Anda di halaman 1dari 9

Judul : Therapeutic drug monitoring of biologics in Psoriasis

Penulis : May Liau M, H Oon H


Diambil dari : May Liau M, H Oon H. Therapeutic drug monitoring of biologics
in Psoriasis. Biologics: Targets and Therapy. 2019:13 127–132
Penerjemah : Ari Kurniawan

PEMANTAUAN TERAPEUTIK OBAT BIOLOGI PADA PSORIASIS


Abstrak: Agen biologis merupakan komponen penting dari berbagai alat dan metode dalam
pengobatan psoriasis sedang hingga berat. Semakin banyak bukti bahwa pemantauan terapeutik
obat/therapeutic drug monitoring (TDM) yang mencakup pengukuran konsentrasi dan obat anti
antibodi/antidrug antibody (ADA), bersama dengan respons klinis muncul sebagai alat yang
berharga untuk pengambilan keputusan klinis. Hal ini membantu dalam penyesuaian dosis yang
ditargetkan pada pasien dengan konsentrasi obat yang rendah, pemantauan kepatuhan dan
penilaian pasien yang kehilangan respons terhadap obat biologis atau tidak merespons sama sekali.
Tingginya prevalensi psoriasis, dampaknya pada kehidupan pasien dan biaya yang dihabiskan
mendorong sebuah terapi biologis berbasis bukti dan hemat biaya. Kami melakukan tinjauan
literatur pada TDM dari antagonis alfa TNF (adalimumab, infliximab, etanercept), antagonis
IL12/23 (ustekinumab, guselkumab, tildrakizumab), inhibitor IL17A (secukinumab, ixekizumab)
dan biosimilar digunakan dalam pengobatan psoriasis. Idealnya, menetapkan rentang terapi target
untuk biologi penting, namun sampai sekarang hanya dieksplorasi pada adalimumab. Kami juga
mengusulkan algoritma pengobatan untuk aplikasi praktis TDM yang tergantung pada konsentrasi
obat, ada / tidaknya obat anti antibodi dan respon klinis pasien. Praktek TDM direkomendasikan
dalam praktik klinis rutin jika memungkinkan.
Kata kunci: psoriasis, biologis, pemantauan obat terapeutik

LATAR BELAKANG
Psoriasis adalah kelainan kompleks, kronis, yang diperantai kekebalan
tubuh yang memengaruhi kulit dan sendi. Studi sebelumnya telah menunjukkan
terdapat interaksi yang kompleks antara sistem imun bawaan dan sistem imun
adaptif selama perkembangan penyakit sebagai respons terhadap pemicu yang
tidak dikenal yang bisa bersifat genetik, lingkungan atau imunologis. Mekanisme
patogenesisnya masih kurang dipahami. Studi terbaru melihat sistem penanda
biologis dalam patogenesis psoriasis mengidentifikasi beberapa protein baru,
mendorong batas pengetahuan kita saat ini. Sevimoglu dkk menemukan PI3
sebagai kandidat penanda biologis dengan ekspresi tinggi pada pasien psoriasis,
serta perbedaan jenis kelamin di mana protein PC4 dan WIF1 lebih tinggi pada
keadaan sehat daripada pasien psoriasis pada laki-laki dan perempuan.
Manczinger dkk menegaskan kembali beberapa protein terkait gen psoriasis yang
sudah diterbitkan termasuk CCNA2, FYN dan PIK3R1 diidentifikasi sebagai gen
yang berperan sebagai pusat dalam patogenesis psoriasis. Studi lain menganalisis

1
pola ekspresi dari 12 studi microarray (534 pasien) dari Omnibus Ekspresi Gen.
Penulis mengidentifikasi 11 gen yang diekspresikan secara berbeda-beda (DEG)
untuk diidentifikasi secara umum setidaknya dalam 10 dari 12 dataset. Gen
tersebut adalah IFIT1, OAS2, PI3, STAT1, NMI, TRIM22, RSAD2, WIF1,
SUB1, MAD2L1 dan IFI44. Studi-studi ini menyajikan informasi berharga untuk
penelitian di masa depan pada target obat yang teridentifikasi. Meskipun
patofisiologi yang tepat belum dapat dijelaskan dengan baik, berbagai sitokin dan
faktor pertumbuhan termasuk; tumor necrosis factor (TNF-alpha), interleukin (IL)
-23, IL-22 dan IL-17 diduga terlibat. Oleh karena itu, pengobatan psoriasis juga
telah berkembang termasuk terapi biologis yang menargetkan agen-agen ini.
Meskipun secara biologis telah terbukti sangat efektif, tidak semua pasien
merespons modalitas ini (kegagalan primer). Beberapa responden awal juga
kehilangan efek dari waktu ke waktu (kegagalan sekunder) yang telah dikaitkan
dengan pengembangan obat antibodi obat dan konsentrasi serum yang rendah.
Pemantauan obat terapeutik (TDM) adalah praktik klinis yang mengukur obat
serum dan / atau obat anti antibodi (ADA) konsentrasi untuk mengarahkan pada
pengambilan keputusan klinis. Studi untuk mengevaluasi melalui nilai potong
optimal dari berbagai obat biologi dalam hal kemanjuran klinis juga sangat
berharga. Pada penderita penyakit radang usus dan rematik arthritis, konsentrasi
serum biologis yang memadai telah dikaitkan dengan respons klinis berkelanjutan.
Demikian pula, semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa TDM
bermanfaat pada pasien dengan psoriasis. Penelitian ini bertujuan meninjau semua
bukti yang tersedia tentang TDM agen biologis yang digunakan dalam pengobatan
pasien dengan psoriasis dan dampaknya pada kemanjuran pengobatan.

TDM ADALIMUMAB PADA PSORIASIS


Tingkat kejadian antibodi anti-adalimumab (AAA) pada pasien psoriatik
berkisar antara 6,5% hingga 45% pada literatur. Lecluse dkk yang pertama kali
memeriksa hubungan antara pengembangan AAA dan adalimumab melalui
konsentrasi pada pasien psoriasis. Mereka melaporkan pengembangan AAA pada
45% (13/29) pasien. Mereka menemukan bahwa pengembangan AAA dikaitkan
dengan penurunan konsentrasi adalimumab dan akibatnya terjadi gangguan hasil

2
pengobatan. Temuan ini didukung oleh penelitian lainnya. Selain itu, terdapat
upaya untuk menentukan kisaran terapi adalimumab dalam pengobatan psoriasis.
Pada 2010, Lecluse dkkmelaporkan bahwa konsentrasi minimal tingkat
adalimumab pada responden yang baik (PASI> 75) pada pengobatan 24 minggu
adalah 9,7 μg/mL. Takahashi dkk menetapkan menjadi 7,84 μg /mL (PASI> 75)
melalui sebuah receiveroperator analisis karakteristik (ROC). Baru-baru ini, pada
tahun 2015, Menting dkk menetapkan kisaran terapi untuk adalimumab adalah
3,51-7,00 mg/L sesuai dengan respons klinis yang baik (PASI 75) pada pasien
psoriasis. Batas bawah dan atas dari kisaran terapeutik diidentifikasi
menggunakan analisis ROC dan kurva efek konsentrasi. Menariknya, diamati
bahwa konsentrasi melebihi window terapeutik (> 7 mg/L) pada sepertiga pasien.

TDM INFLIXIMAB
Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa keberadaan antiinfliximab
antibodi (AIA) dikaitkan dengan konsentrasi serum yinfliximab ang lebih rendah
dan mengakibatkan hasil klinis yang lebih buruk. AIA telah dilaporkan di 5,4% -
43,6% dari pasien pada literatur. Pada tahun 2013, Takahashi melaporkan level
minimum melalui minimum plasma untuk responden yang baik (PASI> 75)
menjadi 0,92 μg / mL melalui analisis ROC. Selain itu, Reich dkk. mempelajari
kemanjuran dan keamanan dari terapi perawatan Infliximab kontinyu vs
intermiten pada 222 pasien. Pada minggu ke 52, proporsi pasien lebih besar pada
terapi berkelanjutan mencapai PASI 75 dibandingkan dengan mereka pada terapi
intermiten (80% vs 47%). Reaksi berbahaya terkait juga dilaporkan dalam
kelompok terapi kontinyu dibandingkan dengan mereka yang menggunakan terapi
intermiten (<1% vs 4%)

TDM ETANERCEPT
Etanercept tampaknya menunjukkan imunogenisitas yang lebih jarang
daripada antibodi monoklonal lainnya. Antibodi anti-etanercept (AEA) telah
dilaporkan pada 0% -18,3% dari pasien pada literatur. Tidak ada satupun dari
penelitian ini yang menunjukkan signifikan perbedaan dalam respons klinis yang
terkait dengan AEA.

3
TDM USETEKINUMAB
Antibodi anti-ustekinumab (AUA) telah dilaporkan 3,8% –6,0% dari
pasien. Dua penelitian telah menunjukkan hubungan antara deteksi AUA dan
berkurangnya respon PASI. Papp dkk melaporkan deteksi AUA pada 12,7%
(20/158) pasien dengan PASI 50, dibandingkan pada 2,0% (12/590) dari PASI 75
pasien. Selain itu, konsentrasi serum ustekinumab dipengaruhi oleh berat badan,
dengan konsentrasi serum yang lebih rendah diamati pada pasien yang lebih berat
diberbagai dosis. Dalam studi PHOENIX fase I dan II, konsentrasi serum
ustekinumab rata-rata pada minggu ke 28 serupa pada pasien yang lebih kurus (≤
100 kg) yang menerima 45 mg setiap 12 minggu, dibandingkan dengan pasien
gemuk (> 100 kg) menerima 90 mg setiap 12 minggu. Pengamatan ini paralel
dengan kemanjuran klinis, sebagaimana dibuktikan oleh respon PASI yaitu 75
antara kedua kelompok.

TDM SECUKINUMAB DAN IXEKIZUMAB


Secukinumab dan ixekizumab adalah agen biologis yang lebih baru yang
sudah disetujui dalam pengobatan plak psoriasis. Kedua agen tersebut merupakan
antibodi monoklonal manusia rekombinan yang mengikat secara selektif dan
menetralkan interleukin-17A, terutama efektor sel Th17. Sedikit pengetahuan
tentang potensi imunogenisitasnya. Dalam dua uji klinis fase III (hingga 52
minggu) pada pasien yang diobati dengan secukinumab, tingkat imunogenitas
rendah telah dilaporkan. Dalam FIXTURE dan studi ERASURE, prevalensi anti-
secukinumab antibodi (ASA) telah dilaporkan pada 0,4% (4/980) dan 0,3%
(2/702) pasien. Blauvelt dkk melaporkan tingkat imunogenisitas yang lebih tinggi
pada pasien dengan psoriasis diobati dengan ixekizumab pada 12 minggu. AIA
terdeteksi pada 9% pasien yang menerima dua ixekizumab mingguan dan 13,4%
dari mereka yang menerima empat ixekizumab mingguan. Pengembangan AIA
dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk. Tingkat respons PASI 75 dua
belas minggu adalah 36,8% pada pasien dengan titer AIA tinggi, dibandingkan
dengan 90,7% pada mereka dengan AIA yang tidak terdeteksi. Penurunan potensi
imunogenisitas secukinumab ditunjukan oleh uji ELISpot bersamaan, di mana
donor sehat menunjukkan respons sel T yang lebih jarang dan jumlah yang lebih

4
rendah dari sel T untuk secukinumab dibandingkan ixekizumab dan juga
adalimumab.

TDM DARI AGEN BIOLOGIK BARU


Guselkumab dan tildrakizumab adalah antibodi monoklonal baru yang
menargetkan interleukin-23, regulator utama dalam patofisiologi psoriasis. Hal ini
menjembatani respon imun bawaan dan adaptif serta memainkan peran kunci
dalam menginduksi diferensiasi sel Th17. Bersama dengan brodalumab (anti-
interleukin 17 reseptor antibodi), merupakan tiga agen biologik yang disetujui
oleh Badan Pengawasan Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) untuk
pengobatan psoriasis sedang hingga parah antara 2017 dan 2018. Saat ini terdapat
kekurangan data dalam literatur yang berkaitan dengan pengukuran tingkat
konsentrasi dan obat anti pembentukan antibodi.

TDM DARI BIOSIMILIAR


Menurut US FDA, sebuah biosimilar “sangat mirip dengan produk
biologis yang disetujui FDA "dan" tidak berbeda secara klinis hal keamanan dan
efektivitas”. Hingga saat ini, biosimilar berikut telah disetujui untuk pengobatan
psoriasis plak kronis yaitu : Remsima® dan Inflectra® (infliximab biosimilars),
Erelzi® (etanercept biosimilar) dan Amjevita® (sebuah biosimilar adalimumab).
Secara keseluruhan, terdapat kekurangan data dalam hal pemantauan obat pada
pasien dengan psoriasis plak kronis yang diobati dengan biosimilar. Data TDM
tersedia pada literatur dipusatkan pada penggunaan biosimilar infliximab dengan
penyakit radang usus dan radang sendi. Studi ini menunjukkan bahwa peralihan
ke biosimilar dapat dilakukan dengan beberapa efek samping, termasuk produksi
obat anti antibodi anti-obat yang terbatas dan hilangnya respons. Misalnya, Ben-
Horin dkk menguji serum pasien dengan penyakit radang usus dengan atau tanpa
antibodi infliximab yang terukur (Remicade®) , karena reaktivitas silang dengan
Remsima (infliximab biosimilar). Semua 56 pasien yang dites negatif untuk anti-
Antibodi Remicade memiliki hasil negatif untuk antibodi terhadap Remsima;
semua 69 pasien yang dinyatakan positif anti-Remicade Antibodi juga diuji positif
untuk antibodi terhadap Remsima. Titer antibodi terhadap Remicade dan

5
Remsima berkorelasi sangat kuat (P <0,001). Demikian pula, Schmitz dkk
melaporkan 27 pasien dengan beragam kondisi reumatologis beralih dari
infliximab ke biosimilar tidak memiliki perbedaan yang signifikan dalam kadar
serum infliximab dan aktivitas penyakit hingga 12 bulan setelah peralihan.

DISKUSI
Agen biologis saat ini merupakan spektrum terapi terakhir untuk psoriasis
plak sedang hingga berat. Maka dari itu sangat penting untuk mengidentifikasi
dan mengoptimalkan faktor-faktor yang mengganggu respon klinis. Upaya terbaru
dalam menentukan rentang terapi dari beberapa agen biologik memberikan batu
loncatan untuk perkembangan sebuah algoritma pengobatan berbasis TDM pada
pasien psoriasis (Tabel 1).
Kelas Obat Obat Insidensi obat Level minimum Kisaran
anti antibodi untuk mencapai Terapeutik
PASI > 75 mg/dl target (mg/dl)
Adalimumab 6.5%–45.0% 3.51,7.84,9.7 3.51–7.00
Antagonis
Infliximab 5.4%–43.6% 0.92 Tidak diketahui
TNF-alfa
Etanercept 0.0%–18.3% Tidak diketahui Tidak diketahui
Ustekinumab 3.8%–6.0% Tidak diketahui Tidak diketahui
Antagonis IL
Guselkumab Tidak diketahui Tidak diketahui Tidak diketahui
12/23
Tildrakizumab Tidak diketahui Tidak diketahui Tidak diketahui
Antagonis IL Secukinumab 0.3%–0.4% Tidak diketahui Tidak diketahui
17a Ixekizumab 9%–13.4% Tidak diketahui Tidak diketahui
Tabel 1. Pemantauan terapeutik obat biologi untuk psoriasis plak kronis

Untuk adalimumab, tingkat konsentransi serum minimal untuk mencapai


skor PASI 75 telah ditemukan oleh Lecluse dan Takahashi yaitu 9,7 mg/L dan
7,84 μg/mL. Tingkat konsentrasi ini lebih tinggi dari kisaran terapi 3,51-7,00
mg/L dilaporkan oleh Menting dkk. Selain itu, Menting dkk menggambarkan
sebagian besar pasien dengan tingkat adalimumab melebihi tingkat terapi atas 7
mg/L tanpa efek menguntungkan lebih lanjut pada respons pengobatan. Hal ini
menunjukkan bahwa konsentrasi dari pasien ini sedang dirawat berlebihan, dan
dapat terjadi penekanan kekebalan yang tidak perlu. Telah diusulkan bahwa
memperpanjang interval dosis dapat mempertahankan konsenrasi dalam rentang
terapeutik tanpa kehilangan efikasi klinis, serta penghematan biaya. Pada 2015,
Menting dkk melaporkan tidak ada korelasi antara efikasi klinis dan tingkat
palung dari ustekinumab, dengan koefisien korelasi -0,36 di minggu ke 16.
Penelitian ini menawarkan beberapa penjelasan yang mungkin untuk temuan ini.

6
Pertama, penelitian ini memiliki ukuran sampel kecil yaitu 41 pasien. Kedua,
pasien mungkin telah diberi perlakuan berlebihan dalam blokade lengkap
interleukin 12/23 selama interval dosis berturut-turut. Ketiga, indikator yang
berbeda. Selain itu tingkat konsentrasi mungkin diperlukan karena jarang
administrasi ustekinumab (12 mingguan) dibandingkan dengan agen biologi
lainnya. Selain itu, tingkat optimal agen biologis muncul bervariasi di antara
penyakit. Misal, konsentrasi minimum tingkat infliximab pada responden yang
baik (PASI> 75) dilaporkan 0,92 μg/mL oleh Takahashi dkk. Hal ini sesuai
dengan pasien pada rheumatoid arthritis (> 1,0 μg/mL). Sebaliknya, tingkat
infliximab yang jauh lebih rendah 0,33 μg/mL telah dilaporkan untuk
mengkontrol penyakit Crohn. Terdapat perbedaan spesifik penyakit untuk tingkat
konsentrasi yang dibutuhkan untuk mencapai kontrol yang memadai. Beberapa
faktor, genetik dan non-genetik, dapat memengaruhi respons terhadap
pengobatan. Perbedaan karakteristik pasien awal, termasuk indeks massa tubuh,
ras dan etnis dapat dihitung. Terakhir, agen biologi memiliki tanggal kedaluwarsa,
sehingga gelombang biosimilar diharapkan untuk memasuki pasar dan penelitian
lebih lanjut tentang efikasi dan imunogenisitas sangat penting.
Kami merekomendasikan pengukuran serum biologismelalui konsentrasi
dan kadar obat anti antibodi secara rutin pada praktik klinis jika memungkinkan.
Algoritma yang diusulkan untuk aplikasi praktis dari pemantauan obat terapeutik
diuraikan pada Tabel 2.

Konsentrasi Obat Obat anti antibodi Psoriasis diam Psoriasis aktif (non
(responden) responden)
Diatas rentang Tidak ada Pertimbangkan Ubah kelas obat
terapeutik penurunan dosis obat,
terutama apabila
terdapat riwayat
keracunan obat (mis.,
pengurangan dosis
atau pemanjangan
interval dosis
Dalam rentang Tidak ada Pertahankan rejimen Ubah kelas obat
terpeutik, atau diatas
minimum level
Dibawah rentang Tidak terdeteksi Pertahankan rejimen Intensifkan rejimen
terapeutik atau level vs intensifikasi vs
minimum berhenti
Terdeteksi Pemantauan secara Ubah kelas obat atau
ketat, pertimbangkan intensifkan rejimen
penghentian

7
Tidak terdeteksi Tidak terdeteksi Cek untuk kepatuhan Cek untuk kepatuhan
obat, intensifkan obat, apabila tersedia
rejimen, intensifkan rejimen,
pertimbangkan
berhenti
Terdeteksi Pemantauan secara Ubah kelas obat
ketat, pertimbangkan
penghentian
Tabel 2. Algoritma Pemantauan terapeutik obat (konsentrasi obat, obat anti antibodi) pada
Psoriasis Plak

Jika TDM rutin tidak memungkinkan, maka harus paliing tidak dilakukan
pada pasien yang kehilangan respons terhadap biologik atau tidak merespons
sama sekali. Alasan rasional untuk improvisasi ini adalahadanya titer antibodi
tinggi dan untuk mencegah penggunaan jangka panjang yang mahal, tidak
memadai atau tidak sesuai dengan terapi biologis. Meskipun salah satu manfaat
TDM adalah untuk pantau kepatuhan pasien yang buruk, tantangan praktisnya
adalah ketika pasien minum obat pada saat kunjungan tetapi melewati dosis di
antaranya. Interval TDM yang lebih dekat dalam praktek klinis dapat menghindari
masalah ini, meskipun ada kebutuhan untuk menyeimbangkan ini dengan sumber
daya yang tersedia. Sementara agen biologis harus diberikan sebagai terapi
berkelanjutan dengan interval waktu tetap reguler jika memungkinkan,
penggunaan aktual mungkin berbeda. Mengingat masalah kepatuhan pasien, gaya
hidup, kendala keuangan dan pendanaan, penelitian yang meneliti TDM biologik
di dunia nyata di mana obat ini digunakan sebagai permulaan /penghentian ,
interval yang diperpanjang dan pemberian dosis di luar label, menjadi penting
dalam menyoroti lebih banyak ketahanan obat. Pengembangan terapi lebih lanjut
yang efektif pada psoriasis sangat dibutuhkan. Konsep reposisi obat, aplikasi obat
yang disetujui untuk terapi baru, telah mendapatkan popularitas dalam beberapa
tahun terakhir. Dengan ketersediaan perpustakaan obat klinis yang mapan dan
kemajuan pesat pada biologi penyakit, genomik dan bioinformatika, reposisi obat
menyediakan rute yang efisien untuk penemuan obat. Sebagai contoh, level
ekspresi protein STAT3 lebih tinggi pada lesi kulit pasien psoriasis dibandingkan
pada yang kulit normal. Obat yang menargetkan STAT3 sedang diselidiki. Salah
satu contohnya adalah benzo [b] thiophen-2-yl-3-bromo-5-hydroxy-5Hfuran-2-
one (BTH) yang dapat mengurangi proliferasi keratinosit dengan menghambat

8
aktivitas anti-inflamasi dari jalur sinyal NK-kB dan merusak fosforilasi STAT3,
mencegah translokasi ke nukleus dan menghasilkan penurunan proliferasi
keratinosit. Strategi reposisi obat lain sebagai berikut telah diusulkan: interleukin-
1 β (misalnya, diacerein, 41 glucosamine42), EGFR (misalnya, zalutumumab, 43
panitumumab44,45), dan VEGF (misalnya, bevacizumab, 46 minocycline47).

KESIMPULAN
Terdapat semakin banyak bukti yang menunjukkan bahwa TDM
memungkinkan untuk penggunaan terapi biologis yang lebih disesuaikan dan
rasional. Lebih lanjutnya, upaya penelitian diperlukan untuk mengevaluasi
rentang target terapi target untuk berbagai agen, terutama agen biologik yang
lebih baru, dalam studi kohort prospektif pasien, serta mengidentifikasi dan
meminimalkan faktor yang berkontribusi pada pengembangan ADA.

Telah dibacakan pada tanggal 2 September 2019


Moderator,

dr. Widyawati, Sp.KK