF-4) dan
homosistein;
kombinasi protein
C-reaktif
sensitivitas tinggi
(hsCRP),
interleukin-1α dan
-6 (IL-1α dan IL-6,
masing-masing)
dan faktor
nekrosis tumor-α
(TNF-α).
Yang TT dkk., 101 MCI, 107 AD, Kadar serum dari Diagnosis Baik serum
2018 [51] 30 penyakit miR-135a, -193b, banding eksosom miR-
Parkinson dengan dan -384 eksosom 135a dan
demensia (PDD), miR-384
20 VaD mengalami
peningkatan
sementara
miR-193b
mengalami
penurunan pada
AD dibandingkan
dengan kontrol
normal
dan demensia
non-AD.
Staszewski dkk., 130 pasien dengan Kadar serum dari Faktor risiko IL-1α, IL-6,
2019 [52] fitur MRI yang IL-1α, IL-6, hs- (rerata waktu homosistein, d-
ditandai dari SVD CRP, sICAM-1, tindak lanjut: 22,3 dimer secara
dan stroke lakunar sP-selektin, TNF- ± 4,3 bulan) signifikan terkait
saat ini (n=52,LS), α, homosisstein, dengan kejadian
parkinsonisme fibrinogen, D- kematian atau
vaskular dimer, kolesterol stroke, bahkan
(n=28,VaP) atau total (TC), setelah
demensia kolesterol disesuaikan
(n=50,VaD) lipoprotein usia, jenis kelamin
densitas tinggi dan penanda
(HDL-C), radiologis SVD.
kolesterol
lipoprotein
densitas rendah
(LDL-C),
trigliserida (TG),
 eGFR, serum FG,
HbA1c, albumin
dan asam urat
(UA).

Tabel 2. Penanda biologis CSF dan VCID

Penulis, tahun Populasi Penanda biologis Hasil luaran Hasil

(referensi)
Busse S dkk., Serum dan CSF Autoantibodi reseptor N- Diagnosis Seroprevalensi
2014 [53] 24 pasien dengan metil D-aspartat banding keseluruhan
AD, 20 dengan glutamate (NMDA-R) secara statistik
demensia diarahkan ke subunit tidak berbeda
vaskular iskemik NR1a (autoantibodi antara pasien
subkorteks NMDA-R NR1a) demensia dan
(SIVD) dan 274 kontrol yang
sukarelawan sesuai. Sampel
sehat CSF negatif
untuk
autoantibodi
NMDA-R
Herbert MK 39 DLB, 110 AD, Konsentrasi CSF untuk Diagnosis Kombinasi yang
dkk., 2014 [54] 24 VaD, dan 28 amyloid-b42 (Ab42), banding digunakan dari
FTD protein tau total (t-tau), Ab42, t-tau, dan
dan p-tau tidak bisa
protein tau terfosforilasi membedakan
(p-tau) dan 3-metoksi-4- antara DLB,
hidroksifeniletileneglikol VaD dan FTD.
(MHPG) Penambahan
MHPG ke Ab42,
t-tau, dan p-tau
meningkatkan
diskriminasi
DLB dari AD,
tetapi tidak dapat
membedakan
DLB dari bentuk
lain dari
demensia.
Hermann P 32 pasien dengan Rasio albumin CSF Diagnsosis VaD + CSVD
dkk., 2014 [55] VaD dengan banding dan AD + CSVD
Penyakit memiliki rasio
Pembuluh Darah albumin lebih
Kecil Serebral tinggi, sebagai
(CSVD), 27 AD, ekspresi dari
27 AD + CSVD gangguan BBB
pada MRI
Skillback T 107 kontrol Kadar neurofilament Diagnosis NFL CSF
dkk., 2014 [56] sehat, 223 AD ringan (NFL) CSF banding berbeda di antara
 onset dini, 1194 diagnosis klinis,
AD onset lambat, dengan tingkat
437 subjek tertinggi terlihat
demensia dengan pada demensia
tidak ada frontotemporal,
spesifikasi lain, VaD, dan
146 FTD, 114 demensia
DLB, 517 MD, campuran
45 PDD, 465
VaD, 108 lainnya
Ewers M dkk., 55 kontrol sehat, KonsentrasiCSF dari Diagnosis Aβ1-42 CSF
2015 [57] 167 demensia Ab1-42, p-tau181, dan banding menunjukkan
AD, 172 MCI, 22 tau total akurasi
gangguan diagnostik
memori subjektif terbaik di antara
(SMI), 69 VaD, biomarker CSF.
26 demensia lewy Aβ1-42 CSF
body (LBD), 39 membedakan
FTD, 39 depresi, demensia AD
86 gangguan dari FTD tetapi
neurologis lain menunjukkan
(OND) tumpang tindih
yang signifikan
dengan bentuk
demensia non-
AD lainnya,
mungkin
mencerminkan
patologi
campuran yang
mendasari.
Liguori C dkk., Pasien dengan Konsentrasi laktat CSF, Diagnosis Pasien AD
2015 [58] AD (n=145), tingkat penanda biologis banding menunjukkan
kontrol sehat AD (protein-τ dan peningkatan
(n=80), dan amiloid-β) signifikan pada
pasien dengan konsentrasi laktat
VaD (n=44) CSF
dibandingkan
kontrol dan VaD
Rosenberg GA 62 pasien dengan Pengukuran CSF dari Prediktor Biomarker
dkk., 2015 [59] gangguan rasio albumin, matriks inflamasi dari
kognitif vaskular metalloproteinase peningkatan
(VCI) (MMP), amyloid β1-42 permeabilitas
dan terfosfolirasi-τ181. BBB,
Pasien diikuti selama peningkatan
rerata 2 tahun indeks albumin
dan penurunan
indeks MMP-2,
memperkirakan
 diagnosis
penyakit
Binswanger (BD)
jenis penyakit
iskemik vaskular
subkortikal.
Skillback T 383 AD onset Kadar CSF dari amyloid- Diagnosis Pada demensia
dkk., 2015 [60] dini dan 221 AD β1-42, tau total dan tau banding penyakit
onset lambat, 759 terfosfolirasi. Parkinson dan
demensia demensia
vaskuler, 982 vaskuler kadar
demensia CSF rendah dari
campuran, 232 amyloid β1-42
demensia berkaitan dengan
frontotemporal, skor pemeriksaan
150 demensia status mental
penyakit mini
Parkinson dan 79
demensia dengan
lewy bodies
(n=79)
Struyfs H dkk., Pasien dengan Tingkat CSF dari Diagnosis Penanda biologis
2015 [61] AD (n=50), MCI isoform Aβ, Aβ (1-37), banding terbaik untuk
dikarenakan AD Aβ (1-38), dan Aβ (1- membedakan AD
(n=50) dan 40), dibandingkan dan VaD adalah
pasien demensia dengan penanda biologis Aβ1-42 / T-tau
non-AD (n=50). AD CSF dari Aβ (1-42), dan Aβ 1-42 / P-
Kelompok non- T-tau, dan P-tau (181P). tau181P
AD terdiri dari 17
pasien FTD, 17
DLB, 16
demensia
vaskular (VaD).
Kelompok
kontrol terdiri
dari 35 subjek
Skillback T Pasien yang Rasio albumin Diagnosis Pasien dengan
dkk., 2017 [62] didiagnosis CSF/serum banding DLB, LAD,
menderita VaD, MD,
penyakit lainnya, dan
Alzheimer (AD, kelompok NOS
onset awal memiliki rasio
[EAD, n = 130], albumin CSF /
AD onset lambat serum yang lebih
[LAD, n = 666]), tinggi daripada
demensia kontrol. Rasio
vaskular (VaD, n albumin CSF /
= 255), campuran serum
AD dan VaD berkorelasi
dengan rantai
 (MD, n = 362), ringan
demensia Lewy neurofilamen
Body (DLB, n = CSF di LAD,
50), demensia MIX, VaD,
frontotemporal dan kelompok
(FTD, n = 56), lain tetapi tidak
demensia dengan penanda
penyakit biologis AD.
Parkinson (PDD,
n = 23), demensia
lainnya (lainnya,
n = 48), dan
demensia tidak
ditentukan (NOS,
n = 271), dua
kelompok
kontrol sehat (n =
292, n = 20).
Kidemet-Piskac 152 pasien Kadar CSF dari protein Diagnosis Kadar tau total
S dkk., 2018 dengan AD, 28 tau total (t-tau), protein banding meningkat secara
[63] VaD, 18 kontrol tau terfosfolirasi pada signifikan
sehat (HC) threonine 231 (p-tau231) pada subjek
dengan AD
dibandingkan
dengan HC, serta
pada VaD
dibandingkan
dengan HC.
Kadar p-tau231
secara signifikan
lebih tinggi di
pasien dengan
AD dibanding
HC juga pada
pasien dengan
VaD dibanding
HC. Kadar p-
tau231 tidak
membedakan AD
dari pasien VaD.
Berry Erhardt E 62 pasien VCID Matriks Akurasi MMP-2 akurat
dkk., 2018 [64] metalloproteinases-2 diagnostik dalam
(MMP-2) dan MMP-9 di memprediksi
CSF dan plasma dan diagnosis VCID
indeks MMP-2 dan
MMP-9 dihitung.
Amyloid b1-42 (Ab42)
dan phosphoTau181
(PTau) dalam CSF
 Chakraborty kelompok Kadar VEGF pada CSF Diagnosis Tidak ada
dkk., 2018 [65] kontrol yang banding perbedaan yang
sesuai usia signifikan yang
dengan dideteksi antar
penurunan kelompok
kognitif subjektif
(n = 21), AD
tanpa kehadiran
perdarahan
mikro (MB) (n =
25), AD dengan
MB (n = 25), dan
VaD (n = 21).

Studi pencitraan neurologi dan neuropatologi telah menetapkan bahwa CVD

tersembunyi secara klinis cukup untuk menyebabkan gangguan kognitif yang relevan
tanpa adanya stroke [5]. SVD, ditandai dengan arteriolosklerosis dan infark lakunar,
menyebabkan mikroinfark kortikal dan subkortikal, yang muncul menjadi substrat
patologis yang paling kuat dari VCID [14]. Memang, kerusakan yang menyebar ke
substansia alba (iskemik leukoencefalopai) adalah patologi yang paling umum pada SVD
[66]. Itu biasanya paling berat di daerah frontal dan oksipital dan daerah yang terlibat
menunjukkan kehilangan mielin dan akson serta infiltrat inflamasi kronis [67].
Mekanisme yang mendasari lesi subtansia alba (WML), yang mengarah pada demielinasi
dan gliosis, melibatkan proses multifaktorial, termasuk gangguan BBB, hipoksia dan
hipoperfusi, stres oksidatif, inflamasi saraf dan perubahan kopling NVU [15]. Selain
infark lakunar dan WML, atrofi otak dan ruang perivaskular yang terlihat membesar
(EPVS) adalah fitur radiologis umum dari SVD. Hubungan mereka dengan gangguan
kognitif vaskular, bagaimanapun, tidak mapan [68]. Data patologis terbaru menunjukkan
SVD mungkin terkait dengan disfungsi jalur glimfatik yang mungkin terlibat dalam
pembersihan protein non-agregat. Atas dasar ini, EPVS, yang dapat diidentifikasi pada
MRI otak, telah digambarkan sebagai potensi penanda biologis dari disfungsi
neurovaskular dan gangguan pembersihan protein [68,69]. Akhirnya, manifestasi
perdaahan seperti perdarahan mikro pada otak atau siderosis superfisial mungkin menjadi
penyebab gangguan kognitif pada SVD [14].
 Seperti yang kami sebutkan di atas, SVD adalah salah satu penyebab utama VCID
dan biasanya bersifat penyakit sporadis yang disebabkan oleh usia dan hipertensi [70],
namun ada juga bentuk SVD monogenik. Bentuk yang paling umum adalah Arteriopati
Dominan Autosom Serebral dengan Infark Subkortikal dan Leukoencefalopati
(CADASIL), yang disebabkan oleh mutasi pada gen NOTCH3 [71]. Bentuk lain yang
langka termasuk Arteriopati Resesif Autosom Serebral dengan Infark Subkortikal dan
Leukoencefalopati (CARASIL), suatu arteriopati yang disebabkan oleh mutasi pada gen
HTRA1 [72] dan Arteriopati Terkait Cathepsin A dengan Stroke dan Leukoensefalopati
(CARASAL), suatu penyakit dominan autosom yang disebabkan oleh mutasi heterozigot
pada gen penyandi cathepsin A CTSA [73]. Selain itu, leukoencefalopati genetik onset
dewasa lainnya baru-baru ini telah dijelaskan sebagai difus herediter. Leukoencefalopati
dengan sferoid (HDLS), yang disebabkan oleh mutasi pada gen CSF1R (reseptor factor
stimulasi koloni-1) dan bertanggung jawab atas sekitar 10% kasus leukodistrofi onset
dewasa [74]. Penting untuk mengenali bentuk-bentuk SVD ini agar mendapat diagnosis
yang akurat dan konseling keluarga yang benar.

Disfungsi Endotel

Endotelium adalah lapisan tunggal sel endotel yang memisahkan jaringan dari
sirkulasi darah. Ini terlibat dalam beberapa proses dan fungsi vaskular. Istilah disfungsi
endotel menunjukkan suatu kondisi di mana endotelium rusak dan dapat mengalami
perkembangan status proinflamasi, provasokonstriksi dan prokoagulasi [75].

Seperti yang kami sebutkan di atas, sebagian besar VCID disebabkan oleh
hipoperfusi serebral [76]. Sel-sel endotel serebrovaskular biasanya yang paling utama
dalam menahan serangan hipoperfusi. Selanjutnya disfungsi endotel dapat menyebabkan
banyak proses seperti peningkatan permeabilitas BBB, suatu paparan sel-sel saraf pada
zat-zat berbahaya, peningkatan lingkungan inflamasi dan disfungsi kopling
neurovaskular. Hasilnya adalah aktivasi sel glial di SSP, yang mengarah ke WML dan
kerusakan neuron [77]. Sebuah penelitian di Australia menunjukkan bahwa integritas
endotel yang berkurang dikaitkan dengan meningkatnya keparahan WMH [78]. Selain
itu, penurunan fungsi endotel yang signifikan dan penurunan dalam integritas BBB
ditemukan pada area WMH dibandingkan dengan substansia alba yang normal [78].
Hipotesis ini didukung oleh studi neuropatologis, yang menunjukkan bahwa WML
ditandai oleh ekspresi molekul terkait hipoksia dan penanda endotel [79]. Hipoperfusi
serebral meningkatkan ekspresi molekul adhesi seperti molekul adhesi interseluler-1
(ICAM-1) dan molekul adhesi sel vaskuler-1 (VCAM-1), penanda aktivasi sel endotel
[80]. Akhirnya, disfungsi endotel meningkatkan stres oksidatif dari pembentukan radikal
bebas yang tidak seimbang, yang mengarah pada pembentukan peroksinitrit, peroksidasi
lipid, modifikasi protein, aktivasi matriks metalloproteinase (MMPs), dan kerusakan
DNA [13].

Kerusakan sawar darah otak dan pleksus koroidalis

BBB mengisolasi sistem saraf pusat (SSP) dari sirkulasi sistemik dan sangat
penting dalam mempertahankan lingkungan mikro yang optimal di SSP. Hal tersebut
dikelola oleh interaksi antara sel endotel, perisit, dan astrosit [81].

Pleksus koroidalis adalah lapisan tunggal epitel yang membentuk sawar cairan
serebrospinal dan darah. Fungsi utama pleksus koroidalis adalah untuk menghasilkan
CSF, tetapi juga bertindak sebagai pertemuan neuro-imun dengan mengintegrasikan
sinyal dari otak dengan sinyal yang berasal dari sirkulasi. Rasio albumin CSF / serum
adalah ukuran standar emas dari integritas BBB dan integritas pleksus koroidalis, dengan
peningkatan rasio ini menunjukkan peningkatan permeabilitas. Gangguan fungsi BBB
dan pleksus koroidalis, diikuti oleh munculnya molekul neuroinflamasi yang berasal dari
sirkulasi darah, dapat menyebabkan kerusakan otak [67]. Peristiwa ini mungkin terlibat
dalam perkembangan penyakit pada VCID dan AD [82].

Saat ini, telah diketahui bahwa permeabilitas BBB terganggu pada pasien dengan
penyakit mikrovaskular serebral. Sebuah meta-analisis terbaru [83] mengungkapkan
bahwa permeabilitas BBB meningkat lebih lanjut pada pasien dengan VaD atau AD
dibandingkan dengan kontrol sehat yang sesuai usia. Selain itu, permeabilitasnya lebih
tinggi pada VaD dibandingkan dengan AD.
Peran inflamasi

Inflamasi telah diakui memiliki peran penting dalam mekanisme patogenik

penyakit serebrovaskular dan neurodegeneratif [84]. Belum diketahui apakah inflamasi
merupakan pendorong utama VCID dan apakah inflamasi saraf ini dipicu oleh proses
intrinsik atau sistemik [80]. Tentu saja, pengamatan klinis menunjukkan bahwa terdapat
interaksi antara inflamasi SSP dan perifer [85]. Inflamasi mikrovaskular, seperti yang
diuraikan sebelumnya, adalah fitur umum model hipoperfusi dengan penanda inflamasi
kronis dan aktivasi endotel, yang mengarah ke peningkatan permeabilitas BBB dan
infiltrasi faktor inflamasi seperti interleukin (IL), MMPs, factor nekrosis tumor (TNFα),
toll-like receptor 4 (TLR4), protein C-reaktif (CRP). Setelah memasuki otak, faktor-
faktor inflamasi ini dapat memperburuk kerusakan substansia alba (demielinisasi,
kehilangan aksonal, degenerasi oligodendrosit), menyebabkan degenerasi saraf dan
kematian sel serta meningkatkan inflamasi neuroglia [86] (Gambar 1). Memang, studi
klinis dan eksperimental telah menunjukkan bahwa kerusakan substansia alba bukan
hanya konsekuensi dari kekurangan oksigen kronis tetapi diinduksi dan dipertahankan
oleh lingkungan pro-inflamasi [85]. Di hippocampus, sebagai akibat dari kaskade
inflamasi, telah diamati gangguan neurogenesis, disregulasi proliferasi sel progenitor dan
perubahan plastisitas sinaptik dan kepadatan spina dendritik [86].

Beberapa proses lain dipicu oleh inflamasi dan mungkin berkontribusi pada
patogenesis VCID seperti aterogenesis dan agregasi trombosit. Sitokin, molekul adhesi
leukosit, kemokin, faktor pertumbuhan, dan lipid memediasi proses ini [13].
Gambar 1. Disfungsi endotel dan respons inflamasi serebral pada VCID. Disfungsi endotel, yang diamati
pada VCID, dapat menyebabkan peningkatan permeabilitas BBB, paparan berikutnya dari sel saraf
terhadap substansi berbahaya dan peningkatan lingkungan inflamasi. Hasilnya adalah aktivasi sel glia di
SSP, yang akhirnya menyebabkan kerusakan neuron. Selama respon inflamasi, leukosit direkrut dari
sirkulasi ke ruang ekstravaskular. Aktivasi sel endotel mengarah ke ekspresi molekul adhesi pada
permukaannya, memberikan pengikatan terhadap molekul resiprokal pada permukaan dari leukosit yang
bersirkulasi. Tentunya, sel endotel yang teraktivasi meningkatkan ekspresi molekul adhesi seperti molekul
adhesi interseluler-1 (ICAM-1), molekul adhesi vaskular-1 (VCAM-1) dan selektin (P-selektin, E-selektin).
L-selektin terutama diekspresikan pada leukosit. Peningkatan permeabilitas BBB menyebabkan infiltrasi
faktor inflamasi seperti interleukin, kemokin, sitokin, MMP, TNFα, TLR4, CRP. Setelah masuk ke otak,
faktor inflamasi ini dapat menyebar ke kerusakan substansia alba (demielinasi, kehilangan akson,
degenerasi oligodendrosit), menyebabkan degenerasi sel saraf dan kematian sel begitu juga peningkatan
inflamasi neuroglia. (VCID: gangguan kognitif vaskular dan demensia; BBB: sawar darah otak; CNS:
system saraf pusat; TNFα: faktor nekrosis tumor-α; CRP: protein C-reaktif).

Penanda Biologis

Mengidentifikasi penanda biologis diagnostik dalam VCID akan sangat penting

untuk berkontribusi pada pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme yang mendasari
dampak ini. Tujuan pengembangan penanda biologis diagnostik dalam VCID adalah
untuk mengidentifikasi pasien pada tahap awal ketika pengobatan mungkin efektif dalam
memblokir kerusakan progresif pada substansia alba. Namun demikian, mungkin juga
diinginkan untuk menemukan penanda biologis yang memungkinkan dokter untuk
mengikuti riwayat alami penyakit, dalam hal tingkat keparahan dan prognosis.

Penanda biologis yang akurat - seperti protein, asam nukleat, atau metabolit -
harus mewakili kuantifikasi dari suatu keadaan biologis yang pasti. Karena
heterogenitasnya, VCID mungkin tidak memiliki presentasi yang seragam dan
progresivitas linier dari waktu ke waktu, sehingga penanda biologis mungkin berbeda
tergantung pada etiologi, fase klinis dan keterlibatan histopatologis. Dengan adanya
premis-premis ini, ada kemungkinan bahwa penanda biologis tunggal mungkin tidak
memadai untuk mengidentifikasi kerumitan yang mendasarinya yang menjadi dasar
perubahan seluler terkait dengan VCID. Selain itu, harus diingatkan bahwa dalam praktik
klinis, penanda biologis yang bersirkulasi harus dengan mudah dinilai dengan biaya
rendah, dan prosedur yang ramah pasien. Dalam hal ini, beberapa kelompok kandidat
penanda biologis telah diteliti dalam kaitannya dengan VCID dan beberapa pendekatan
telah dikembangkan untuk mengidentifikasi penanda biologis [87]. Untuk memfasilitasi
pemahaman menyeluruh tentang signifikansi mereka dalam hal etiologi, mereka dapat
dikategorikan dalam empat subkelompok:

(1) Penanda biologis respon inflamasi;

(2) Penanda biologis dari cedera jaringan sistem saraf pusat;
(3) Penanda biologis dari koagulasi dan trombosis;
(4) miRNA yang bersirkulasi.

Penanda biologis respon inflamasi

Bukti kuat menunjukkan bahwa inflamasi kronis terlibat dalam patogenesis

beberapa kondisi seperti stroke, demensia, penyakit kardiovaskular dan aterosklerosis
[88]. Namun demikian data mengenai hubungan antara penanda biologis inflamasi dan
VCID masih belum meyakinkan.

Mempertimbangkan SVD, beberapa studi menemukan hubungan antara penanda

biologis inflamasi dan perkembangan penyakit. Dalam konteks ini, kerusakan pembuluh
darah yang diamati di otak mungkin dipicu dan dipertahankan oleh sitokin, protein fase
akut, molekul adesif sel endotel, dan protein terkait imun lainnya (Gambar 1). Namun,
karena kurangnya konsensus tentang metode analitik, hasilnya sering tidak konsisten
[89]. Secara tradisional, penanda biologis yang paling banyak diteliti dalam hal ini adalah
interleukin-6 (IL-6) dan CRP [90].

IL-6 disekresikan sebagai sitokin pro-inflamasi oleh sel tunika muskularis

pembuluh darah. Pada studi MRI, korelasi positif antara IL-6 dan WMH telah terdeteksi
[91]. Sebagai respon terhadap IL-6, hepar mensintesis CRP, yang meningkatkan
permeabilitas BBB. Atas dasar ini, sudah ditunjukkan bahwa CRP dapat mencerminkan
proses inflamasi di otak dan menggambarkan kadar CRP yang lebih tinggi yang dikaitkan
dengan peningkatan risiko demensia [92]. Juga telah dilaporkan sebuah hubungan antara
temuan MRI pada VCID seperti WMH, iskemik lakunar dan EPVS dan kadar CRP yang
lebih tinggi [92-94]. Lebih jauh lagi, penurunan cepat kadar CRP memprediksi struktur
mikro substansia alba yang lebih sehat [95]. Namun, hubungan antara CRP dan WMH
dipertimbangkan kembali oleh penyesuaian faktor kardiovaskular [96]. Berbeda dengan
hasil ini, penelitian lain tidak menemukan hubungan apa pun antara CRP atau sitokin lain
dan tingkat keparahan volume WMHs pada VCID [89].

Penanda biologis inflamasi selain CRP atau IL-6 mungkin relevan untuk WMHs
dalam VCID. Memang, tingkat yang lebih tinggi dari beberapa penanda disfungsi endotel
seperti E-selektin terlarut, molekul adhesi interseluler-1 terlarut, P-selektin terlarut, dan
molekul adhesi sel vaskular-1 terlarut telah terkait dengan WMHs dalam studi belah
lintang [97,98]. Selain itu, Gu dkk. [89] menemukan bahwa antikimotripsin-1 alfa (ACT),
yang berperan dalam adhesi sel dan disfungsi endotel, terkait dengan keparahan WMH
dan perkembangan WMH [89].

MMP adalah penanda biologis inflamasi lainnya. Mereka adalah kelompok dari
26 enzim degradasi matriks ekstraseluler Enzim yang menyerang lamina basalis dan tight
junction dari sel endotel serebral, menyebabkan penyelewengan fungsi BBB. Mereka
telah diidentifikasi dalam jaringan patologis dari model hewan VCID dan pada jaringan
manusia [59,99]. Beberapa MMP, seperti MMP-2, biasanya terdapat di CSF. MMp
lainnya (terutama MMP-3 dan MMP-9) ditemukan dalam kadar yang sangat rendah di
CSF tanpa adanya kondisi inflamasi [100]. Beberapa penelitian telah menunjukkan
bahwa evaluasi MMP di CSF memiliki validitas yang tinggi dalam membedakan VCID
dari gangguan kognitif dengan etiologi neurodegeneratif utama [12.101.102]. Memang,
peningkatan kadar MMP-9 di CSF ditemukan pada pasien dengan VCID dan AD / VCID
campuran tetapi tidak pada AD [12]. MMP dieksplorasi juga di tingkat plasma. Sebuah
penelitian oleh Duits dkk. [19] menunjukkan bagaimana mereka dapat membantu
membedakan VaD dari AD. Dengan bukti-bukti ini, MMP bisa menjadi penanda biologis
yang menjanjikan dalam klasifikasi berbagai jenis demensia.

Penanda biologis cedera jaringan sistem saraf pusat

Sejumlah penanda biologis telah dikaitkan dengan cedera jaringan SSP, termasuk
enolase spesifik neuron r(NSE), reseptor N-metil-d-aspartat (NMDAR), protein S-100B,
dan protein dasar mielin (MBP).
 NMDAR bersifat ligand-gated dan bergantung pada tegangan dan terlibat dalam
potensiasi jangka panjang dalam proses pembelajaran otak [103]. Autoantibodi yang
diarahkan ke beberapa subtipe NMDAR telah terutama diteliti pada kejadian
serebrovaskular akut, tetapi juga pada gangguan kognitif pasca stroke. Busse dkk. [53]
meneliti prevalensi autoantibodi NR1a NMDAR pada serum dan CSF pada subjek yang
dipengaruhi oleh AD, SVD dan subyek sehat. Hasil penelitian menunjukkan adanya titer
autoantibodi IgM, IgG, dan / atau IgA NMDAR dalam serum pada pasien dengan SVD.
Namun demikian hasilnya tidak konklusif, karena seroprevalensi dari autoantibodi yang
diarahkan NMDAR adalah terkait dengan usia [53].

MBP adalah protein hidrofilik yang ditemukan dalam selubung mielin, yang kadar
serumnya telah ditemukan pada beberapa penyakit neurologis. Dalam hal ini kehilangan
mielin telah ditemukan pada berbagai jenis demensia. Data literatur menunjukkan bahwa
kehilangan mielin, sekunder akibat kerusakan hipoksik-iskemik, yang dapat berkembang
secara paralel dengan oligodendrosit yang menyusut di VaD [104.105].

S110B adalah protein astroglia yang telah diteliti sebagai penanda serum untuk
cedera otak dan gangguan pada BBB. Telah diteliti sebagai prediktor independen dan
penanda diagnostik untuk stroke, VCID, dan AD. Namun, tidak ada perbedaan signifikan
dalam kadar S100B CSF yang ditemukan antara pasien AD dan pasien VCID [106].

Rantai ringan neurofilamen (NfL) adalah penanda biologis darah dan CSF yang
muncul untuk kerusakan neuroaksonal. Perannya telah dieksplorasi dalam berbagai
penyakit neurologis yang mempengaruhi populasi lansia, seperti penyakit neuron
motorik, AD dan demensia frontotemporal [56]. Sebuah penelitian baru-baru ini
menemukan, baik di ppasien SVD dan CADASIl sporadis, terdapat hubungan antara
kadar NfL serum dan gangguan kecepatan pemrosesan kinerja. Selain itu, pasien
CADASIL menunjukkan hubungan yang kuat dan independen antara kadar serum NfL
dan ukuran defisit neurologis fokal dan disabilitas [107].

Hasil penelitian lain menunjukkan bahwa pada CADASIL, kadar NfL serum
berkorelasi dengan keparahan penyakit, perkembangan penyakit dan kelangsungan hidup
17 tahun [108]. Dengan bukti-bukti ini, pada pasien CADASIL, kadar NfL serum bisa
menjadi penanda biologis yang menjanjikan untuk memantau perjalanan penyakit dan
target yang mungkin untuk terapi baru.
 Akhirnya, bukti pada kadar CSF dari protein Aβ dan Tau mengungkapkan
bagaimana mereka dapat membantu membedakan VCID dari AD, bahkan jika terdapat
tingkat yang tumpang tindih antara demensia AD dan non-AD, yang mungkin
mencerminkan patologi campuran yang mendasarinya [54,57,59-61].

Penanda biologis dari koagulasi dan trombosis

Telah diketahui bahwa jalur koagulasi dan fibrinolitik terlibat dalam penyakit
serebrovaskular. Namun, sedikit yang diketahui tentang peran penanda biologis
hemostatik pada VCID dengan sebagian besar studi menghasilkan bukti yang belum jelas
[13].

Penanda biologis yang mengidentifikasi kaskade koagulasi telah dikaitkan dengan

stroke, VaD dan AD: penanda biologis tersebut termasuk, antara lain, fibrinogen dan
fosfolipase terkait lipoprotein A2 (Lp PLA2).

Fibrinogen adalah glikoprotein plasma terlarut yang terlibat dalam kaskade

koagulasi. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kadar fibrinogen yang tinggi
berkorelasi dengan peningkatan risiko demensia, baik AD dan VaD [109.110]. Ini
didukung oleh penelitian pada pasien MCI, yang mengamati bahwa hiperfibrinogenemia
dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk perkembangan VaD [111].

Lp PLA2 adalah enzim yang diekspresikan terutama oleh leukosit yang

mempengaruhi degradasi faktor pengaktif trombosit menjadi faktor tidak aktif. Ini
memainkan peran penting dalam metabolisme lipoprotein densitas rendah menjadi
protein proinflamasi. Lp PLA2 diekspresikan dalam inti nekrotik dari plak aterosklerotik,
sehingga menghasilkan penanda biologis aterosklerosis dan inflamasi plak yang valid.
Namun demikian, suatu peningkatan risiko demensia juga telah dikaitkan dengan
peningkatan aktivitas Lp PLA2 [112].

Diketahui bahwa status prothrombotik dikaitkan dengan risiko kardiovaskular.

Apalagi faktor jaringan dan trombomodulin, penanda aktivasi dan kerusakan endotel,
telah dikaitkan dengan luasnya leukoaraiosis pada SVD [113].
 Beberapa studi menemukan hubungan kadar plasma yang tinggi dari faktor von
Willebrand, sebuah glikoprotein yang diekspresikan oleh sel-sel endotel setelah
kerusakan jaringan, dengan sejumlah lakuna, WMH periventrikuler, dan beban WMH
[114.115]. Selain itu, pada pasien CADASIL, faktor von Willebrand signifikan lebih
tinggi dari pada kontrol [116].

Penulis yang berbeda menggambarkan hubungan antara kadar homosistein tinggi,

tergantung pada metabolisme metionin dari makanan, dan WMH atau infark lakunar yang
tanpa gejala [75]. Dalam kelompok besar pasien CADASIL, hiperhomosisteinemia
dikaitkan dengan peningkatan risiko migrain [117].

Sel progenitor endotel (EPC) dan sel progenitor yang bersirkulasi (CPC) adalah
sel yang diturunkan dari sumsum tulang yang terlibat dalam pemeliharaan struktur dan
homeostasis endotelium [118]. Kadar EPC yang lebih rendah adalah prediktor kuat untuk
kejadian kardiovaskular dan beberapa penelitian lainnya melaporkan tingkat EPC yang
lebih rendah pada pasien CADASIL dan SVD sporadis [118]. Hasil ini dikonfirmasi
dalam kelompok pasien CADASIL yang lebih besar [116]. Tentang kadar CPC di pasien
CADASIL, mereka secara signifikan berkorelasi dengan penurunan yang lebih berat dari
kinerja kognitif dan motorik [118] serta dengan temuan pencitraan neurologi [116].

mikroRNA yang bersirkulasi

miRNA adalah molekul RNA kecil, non-koding, beruntai tunggal yang mengatur
ekspresi gen secara negatif melalui penghambatan translasi atau degradasi mRNA.
Kepentingan biologis mereka di dalam organisme di semua tingkat skala evolusi telah
dibuktikan [119]. Gen miRNA dikeluarkan dari ekson dan intron atau regio intergenik
lain dari genom [120].

Perubahan ekspresi miRNAs telah diamati pada beberapa penyakit manusia dan
mungkin memainkan peran dalam CVD, yang meningkatkan proses regulasi gen [121].
Untuk alasan ini, penelitian tentang penanda biologis perifer dalam berbagai penyakit
manusia sedang mempertimbangkan miRNAs [122]. MiRNA yang bersirkulasi telah
terdeteksi dalam plasma, serum, darah lengkap, urin, saliva, keringat, napas, dan CSF,
dan, karena dari ukuran molekulnya yang kecil, mereka melintasi sawar biologis (mis.,
darah / otak, darah / plasenta) [123]. Oleh karena itu, mereka memiliki potensi untuk
berperan sebagai penanda biologis penyakit, yang dilaporkan dapat direproduksi dan
stabil di antara orang-orang [124]. Meningkatnya jumlah miRNA telah terbukti sangat
penting untuk patogenesis penyakit neurologis [125]. Banyak penelitian telah
menunjukkan bahwa, setelah cedera SSP, gangguan miRNA dapat mengaktifkan proses
yang merangsang kematian neuron melalui inflamasi, apoptosis, dan stres oksidatif [126].

Dalam sebuah studi terbaru oleh Ragusa dkk. [127], miRNA seperti miR-10b*,
miR29a-3p dan miR-130b-3p diturunkan pada pasien VaD dan AD, tetapi kadar miR-
130b-3p lebih rendah pada pasien AD dibandingkan pada pasien VaD. Selanjutnya Dong
dkk. [18] menemukan bahwa panel tiga miRNA lainnya (miR-31, miR-93 dan miR-146a)
secara signifikan ditingkatkan pada pasien VaD, yang dapat digunakan untuk
membedakan AD dari VaD.

Dengan tujuan membedakan VaD dari AD, investigasi eksplorasi kecil oleh
Sørensen dkk. [128] berfokus pada analisis miRNA pada CSF pasien yang terkena AD
dan oleh jenis lain dari demensia. Dalam studi eksplorasi ini, penurunan miRNAs
tampaknya terkait dengan gen target yang terkait dengan patologi AD, yang menunjukkan
bahwa miRNA adalah kandidat untuk penanda biologis dari AD di masa depan.

Akhirnya, Prabhakar dkk. [39] mengungkapkan bahwa empat miRNAs (miR-

409-3p, miR-502-3p, miR-486-5p dan miR-451a) dapat digunakan sebagai penanda
biologis yang berharga untuk membedakan pasien SVD dari kontrol yang sehat dan
mungkin berfungsi sebagai penanda biologis diagnostik untuk penyakit ini. Saat ini,
informasi mengenai miRNA dalam studi VCID masih terbatas, tetapi nilai diagnostik
potensial miRNA sangat menjanjikan.

Pembahasan

Kami telah meninjau penanda biologis darah dan CSF yang terkait dengan VCID,
dengan kedua SVD sporadis dan SVD genetik. Ringkasan penanda biologis yang baru
muncul disajikan pada Tabel 1 dan 2. Bukti dari literatur bersifat heterogen dan sebagian
besar tidak dapat disimpulkan. Heterogenitas ini terutama dijelaskan oleh perbedaan
desain penelitian, termasuk kelompok pasien yang dianalisis dan perbedaan ukuran
sampel. Namun, harus dicatat bahwa VCID adalah sindrom yang kompleks,
kemungkinan hasil dari sumber multifaktorial dari proses patogen. Oleh karena itu, panel
penanda biologis yang mencerminkan perbedaan karakteristik patofisiologis penyakit,
mungkin diperlukan untuk memahami kontribusi dari setiap jalur yang terlibat dalam
patogenesisnya.

Dari data yang dikumpulkan, hasil yang lebih kuat adalah penanda biologis dan
molekul inflamasi terlibat dalam disfungsi endotel dan kaskade koagulasi, meskipun
beberapa dari mereka juga pernah dijelaskan untuk mengalami perubahan atau gangguan
pada AD. Ini adalah kasus NfL serum, yang dianggap berpotensi sebagai penanda
biologis yang bersirkulasi untuk beban SVD dan CADASIL sporadis [107]. Ini adalah
penanda biologis non-spesifik untuk kerusakan neuroaksonal dan kadar serum yang lebih
tinggi telah dilaporkan juga pada pasien AD. Biasanya, tumpang tindih dari penanda
biologis ini pada VCID dan AD dapat mencerminkan adanya perubahan neuropatologis
AD dan VCID yang bersamaan.

Mengenai penanda biologis sirkulasi endotel termasuk EPC dan CPC,

kemungkinan batasannya adalah bahwa kadar mereka dalam sampel darah tergantung
pada status endotelium sistemik dan bukan hanya dari endotelium otak [75].

Saat ini, data mengenai miRNA dalam studi VaD dan demensia post stroke (PSD)
masih terbatas, tetapi nilai diagnostik potensial miRNA sangat menjanjikan. Kendati
berkembang pesat, sejumlah publikasi tentang aplikasi diagnostik miRNA yang
bersirkulasi, penggunaannya untuk skrining penyakit SSP sedang dalam tahap awal
pengembangan. Salah satu faktor yang menghambat kemajuan dalam bidang ini adalah
kesulitan membandingkan data yang dilaporkan oleh berbagai kelompok karena
penggunaan metode pencarian yang berbeda dan berbagai teknik untuk pengukuran
miRNA serta kurangnya normalisasi data.

Masalah kritis lain dari penggunaan miRNA yang bersirkulasi sebagai penanda
biologis untuk diagnosis dan perkembangan suatu penyakit adalah bahwa proses
patologis yang mendukung timbulnya penyakit dapat berubah selama perkembangan
penyakit. Selanjutnya, beberapa proses, seperti destruksi sinapsis, adalah umum untuk
patologi yang berbeda, termasuk penuaan otak normal dan penyakit neurodegeneratif,
membuat konsep diagnosis banding pada penyakit SSP menjadi lebih rumit. Deteksi
miRNA spesifik untuk regio otak dan tahap penyakit, mungkin dengan studi longitudinal,
mungkin berguna dalam mengikuti riwayat alami penyakit dan dapat memfasilitasi
perkembangan skrining penyakit, yang bersifat prediktif.

Dalam ulasan ini, kami tidak menyertakan analisis penanda biologis terkait
dengan gejala klinis atau fenotip VCID yang berbeda. Kami hanya melaporkan hasil yang
berasal dari studi tentang bentuk monogenik SVD, di mana populasi yang terlibat lebih
homogen. Tentu saja, penanda biologis saja seringkali tidak cukup untuk menarik
kesimpulan pada suatu diagnosis, sehingga mereka harus dianggap sebagai alat
pendukung untuk penilaian pasien yang lebih menyeluruh, dalam diagnosis yang "sulit".

Kesimpulan dan Perspektif di Masa depan

VCID adalah gangguan neurokognitif yang umum tetapi masih kurang diakui
dalam praktik klinis dan tidak diteliti dengan baik dalam konteks penelitian. Bukti tentang
protein yang bersirkulasi di CSF dan darah menyoroti keterlibatan beberapa mekanisme
yang saling terkait dalam patogenesis VCID, termasuk inflamasi saraf, hemostasis,
metabolisme lipid, dan disfungsi endotel. Mulai dari mekanisme ini, penanda biologis
yang muncul telah diteliti. Sebagian besar studi yang dianalisis menunjukkan hubungan
belah lintang yang signifikan dengan hasil pencitraan neurologi atau hasil luaran kognitif,
tetapi utilitas mereka dalam pengaturan klinis masih harus dibangun.

Faktor penting yang membatasi aplikasi penanda biologis ini adalah sulitnya
membandingkan data yang dilaporkan oleh kelompok yang berbeda, karena penggunaan
teknik dan metode laboratorium yang berbeda dari pengukuran. Kodifikasi untuk
prosedur dan metode standar akan sangat bermanfaat bagi investigasi lebih lanjut.

Sebagai kesimpulan, studi lebih lanjut diperlukan untuk lebih memahami

mekanisme yang mendasari cedera jaringan pada VCID. Selain itu, ada kebutuhan untuk
mencari panel penanda biologis yang optimal dengan sensitivitas dan spesifisitas tinggi
melalui jaringan internasional kolaboratif dengan protokol dan prosedur yang harmonis.
Singkatan

VCID, gangguan kognitif vaskular, dan demensia

AD, Penyakit Alzheimer
CVD, Penyakit serebrovaskular
VaD, Demensia vaskular
VASCOG, Perkumpulan untuk Gangguan Perilaku dan Kognitif Vaskular
BBB, Sawar darah-otak
NVU, Unit neurovaskular
MID, Dementia multi-infark
SVD, Penyakit pembuluh darah kecil
WMH, adalah hiperintensia substansia alba
CSF, Cairan serebrospinal
miRNA, MicroRNA
CBF, Aliran darah otak
CAA, Angiopati amiloid serebral
WML, Lesi substansia alba
EPVS, Ruang perivascular yang diperbesar
MRI, Pencitraan Resonansi Magnetik
ICAM-1, molekul adhesi interseluler-1
VCAM-1, molekul adhesi sel vaskular-1
MMP, Matriks metalloproteinase
CNS, Sistem saraf pusat
IL, interleukin
TNFα, Faktor nekrosis tumor α
TLR4, Reseptor seperti tol 4
CRP, protein C-reaktif
ACT, antikimotripsin-1 alfa
NSE, Enolase spesifik neuron
NMDAR, Reseptor N-metil-D-aspartat
MBP, Protein dasar myelin
NfL, Rantai ringan neurofilamen
CADASIL, Arteriopati Dominan Autosom Serebral dengan Infark Subkortikal dan
Leukoencefalopati
Lp PLA2, fosfolipase terkait lipoprotein A2