Pengambilan keputusan saat memulai AAD telah berkembang dalam beberapa tahun terakhir,
setelah uji coba Cardiac Arrhythmias Suppression Trial (CAST). Pentingnya pengambilan
keputusan yang berpusat pada pasien pada awalnya ditekankan oleh studi CAST, 3 yang
menunjukkan bahwa AAD yang kuat dan efektif dapat berpotensi berbahaya, terutama di hadapan
penyakit jantung struktural. Dengan demikian, mengobati aritmia ketika itu merupakan penanda
penyakit sangat berbeda dari mengobati penyakit itu sendiri.
Perkembangan implantable cardioverter-defibrillators (ICD) untuk mengobati aritmia ventrikel
ganas dan kematian jantung mendadak (SCD) telah berkontribusi pada berkurangnya minat untuk
perawatan farmakologis dalam pengaturan ini. Saat ini, AAD pada aritmia ventrikel ganas
sebagian besar berfungsi sebagai terapi tambahan untuk ICD, untuk mencegah badai listrik dan
sering terjadi goncangan daripada untuk menekan dan menyembuhkan aritmia seperti pada
pengaturan klinis lainnya.
Tingginya prevalensi dan kesehatan serta konsekuensi biaya dari atrial fibrillation (AF) telah
menyebabkan banyak perkembangan dalam terapi farmakologis untuk aritmia umum ini, bersama
dengan ablasi kateter. Fokus sekarang diarahkan pada kondisi klinis pasien, substrat struktural dan
fungsional, dan mekanisme aritmia pada tingkat seluler dan molekuler. Pendekatan ini secara
substansial berbeda dari pendekatan yang agak empiris yang disarankan oleh klasifikasi Singh-
Vaughan Williams yang disederhanakan.
Obat antiaritmia mempertahankan peran penting sebagai terapi simtomatik atau untuk mencegah
penurunan fungsi jantung oleh takikardia, irama tidak teratur, atau dissinkroni (mis. Dipicu oleh
denyut prematur ventrikel yang sering). Obat antiaritmia adalah alat yang berharga untuk
mencegah transformasi aritmia yang ditoleransi dengan baik menjadi aritmia ganas.
Obat antiaritmia adalah obat dengan jendela terapi yang sempit. dan ada interval konsentrasi
plasma kecil antara dosis efektif terendah dan dosis toksik pertama, yaitu, antara pengobat dan
efek toksik atau proarrhythmic. Selain itu, AAD dikaitkan dengan tingkat variabilitas antar subyek
yang tinggi dalam aksi obat mereka. Untuk alasan praktis dan karena banyak tindakan bersamaan,
ketika merujuk AAD dalam dokumen konsensus ini, kami juga memasukkan obat pengontrol laju.
Memang, banyak faktor yang mengganggu efek obat, 6 misalnya, ras, jenis kelamin, genetika,
suhu, interaksi obat-obat, faktor pemicu, perubahan neurohormonal, keadaan dan keparahan
penyakit, remodeling substrat yang diinduksi oleh penyakit, dll. Gambar ini lebih rumit oleh fakta
bahwa beberapa AAD memiliki beberapa efek elektrofisiologi dan farmakologis dengan tindakan
mereka tergantung pada rute pemberian, kadar plasma, dan metabolit aktif. Contoh-contoh tersebut
adalah propafenone, quinidine, dan amiodarone.
Namun, semua AAD 'klasik' memiliki keterbatasan efikasi dan keamanan yang penting.
Pemahaman yang lebih baik tentang mekanisme aritmia yang kompleks menciptakan perspektif
baru untuk pengembangan AAD. Pada tahun 1991, Gambit Sisilia diusulkan untuk memberikan
pandangan yang lebih realistis tentang AADs 13-15 (Tabel 2). Ini menyajikan kerangka kerja dua
dimensi yang menganggap setiap obat sebagai satu unit, menggambarkan efeknya pada target
molekul yang berbeda (saluran ion, reseptor, pompa) serta efek klinisnya. Kerangka kerja ini lebih
fleksibel karena target molekul baru dan AAD dapat ditambahkan sebagai kolom / baris baru.
Sicilian Gambit mempertimbangkan tidak hanya mekanisme aritmia dasar tetapi juga pentingnya
remodeling elektrofisiologis karena selama keadaan penyakit, sifat-sifat saluran ion dimodifikasi,
membatasi efek AAD 'klasik'. Ini adalah pendekatan holistik, yang memegang relevansi klinis
khusus, yang melibatkan estimasi efek AAD global (elektrofisiologis, klinis, dan
elektrokardiografi).
Dalam Sicilian Gambit, proses pemilihan AAD dimulai dengan diagnosis aritmia dan identifikasi
mekanisme aritmogenik yang diketahui atau diduga untuk menentukan 'parameter rawan' (s) '.
apakah fungsional atau struktural, yang mungkin sangat cocok untuk pendekatan terapeutik,
sementara memanifestasikan efek minimal yang tidak diinginkan pada jantung. Mengintervensi
parameter ini, ada peluang tertinggi untuk menghentikan aritmia atau mencegah inisiasinya. Oleh
karena itu, fokus perhatian dipindahkan dari mekanisme AAD ke mekanisme aritmia16 (Gambar
1).
Akhirnya, AAD dan properti tertentu dipilih untuk menargetkan parameter rentan tertentu. Dengan
demikian, takikardia nodus atrioventrikular (AV) melibatkan masuknya kembali yang melibatkan
AV node ('parameter rentan'), dan karena ia menghasilkan potensial aksi yang bergantung pada
saluran tipe Ca2 +, aritmia dapat ditargetkan oleh Ca2 + blocker saluran, adenosine, atau beta-
blocker.
Namun, pada banyak pasien mekanisme yang mendasari aritmia tetap tidak sepenuhnya dipahami,
dan pilihan AAD yang diberikan bersifat empiris dan berdasarkan pada karakteristik aritmia, sifat
farmakologis dari AAD dan di atas semua. profil keamanannya.
Penyakit jantung struktural menghasilkan remodeling elektrofisiologi dan struktural yang
meningkatkan kerentanan terhadap aritmia dan membuat aritmia resisten terhadap AAD. Dari
catatan, tidak ada klasifikasi yang dianggap sebagai terapi hulu antiaritmia (inhibitor renin-
angiotensin-aldosteron, statin, asam lemak tak jenuh ganda omega-3, agen antifibrotik) yang dapat
mencegah atau menunda perubahan struktur atau listrik miokard yang disebabkan oleh penyakit
jantung struktural.
Dari catatan, hampir semua AAD saat ini dapat mengurangi kinerja jantung melalui efek langsung
pada kontraktilitas, atau secara tidak langsung melalui perubahan sifat vaskular atau pensinyalan
neurohormonal. Biasanya, efeknya tidak dapat dijelaskan dengan mekanisme spesifik tunggal.
Salah satu penyumbang efek hemodinamik terkait dengan sifat-sifat ketergantungan penggunaan
(tingkat ketergantungan) AAD. Kelas I AAD memblokir saluran natrium dengan cara yang
bergantung pada kecepatan, menjadikannya aktif selama takikardia. Namun, karena mekanisme
yang sama, mereka menekan kontraktilitas pada tingkat yang lebih tinggi sebagai konsekuensi dari
saling ketergantungan natrium / kal-cium dan penurunan kalsium intraseluler. Dalam keadaan ini,
efek positif pada kontraktilitas perpanjangan APD dan peningkatan frekuensi (efek Bowditch)
secara signifikan berkurang. Inilah sebabnya mengapa AAD dianggap netral hemodinamik
(lidokain) mungkin memiliki efek inotropik negatif penting terutama pada pasien gagal jantung
ketika efek Bowditch berkurang. Di sisi lain, kebalikan penggunaan-ketergantungan (mis.
Perpanjangan APD meningkat pada tingkat yang lebih lambat), seperti yang terlihat dengan sotalol
atau quinidine, bisa menjadi predisposisi terhadap proarrhythmia selama irama sinus (SR).
Target baru untuk terapi AAD berkembang secara paralel dengan pemahaman yang lebih baik
tentang mekanisme kompleks yang terlibat dalam aritmia19 (Tabel 3). Kunci paradigma baru
berada dalam mencari dan menargetkan 'parameter elektrofisiologis yang rentan' dari aritmia
(Gambar 1).
Salah satu pendekatan adalah mengidentifikasi obat 'atrium spesifik' untuk kontrol irama dalam
AF untuk meningkatkan kemanjuran dan mengurangi risiko proar-ritmik ventrikel. Vernakalant
memiliki sifat seperti itu20 karena blok INa meningkat pada kecepatan yang lebih cepat
(ketergantungan penggunaan) dan pada potensial membran yang lebih positif dan potensial
membran atrium lebih positif daripada potensial membran ventrikel perbedaan ini meningkat
selama AF. Selain itu, kinetika saluran onset / offset cepat dari obat ini menyiratkan risiko yang
lebih rendah dari gangguan konduksi atau proarrhythmia setelah denyut jantung melambat (ketika
blok INa tidak lagi diperlukan). Ranolazine berbagi beberapa karakteristik ini. Target lain yang
menarik adalah komponen ultra-cepat dari arus kalium (IK) yang bertanggung jawab untuk
memperpendek APD selama AF dan aritmia abadi. Beberapa blocker investigasi IK ^ yang
memperpanjang APD tanpa risiko proarrhythmic21 telah dikembangkan dan saat ini sedang
diselidiki. Namun, regulasi-down IK ^, - selama AF dapat membatasi kemanjuran molekul baru
ini. Saluran TASK-1, anggota keluarga saluran kalium dua domain (K2P) secara khusus
dinyatakan dalam atria. Saluran ini berkontribusi pada latar belakang arus kalium dan
penghambatan saluran ini akan memiliki efek Vaughan Williams Kelas III, memperpanjang APD
dan mendestabilisasi aritmia kembali peserta. dari efek antiaritmia. TUGAS-1 juga dihambat oleh
amiodaron. Anggota keluarga lain dihambat oleh AAD yang ada (vernakalant menghambat
TREK-1) yang menekankan peran elektrofisiologis penting atau saluran ini.
Komponen akhir dari arus natrium (INaJ meningkat ketika arus natrium normal tidak aktif di
bawah situasi genetik atau didapat (misalnya iskemia). Ini memperpanjang APD, mendukung
aktivitas yang dipicu pada jenis awal setelah depolarisasi (EAD), dan mengubah natrium-kalsium
homeostasis intraseluler menyebabkan efek proarrhythmic. Blocker INaL memiliki sifat
antiaritmia dan ranolazin, obat dengan sifat antianginal, memiliki afinitas tinggi untuk INaL24
juga menghalangi IK ^ Penelitian Ranolazine Implanable Cardioverter-Defibrillator (RAID)
(NCT01215253) menunjukkan perbedaan yang signifikan pengurangan ventricular tachycardia
(VT) dengan ranolazine. Kombinasi dosis rendah ranolazine dan dronedarone (yang memiliki
profil mirip amiodarone) meningkatkan blok INaL dan IKs yang bergantung pada frekuensi
dengan efek minimal pada ICaL, mengurangi efek negatif dronedarone pada kontraktilitas
jantung.25
Penanganan kalsium yang abnormal memiliki kontribusi penting terhadap aritmogenogenesis.
Aktivitas yang dipicu dari jenis tertunda setelah depolarisasi (DAD) hasil dari pelepasan kalsium
retikulum sarkoplasma spontan dan terlibat dalam AF dan aritmia ventrikel. Akibatnya, reseptor
ryanodine (RyR) menjadi target penting untuk AAD. Obat-obatan seperti dantrolene (pelemas
otot) dan molekul baru lainnya memiliki sifat penstabil RyR langsung dan molekul lain (misalnya
ivabradine) meningkatkan ekspresi FKBP12.6 (enzim, yang sebelumnya bernama calstabin, yang
mengatur fungsi RYR) .26 Obat lain seperti flecainide , propafenone (open state blocker),
tetracaine (closed state blocker), dan analog carvedilol adalah blocker RyR langsung. 21,26 AAD
potensial lain di masa mendatang akan menargetkan masuk kembali dan refraktilitas melalui
konduktansi kecil Ca2 * - K + yang diaktifkan saat ini (lSK ) dan remodeling atrium melalui
molekul pensinyalan Ca2 + (cal-pains, calcineurin) dan saluran potensial reseptor transien (TRP).
Data farmakokinetik, farmakodinamik, dan interaksi obat dari obat antiaritmia yang paling umum
tersedia
Toksisitas AAD atau obat apa pun yang berinteraksi dengannya, bergantung pada sifat
farmakokinetik (PK) obat, yaitu bagaimana tubuh manusia memengaruhi metabolisme obat oleh
hati, dan mekanisme lain dan pada sifat farmakodinamik (PD) AAD, yaitu bagaimana obat
mempengaruhi tubuh manusia. Perubahan PK sering dapat diprediksi dan diukur dengan
perbedaan konsentrasi plasma obat, sedangkan perubahan PD sering tidak dapat diprediksi,
individu, dan tercermin oleh efek tambahan dan / atau efek samping. Sifat kompleks ini sering
menjadi alasan kesalahan dosis obat dan toksisitas obat ketika meresepkan AAD. Prinsip-prinsip
penting untuk interaksi PK adalah gangguan penyerapan, mis. pembentukan kompleks antara obat-
obatan dan garam di saluran lambung, perubahan penyerapan, mis. induksi atau penghambatan P-
glikoprotein (P-GP) dan metabolisme, mis. penghambatan atau induksi enzim sitokrom P (CYP).
Ketika obat dimetabolisme oleh beberapa enzim CYP. efek klinis tergantung pada kapasitas semua
enzim yang terlibat
Karakteristik farmakokinetik
Farmakokinetik mencakup proses penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan eliminasi.29 Materi
tambahan online, Tabel S1 merangkum parameter PK utama AAD. Untuk banyak AAD, data PK
spesifik anak tidak tersedia.
Penyerapan
Secara oral, AAD cepat diserap tetapi beberapa memiliki bioavailabilitas rendah karena efek first
pass yang luas, mencapai level plasma puncak dalam 1-3 jam (3-6 jam untuk digoxin dan
dronedarone, 6-8 jam untuk amiodarone). Ketersediaan hayati oral meningkat pada orang tua dan
pasien dengan gangguan hati. Mikroflora usus mengubah digoxin menjadi metabolit tidak aktif;
tetrasiklin dan eritromisin menghancurkan mikroflora dan meningkatkan kadar plasma digoxin.
Setelah pemberian intravena. timbulnya tindakan antiaritmia terjadi setelah 2-5 menit. Penyerapan
gastrointestinal mungkin penting untuk ketersediaan hayati obat. Makanan dapat memfasilitasi
serta menghambat proses ini. Misalnya, penyerapan oral dronedarone empat kali lebih besar
dengan makanan tinggi lemak. Pabrikan merekomendasikan satu tablet 400 mg b.i.d. dengan
makan pagi dan malam.
Distribusi
Kecuali sotalol, AAD terikat sampai batas tertentu dengan protein plasma. Amiodarone, digoxin,
flecainide, dan propafenone mencapai tingkat jantung lebih tinggi daripada dalam plasma dan tidak
dapat dialyzable. Disopyramide, mexi-letine, sotalol. dan verapamil melewati plasenta dan
diekskresikan dalam ASI. Procainamide berkonsentrasi dalam ASI dan perlahan-lahan dihilangkan
dari neonatus.
Amiodaron oral mencapai kadar plasma dalam kondisi stabil setelah beberapa minggu kecuali jika
dosis pemuatan besar digunakan; bahkan ketika diberikan secara intravena efek penuhnya
tertunda. Ini mencerminkan distribusi multi-kompartemen termasuk kompartemen intravaskular
yang mudah jenuh oleh dosis pemuatan standar, kompartemen perifer yang dibentuk oleh banyak
jaringan, dan kompartemen yang dalam yang dibentuk oleh jaringan adiposa yang bertindak
sebagai reservoir obat.
Biotransformasi
Sebagian besar AAD dimetabolisme di hati oleh isoenzim CYP450 menjadi metabolit aktif yang
memblokir saluran Na (mexiletine, propafenone), memperpanjang APD [N-acetylprocainamide
(NAPA)] atau memediasi toksisitas sistem saraf pusat (lidocaine). Metabolisme CYP2D6 berada
di bawah kendali genetik; kadar metoprolol dan propafenone dalam plasma lebih tinggi dan waktu
paruh (t, / 3) lebih lama pada metabolisme yang buruk (~ 7% Kaukasia) daripada pada metabolisme
yang cepat. Procainamide dimetabolisme (15-20% dalam 'asetilator lambat', 25-33% dalam
'asetilator cepat') di NAPA. Fenotip ini ditentukan secara genetik dan, sayangnya, tidak ada tes
rutin untuk mengidentifikasi fenotipe sebelum pengobatan (kecuali penentuan procainamide / rasio
konsentrasi NAPA30). Dosis harus dikurangi pada metabolisme yang buruk / lambat (<2/3 dari
dosis pemeliharaan).
Beta-blocker lipofilik (bisoprolol, carvedilol. Metoprolol, propranolol) dimetabolisme terutama
oleh CYP2D6 dan bioavailabilitasnya dan ty2 meningkat dengan kerusakan hati. Beta-blocker
hidrofilik (atenolol, sotalol) sebagian besar diekskresikan tidak berubah dalam urin.
Setelah pemberian dosis intravena, lidokain dimetabolisme dengan cepat (ty2 1,5-2 jam), sehingga
kadar plasma dan ty2 secara signifikan diperpanjang pada pasien dengan disfungsi hati atau
berkurangnya aliran darah hepar (lansia. Syok kardiogenik, gagal jantung, infark miokard,
simetidin, beta-blocker). Dalam keadaan ini, dosis pemuatan dan perawatan harus dikurangi.
Karena ty2 pendeknya, dosis pemuatan awal harus diikuti oleh infus terus menerus atau dosis
berulang untuk mempertahankan kadar plasma yang stabil.
Esmolol intravena dihidrolisis dengan cepat dalam sel darah merah (ty2 ~ 9 menit) dan pemulihan
penuh beta-blokade terjadi 20-30 menit setelah penghentian obat. Efek adenosine intravena terjadi
dalam 15-30s. Ini cepat dibersihkan oleh penyerapan seluler menjadi eritrosit dan sel-sel endotel
vaskular di mana ia dimetabolisme oleh adenosin deaminase (ty2 <10 s).