Anda di halaman 1dari 16

Judul : Staphylococcus aureus and Host Immunity in Reccurent

Furunculosis

Penulis : Danuta N, Ewelina G.

Diambil dari : Dermatology 2019;235;295-305

Penerjemah : Ari Kurniawan

STAPHYLOCOCCUS AUREUS DAN IMUNITAS HOSPES PADA


FURUNKULOSIS BERULANG

Abstrak
Staphylococcus aureus adalah salah satu bakteri patogen yang paling infeksius dan persisten.
Infeksi yang paling sering disebabkan oleh S. aureus adalah penyakit impetigo, folikulitis,
furunkel, furunkulosis, abses, hidradenitis supurativa, dan mastitis. S. aureus menghasilkan
berbagai macam faktor baik seluler maupun ekstraseluler yang bertanggung jawab atas
invasivitasnya dan kemampuannya untuk menyebabkan lesi patologis. Ekspresi berbagai macam
faktor ini tergantung pada beberapa faktor yaitu fase pertumbuhan, faktor lingkungan, dan lokasi
infeksi. Kerentanan terhadap infeksi stafilokokus berasal dari berbagai mekanisme respons imun
host dan reaksi terhadap kolonisasi bakteri. Proses imunologis dan inflamasi dari furunkulosis
kronis didasarkan pada patogenisitas S. aureus terhadap imunitas bawaan dan didapat.
Pengetahuan yang lebih baik tentang hal tersebut dapat membantu untuk menemukan
patomekanisme secara keseluruhan dari penyakit tersebut dan untuk mengembangkan pilihan
terapi yang efektif. Dalam ulasan ini, peneliti berfokus pada interaksi S. aureus terhadap kekebalan
host dalam patogenesis furunkulosis rekuren berdasarkan temuan eksperimental dan klinis terbaru.

Pendahuluan
Staphylococcus aureus adalah salah satu bakteri patogen yang paling berat
dan persisten. Infeksi yang disebabkan oleh S. aureus memiliki karakteristik lokal
ataupun sistemik (infeksi invasif). Selain itu, infeksi ini dapat disertai dengan
penyakit spesifik yang disebabkan oleh racun stafilokokus. Di antara infeksi
invasif terparah dan memiliki mortalitas tinggi adalah sepsis dan endokarditis
yang terkait dengan katup jantung alami maupun buatan serta berbagai jenis
kateter yang dipasang pada pembuluh darah . Infeksi lokal mencakup hampir
semua infeksi kulit dan jaringan subkutan yang ditandai dengan sekresi purulen.
Infeksi yang paling sering terjadi termasuk diantaranya adalah impetigo,
folikulitis, furunkel, furunkulosis, abses, hidradenitis supurativa, dan mastitis.
S. aureus memiliki beragam faktor seluler dan ekstraseluler yang bertanggung
jawab atas invasivitasnya dan kemampuannya menyebabkan lesi patologis.
Gambar 1 menunjukkan reaksi kekebalan yang tercipta sebagai respons terhadap
patogen dan faktor virulensinya. Ekspresinya tergantung pada fase pertumbuhan,
faktor lingkungan, dan lokasi infeksi. Hubungan antara munculnya dan ekspresi
faktor virulensi yang dipilih dan lokasi infeksi sudah bisa diamati. Pada tahap
awal, protein superfisial yang bertanggung jawab untuk perlekatan patogen ke
jaringan inang memiliki fungsi yang sangat penting. Mereka umumnya dikenal
sebagai komponen permukaan mikroba yang mengenali molekul matriks adhesi.
Protein-protein itu dapat mengikat fibronektin, fibrinogen, kolagen,
trombospondin, laminin, sialoprotein, dan vitronektin. Berkat protein ini,
kolonisasi dimungkinkan di area di mana kontinuitas kulit terganggu. Area-area
tersebut menjadi cepat dilapisi oleh protein serum atau matriks ekstraseluler .
Faktor penggumpalan A dan B adalah protein permukaan yang penting dan
berfungsi sebagai adhesin. Mereka berikatan dengan fibrinogen yang
mengaktifkan pembekuan plasma melalui aktivasi non-enzimatik, yang digunakan
untuk diagnostik rutin bakteriS. aureus.
Gambar 1.
Kapsul polisakarida memainkan peran penting dalam proses kolonisasi. Dari
11 jenis polisakarida kapsular yang ditentukan, tipe 5 dan 8 adalah penyebab
umum untuk staphylococcemia berat. Kapsul ini bersifat antiphagocytic, mirip
dengan protein A yang ada di dinding sel. Protein A dapat berikatan dengan
reseptor Fc dari imunoglobulin (Ig),bukan hanya IgG, tetapi juga IgA dan IgM.
Pengikatan ini bertanggung jawab untuk menghambat aktivasi komplemen
melalui jalur klasik dan menghambat fagositosis.
S. aureus menghasilkan berbagai toksin sitolitik (misalnya, hemolisin dan
leukocidin) dan enzim (misalnya, koagulase dan proteinase) yang memfasilitasi
penyebaran mikroorganisme ini di dalam tubuh yang terinfeksi dan menyebabkan
kerusakan jaringan. Superantigen adalah kelompok racun tertentu. Mereka
bertanggung jawab atas penyakit-penyakit tertentu yang umumnya terkait dengan
rusaknya epidermis. Mereka termasuk exfoliantine atau epidermolisin (ETA, ETB,
dan ETD), toksin sindrom syok toksik dan enterotoksin. Lebih dari 70%S. aureus
yang di isolasi adalah strain penghasil eksotoksin yang dapat mensekresi berbagai
eksotoksin seperti enterotoksin stafilokokus A, B, dan C serta sindrom syok toksik
toksin-1. Enterotoksin dapat bertindak sebagai superantigen yang menembus
penghalang epidermis dan memperburuk proses inflamasi. Dalam berbagai
literatur, hubungan antara kolonisasi oleh S. aureus dan keparahan dermatitis
atopik menjadi topik yang sering dibicarakan . Kemampuan S. aureus untuk
membuat biofilm adalah mekanisme penting dari patogenisitasnya. Ini adalah
partikel yang sangat penting padaStaphylococcus epidermidis. Hal ini ditunjukkan
dalam penelitian terbaru bahwa lipase yang dikeluarkan oleh S. aureus adalah
salah satu faktor utama yang mendorong perkembangan biofilm .Staphylococcus
hyicus adalah mikroorganisme kedua yang lipase-nya paling terkenal dan paling
sering dijadikan bahan penelitian. Mayoritas strain S. aureus mengandung dua
gen lipase. Gen pertama (geh) mengkode lipase 682-aa, dan menurut nomenklatur
baru, ini diberi nama SAL1 yang dikodekan oleh gehA.
Aktivitas SAL1 bergantung pada Ca2+ dan terutama bereaksi dengan gliserida
rantai pendek seperti tribyrylglycerol atau p-nitrophenyl octanoate dan
menghidrolisis Tween 20 atau 80. Gen lipase kedua SAL2 dikodekan oleh gehB.
SAL2 menghidrolisis trigliserida rantai pendek dan panjang. Baik SAL1 dan
SAL2 menunjukkan tingkat kesamaan yang tinggi terutama di bagian lipase yang
mature dan diatur sebagai pra-pro-enzim.
Faktor patogenisitas diatur oleh berbagai sistem, yang paling dikenal adalah
agr. Dalam S. aureus, polimorfisme genetik agrB, agrC, dan agrD ditentukan oleh
4 kelompok alelik (dari I ke IV). Beberapa faktor virulensi yang disebut pulau
patogenisitas S. aureus, yang merupakan elemen bergerak dan memberikan
plastisitas dan variabilitas yang sangat besar terhada[ sel staphylococcal.
Faktor-faktor yang mempengaruhi perkembangan infeksi stafilokokus adalah
mekanisme kompleks respon imun bawaan dan faktor-faktor yang muncul sebagai
reaksi terhadap kolonisasi bakteri. Infeksi dapat sangat fulminan pada orang
dengan HIV/AIDS, menderita diabetes, dan pada pasien yang mengalami
imunosupresif. Juga, pada pasien dengan kerusakan struktur dan fungsi kulit
sebagai barrier , yang umumnya ditemukan dan diamati pada pasien dengan
dermatitis atopik, furunkel berat dan berulang. Namun demikian, pada pasien
imunokompeten tanpa riwayat atopi dan penyakit metabolik, faktor-faktor
predisposisi yang menentukan perkembangan dan kekambuhan furunkel masih
dalam penelitian dan tidak sepenuhnya dijelaskan . Dalam studi oleh Du rupt et al.
yang dilakukan pada sekelompok besar pasien, sekret hidung yang ditemukanaS.
aureus pada 37 dari 64 pasien (58%) dengan infeksi yang diperoleh dari kultur
kulit yang dikonfirmasi memiliki bakteri ini.
Perbedaan yang signifikan (p <0,007) pada sekret hidung diamati pada pasien
dengan furunkel simplekk (2 dari 7, 29%) dan pasien dengan furunkulosis kronis
(14 dari 16, 88%). Perbedaan pada sputum hidung antara pasien dengan bulosa
(40%; 4/10) dan impetigo nonbullous (62%; 13/21) tidak signifikan. Juga,
perbedaan pada sputum hidung antara pasien dengan furunkel positif-Panton-
Valentine leukocidin (PVL) (46%; 6/13) dan pasien dengan furunkel negatif-PVL
(72%; 13/18) tidak signifikan . Kolonisasi rongga hidung oleh S. aureus dianggap
sebagai faktor risiko untuk furunkulosis berulang dan kronis. Emonts et al.
menemukan polimorfisme pada interleukin (IL) -4, faktor komplemen H, dan
protein C-reaktif pada subjek dengan kehadiran S. aureus di ruang depan hidung
dan furunkel kulit. Mereka juga menemukan bahwa polimorfisme tersebut terkait
dengan penurunan atau kurangnya fungsi masing-masing faktor. Dengan
demikian, ada pertimbangan untuk mencari faktor-faktor yang bertanggung jawab
untuk kekebalan pada penyakit ini.
Dalam pengobatan infeksi stafilokokus, salah satu masalah yang paling
penting tampaknya adalah resistensi metisilin yang pertama kali dilaporkan pada
tahun 1961. Metisilin resisten S. aureus yang resistenterhadap semua antibiotik β-
laktam. Resistansi mereka ditentukan oleh reseptor yang dikodekan oleh gen
mecA yang terletak pada kromosom bakteri yang merupakan elemen dari kaset
kromosomstafilokokus sec. Resistensi strainS. aureus dikaitkan dengan
penyebaran kaset kromosom staphylococcal mec termasuk dalam pulau genomik.
S. aureus adalah patogen utama yang menyebabkan furunkel berulang. Di
satu sisi, kondisi ini tergantung pada patogenisitas bakteri ini tetapi di sisi lain,
pada kemampuan makroorganisme untuk mempertahankan diri melawannya.
Interaksi antara S. aureus dan host dapat berlangsung selama bertahun-tahun;
Namun, ketika sistem kekebalan tubuh melemah, furunkel dapat terjadi, dan
gejala infeksi dapat muncul.
Imunitas inang adalah mekanisme biologis yang kompleks dan masih kurang
dipahami yang tergantung pada faktor humoral dan seluler. Ada beberapa
komponen imunitas inang yang membuat pertahanan lini pertama diaktifkan
terlepas dari apapun jenis patogennya. Mereka termasuk imunitas bawaan
humoral dan seluler dan imunitas adaptif yang diaktifkan oleh paparan antigen
sebelumnya - juga humoral dan seluler.

Sistem Kekebalan Kulit


Kulit merupakan penghalang fisik dan imunologis yang penting. Epidermis
dengan semua lapisannya - terutama stratum korneum - berfungsi sebagai
penghalang fisik. Keratinosit yang sebagian besar terletak di epidermis
menghasilkan peptida antimikroba, mediator proinflamasi, komponen
komplemen, dan faktor kemotaksis . Keratinosit mengenali keberadaan S. aureus
menggunakan reseptor tertentu. Toll-like receptor 2 (TLR-2) pada keratinosit
mengenali pola molekuler yang berhubungan dengan patogen (PAMP) termasuk
peptidoglikan dan lipopeptida . Abu-Humaidan et al. baru-baru ini menemukan
bahwaintraseluler yang persisten terhadapS. aureus dalam keratinosit epidermal
mendorong aktivasi komplemen pada permukaan sel;
Aktivasi komplemen ini, pada gilirannya, memicu respons seluler yang
kemudian mengurangi kemampuan virulensi bakteri intraseluler dengan
mekanisme yang bergantung pada sinyal yang diatur oleh kinase yang diregulasi
oleh sinyal sel. Reservoir intraseluler diharapkan memiliki kontribusi pada
penyebaran, rekurensi, dan resistensi antibiotik. Selain itu, Mohanty et al.
menemukan bahwa air liur (sebagai contoh penjilatan luka) mengurangi jumlahS.
Aureusintraselulerdalam keratinosit, paralel dengan ekspresi peptida antimikroba,
terutama human β-defensin-3.
Sel-sel lain yang berpartisipasi dalam respon imun terhadap S. aureus adalah
sel-sel makrofag dan Langerhans yang menetap di kulit, sel dendritik myeloid dan
plasmacytoid, sel mast, limfosit T dan B, sel plasma, dan sel Natural Killer (NK)
serta neutrofil dan sel-sel lain yang diambil dari sirkulasi selama infeksi [35].
Makrofag memainkan peran kunci dalam imunitas host dengan mengenali,
mengambil, dan membunuh mikroorganisme . Namun, kemampuan hidup S.
aureus dalam leukosit polimorfonuklear dapat menyebabkan pencegahan
makrofag eferositosis dan menginduksi nekrosis yang terprogram. Selain itu,
kekuatan intraseluler juga memberikan S. aureus kemampuan yang ideal untuk
melarikan diri dari fagositosis dan menimbulkan infeksi yang berulang .
Sementara IL-1 yang diproduksi oleh fagosit merupakan sitokin penting untuk
mengatur pertahanan host terhadap S. aureus, IL-1β adalah sitokin proinflamasi
penting yang mengaktifkan monosit, makrofag, dan neutrofil . S. aureus dari kulit
dermatitis atopik dapat mengubah produksi sitokin yang dipicu oleh sel
Langerhans yang berasal dari monosit.
Sel dendritik, sel penyaji antigen, sangat penting untuk pengenalan patogen
yang menyerang. Armbruster et al. menunjukkan bahwa faktor virulensi modulol
yang larut dalam fenol yang diproduksi oleh strain methicillin resistenS. aureus
yang menginduksi sel dendritik tolerogenik pada aktivasi TLR-2 melalui jalur
p38-CREB-IL-10.
Sel-sel mast juga berperan sebagai protektor yang penting terhadap berbagai
infeksi mikroba, seperti S. aureus, oleh fagositosis dengan cara melepaskan
mediator (mis. Tumor necrosis factor-α dan histamin) . Namun, terbukti bahwa
pada mencit yang terinfeksi oleh S. Aureus, infiltrasi sel radang berat yang diamati
pada dermis , dan sel mast secara nyata terakumulasi dalam kulit. Selain itu,
tryptase, penanda untuk aktivasi sel mast, memiliki korelasi positif dengan
aktivitas sel mast. Sel mast yang diidentifikasi dalam jaringan cenderung
diaktifkan karena dikaitkan dengan degranulasi sel dan adanya tryptase; jadi,
diperkirakan bahwa sel mast dan mediator tryptase berkontribusi pada peradangan
abses kulit yang disebabkan oleh S. aureus infeksi.
S. aureus memiliki kemampuan untuk memodulasi dan menghindari
mekanisme bakterisida neutrofil termasuk priming, aktivasi, kemotaksis, dan
produksi spesies oksigen reaktif; menggunakan sistem sensorik / regulasi khusus
untuk menyesuaikan produksi faktor virulensi yang akan mengaktifkan sinyal
pemicu, misalnya neutrofil dan defensin.

Imunitas bawaan
Imunitas bawaan adalah proses sinergis antara respons humoral dan seluler
yang dibantu dan dikoordinasikan oleh respons inflamasi dengan tujuan untuk
eliminasi patogen melalui cara yang paling efektif. Peristiwa awal dalam
kekebalan bawaan sebagai pengenalan terhadap mikroba patogen dalam tubuh
menyebabkan peningkatan aktivitas mikrobisida, rekrutmen seluler, dorongan
hematopoiesis, demam, dan produksi protein fase akut. Antibodi alami yang
disekresikan oleh limfosit B1 - terutama kelas IgM dan komplemen adalah
komponen humoral dari kekebalan ini. Antibodi saja tidak dapat mencegah
terjadinya infeksi. Dalam kasus bakteri (termasuk S. aureus), ada 3 cara aktivasi
kaskade komplemen: jalur klasik yang dipicu oleh aktivasi molekul C1q; jalur
alternatif melalui C3, dan mekanisme lektin pengikat mannose, yang semuanya
berkontribusi pada lisisnya sel bakteri dan memungkinkan fagositosis oleh sel
darah tepi. Dalam kasus S. aureus, aktivasi komplemen dimungkinkan melalui
pengikatan protein C-reaktif dengan protein A yang mengarah pada opsonisasi
bakteri. Aktivasi komplemen dikendalikan oleh gen yang terletak di dalam cluster
pengatur aktivasi gen komplemen pada kromosom manusia 1q32. Faktor
komplemen H, yang dikodekan oleh regulator aktivasi komplemen juga, mengatur
aktivasi komplemen dan membatasi aksi pengaktifan komplemen pada
permukaan .Defisiensi familiallektin pengikat mannose sering dikaitkan dengan
furunkulosis pada subjek dengan penurunan tingkat lektin pengikat mannose
fungsional.
Komponen seluler imunitas bawaan termasuk neutrofil, monosit, makrofag,
dan sel NK. Mereka memiliki reseptor spesifik pada permukaannya, yang disebut
reseptor pengenalan pola (PRR) yang dapat mengenali bakteri . PRR mendeteksi
struktur molekuler yang terletak di permukaan bakteri - PAMP dan komponen
internal yang dilepaskan selama lisis sel bakteri seperti fragmen DNA atau heat
stroke protein–kerusakan yang dikaitkan dengan pola molekul.
Sel-sel NK termasuk sel-sel paling cepat yang merespon infeksi di antara sel-
sel darah. Mereka menginduksi lisis bakteri melalui sekresi porfirin dan granzim.
Penelitian kami sebelumnya mengungkapkan peningkatan jumlah yang signifikan
dan absolut dari dan persentase sel NK dan NKT seperti pada pasien dengan
furunkulosis berulang dibandingkan dengan subyek sehat [57]. Ini menunjukkan
peran penting mereka, meskipun mungkin ada mekanisme lain dalam penyakit ini
yang terjadi pada imunitas inang.
Sel-sel fagositik seperti neutrofil, monosit, dan makrofag bermigrasi ke lokasi
peradangan sebagai respons terhadap berbagai jenis chemoattractants seperti
kemokin dan sitokin serta komponen pelengkap C5a - anafilatoksin. Neutrofil
menelan bakteri dalam proses fagositosis yang bergantung pada antibodi dan
komplemen dan kemudian membunuh mereka dengan memproduksi spesies
oksigen reaktif dan asam hipoklorida. Fagosom juga mengandung peptida
antibakteri (misalnya, cathelicidin, lisozim, azurocidin dan α-defensin) dan
banyak proteinase (misalnya, elastase, gelatinase, proteinase 3, hidrolase) yang
membantu dalam degradasi komponen bakteri . Gambar 2 menunjukkan
mekanisme pembunuhan bakteri dengan sel fagosit. Setelah fagositosis, neutrofil
mengalami apoptosis. Selama infeksi, beberapa bakteri dapat bertahan hidup
dalam sel inang dalam kasus apoptosis tertunda atau menyebar dalam kasus lisis
sel karena peradangan atau kerusakan jaringan . Kemotaksis neutrofil tergantung
pada banyak faktor yang telah lama dipelajari. Keszei dan Westerberg
mengemukakan penyebab kelainan bawaan dari ketidakstabilan neutrofil.
Gambar 2.

Studi tentang fungsi leukosit pada pasien dengan furunkulosis berulang


mencakup beberapa topik. Demirçay et al. menunjukkan bahwa fagositosis dan
ledakan oksidatif oleh neutrofil pada pasien dengan furunkulosis berulang hanya
terganggu pada pasien dengan hipoferremia. Gilad et al. membandingkan produksi
superoksida (awal dan setelah stimulasi), fagositosis, dan kemotaxis antara
furunkulosis berulang (n = 10) dan pasien furunkulosis yang tidak berulang (n =
13). Mereka mengungkapkan bahwa gangguan kemotaksis hanya muncul pada
pasien dengan furunkulosis berulang dan dapat berfungsi sebagai faktor risiko
independen untuk furunkulosis berulang. Hamaliaka dan Novikova menunjukkan
depresi pembentukan nitrat oksida pada stimulasi dan penurunan produksi spesies
oksigen reaktif pada 58 pasien yang menderita furunkulosis berulang.
Monosit dari darah tepi dibawa ke lokasi infeksi dan menjalani konversi
fenotipik menjadi makrofag penghuni jaringan. Mereka tidak selalu mati dalam
proses fagositosis. S. aureus dapat bertahan hidup di vakuola karena adanya faktor
patogen seperti regulasi global locus agr dan faktor sigma alternatif yang dapat
menyebabkan lisis makrofag dengan proliferasi bakteri selanjutnya berkat sifat
pleiotropik dari sarA . Mekanisme penyebaran infeksi semacam itu juga mungkin
terjadi pada furunkulosis berulang. Human Α-defensin dan β-defensin diproduksi
oleh makrofag, neutrofil, dan sel NK. Mereka dikumpulkan dalam butiran sel dan
disekresikan ke tempat infeksi bakteri. Harder et al. menunjukkan bahwa human
β-defensin-3 berperan dalam pertahanan melawan S. aureus.
Mastosit terlibat bukan hanya dalam fagositosis patogen parasit, tetapi
mereka juga berperan dalam kasus patogen bakteri. Degranulasi sel mast
berkontribusi pada peningkatan fagositosis oleh sel mononuklear. Selain itu, efek
antibakteri yang mengurangi sifat anti-inflamasi dalam jaringan dihasilkan oleh
peptida antimikroba seperti peptidoglikan dari protein pengenal peptidoglikan. Di
bawah pengaruhnya, dinding bakteri dihidrolisis dengan penurunan aktivitas
proinflamasi berikutnya. Mereka muncul dalam neutrofil dan disekresikan oleh
kulit dan juga saluran pencernaan. Kehadiran mereka juga dapat dideteksi pada air
mata. Mereka memainkan peran yang sangat penting dalam pertahanan melawan
bakteri patogen seperti S. aureus. Itu menunjukkan bahwa aktivasi jalur
pensinyalan TLR yang bertanggung jawab untuk internalisasi dan pematangan
fagosom diinduksi oleh bakteri PAMP.
Temuan penting lainnya untuk imunitas bawaan adalah penemuan TLR pada
manusia ketika berpartisipasi dalam pengenalan dan penghilangan patogen. TLR
milik PRR. Mereka bisa ditemukan dalam banyak sel tubuh seperti monosit,
makrofag, sel dendritik, keratinosit, fibroblas, sel epitel, limfosit B, dan beberapa
limfosit T. Keluarga TLR mencakup subfamili berikut: TLR-1, TLR-2, dan TLR-6
yang dapat mengenali lipid; TLR-7, TLR-8, dan TLR-9 yang dapat mengenali
asam nukleat; dan TLR-4 yang dapat mengenali lipopolisakarida yang ada pada
permukaan patogen dan diklasifikasikan sebagai PAMP. TLR-2 terutama
bertanggung jawab untuk pengenalan bakteri gram positif melalui deteksi asam
lipoteichoic, lipoprotein, dan peptidoglikan dari dinding sel mereka, sementara
TLR-1 dan TLR-6 mengenalinya melalui deteksi bagian lipid dari lipoprotein.
Pengakuan patogen di dalam sel dimungkinkan berkat berbagai PRR sitosolik
yang meliputi protein yang mengandung domain oligomerisasi pengikat
nukleotida (NOD) dan pengulangan yang kaya leusin serta protein helicase yang
mengandung aktivasi caspase dan rekrutmen domain. NOD dan domain kaya
leusin termasuk NOD1 dan NOD2 yang dapat mendeteksiDγ--glutamyl-meso-
diaminopimelic acid dan muramyl dipeptide yang ada dalam peptidoglikan bakteri
yang mengarah pada aktivasi NK-κB dan produksi sitokin pro-inflamasi.
Juga ditunjukkan bahwa internalisasi S. aureus oleh monosit dan makrofag
dimungkinkan melalui aktivasi TLR-2/6 oleh bagian sitoplasma terminal-COOH
dari CD36. Makrofag dengan berkurangnya pensinyalan CD36 fungsional
menunjukkan penurunan tingkat fagositosis S. aureus in vitro dan kegagalan
dalam produksi tumor necrosis factor-α dan IL-12. Selain itu, mencit yang
kekurangan CD36 menunjukkan bakteremia berat setelah infeksi S. aureus.

Kekebalan Adaptif
Selama infeksi serta setelah kontak berulang dengan patogen, mekanisme
sistem imun adaptif yang dibuat sebelumnya menjadi aktif. Mereka mencakup
keterlibatan antibodi yang diproduksi oleh limfosit B dan respon imun yang
dimediasi sel yang dikendalikan oleh limfosit T [76-78]. Limfosit B berikatan
dengan ligan CD40 pada permukaan limfosit T yang memulai sinyal untuk
produksi antibodi berkat pengenalan kompleks peptida yang diproses dari antigen
bakteri dan kompleks histokompatibilitas mayor II (MHC II) melalui sel-T
reseptor pada permukaan sel penyaji antigen. Sinyal yang dihasilkan
mengaktifkan limfosit B. Selanjutnya, berkat cytidine deaminase, sel B yang
teraktivasi mengalami perubahan antibodi yang mengubah produksi IgM sel
isotipe menjadi isotipe imunoglobulin. Kerjasama antara limfosit B dan Th1
menghasilkan produksi IgG yang hadir terutama dalam darah dan IgA yang
diproduksi dalam hubungan dengan membran mukosa. IgE membutuhkan
antibodi yang dihasilkan sebagai hasil kerjasama dengan limfosit Th2. Antibodi
yang diproduksi sangat membantu dalam opsonisasi bakteri dan menelannya
dalam proses fagositosis. Antibodi terhadap antigen yang diproduksi oleh S.
aureus (misalnya, α-toksin dan PVL) digunakan untuk melawan patogen ini dan
dapat menghentikan aktivitas racun patogen tersebut. Dalam model murine,
pengobatan infeksi eksperimental olehstrain MRSA dengan antibodi anti-PVL
menghasilkan inokulasi bakteri dan pembentukan abses di kulit . Studi hewan lain
menunjukkan bahwa vaksinasi terhadap kombinasi 7 faktor virulen superantigen
yang dikeluarkan oleh S. aureus melindungi kelinci terhadap pneumonia yang
mengancam jiwa tetapi mempromosikan endokarditis infektif yang mungkin
disebabkan oleh agregasi bakteri yang dimediasi oleh antibodi . Pada manusia,
efek perlindungan terhadap infeksi oleh S. aureus pada pasien yang menjalani
operasi kardiotoraks setelah vaksinasi dengan kandidat vaksin V710 terhadap S.
aureus tidak diamati. Namun ditemukan bahwa tingkat antibodi yang rendah
terhadap S. aureus dikaitkan dengan risiko tinggi sepsis . Antibodi terhadap S.
aureus tidak penting untuk perlindungan terhadap infeksi oleh S. aureus tetapi
mungkin memainkan peran dalam memodulasi kerentanan terhadap infeksi, yang
akan menjadi subjek penelitian selanjutnya.
Respon seluler berhubungan dengan limfosit T.Bagian tertentu dari sel T
meliputi Th1, Th2, dan Th17 serta, lebih jarang, sel T dan sel T regulator (Treg).
Respon seluler dipelajari terutama secara eksperimental dalam berbagai infeksiS.
aureus pada model hewan dan pada penyakit tertentu pada manusia . Sel T tidak
langsung membunuh bakteri, tetapi melalui sitokin, seperti interferon-γ dan IL-17,
mereka dapat mengatur banyak efek lanjutan pada fagosit yang meningkatkan
aktivitas mikroba mereka. MHC II adalah molekul penting untuk kekebalan
adaptif. Ekspresinya dimodulasi oleh mekanisme inang dan faktor mikroba.
Secara eksperimental ditemukan bahwa S. aureus menghambat presentasi antigen
dan dapat meningkatkan kerentanan terhadap infeksi. S. Aureus,memiliki
kemampuan untuk menurunkan regulasi ekspresi antigen MHC II HLA-DR. Ini
juga menginduksi regulasi CD40, CD80, CD83, bersama dengan sedikit
peningkatan CCR7 yang dapat menjadi hasil potensial dari pensinyalan TLR dan
feedback untuk umpan balik sitokin inflamasi yang disekresi. Induksi parsial
penanda sel penyaji antigen dan reseptor kemokin mengakibatkan gangguan
aktivasi sel T dan anergi. S. aureus menekan respons sel-T IL-2 terhadap
alloantigen melalui downregulasi HLA-DR dan CD86 dengan cara yang
bergantung pada IL-10 dan meningkatkan ekspresi kematian sel terprogram 1
(PD-1) ligand 1 (PD-L1) . Mekanisme tersebut menunjukkan bahwa sel-T IL-2
dipengaruhi oleh S. aureus melalui modulasi fungsi sel penyajian antigen
monosit / makrofag.

Aktivitas melalui reseptor sel-T pada infeksi kronis.


Fungsi dari komponen individu untuk imunitas adaptif belum diteliti pada
pasien dengan furunkulosis berulang. Dalam penelitian kami, kami menemukan
penurunan yang signifikan dalam jumlah dan persentase sel Treg, CD3 +, dan
CD4 + dibandingkan dengan subyek sehat serta peningkatan jumlah dan
persentase sel CD3 + CD25 + dan CD19 + CD25 + yang signifikan. Perbedaan-
perbedaan tersebut menunjukkan gangguan aktivasi IL-2, pengurangan yang jelas
dari generasi FOX3P, penurunan produksi Treg, dan peningkatan jumlah Th17 +.
Selain itu, peningkatan jumlah limfosit B yang secara statistik tidak signifikan
yang menentukan produksi antibodi terhadap S. aureus juga ditunjukkan. Harus
diasumsikan bahwa gangguan jenis ini mempengaruhi patomekanisme
perkembangan furunkulosis kronis [ dan data tidak dipublikasikan]. Dalam
kondisi septik yang disebabkan oleh S. aureus, perubahan yang berlawanan
diamati. Peningkatan Treg dicatat, terutama pada sepsis pasca-trauma; Ada
kemungkinan bahwa tingkat sel Treg yang lebih tinggi dikaitkan dengan
peningkatan mortalitas yang tampaknya memiliki signifikansi klinis yang sangat
besar. Mekanisme yang bertanggung jawab untuk pengurangan jumlah dan
persentase sel Treg pada furunkulosis kronis belum sepenuhnya dijelaskan, tetapi
penulis menyarankan bahwa hal mungkin merupakan salah satu mekanisme yang
berkontribusi terhadap patogenesis penyakit ini.
Treg berkembang dari sel T CD4 naif. Mereka berdiferensiasi baik dalam
timus sebagai Treg yang diinduksi atau periferal atau di luar timus dari sel T CD4
naif (in vivo atau in vitro) - sebagai Treg yang diinduksi secara perifer. Fungsi
mereka tergantung pada konsentrasi IL-2; namun, mereka tidak menghasilkan
interleukin ini sendiri . Kami menemukan bahwa pada pasien dengan furunkulosis
kronis, konsentrasi sitokin proinflamasi, tumor necrosis factor-α, IL-2, dan anti-
inflamasi IL-10 secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan subyek sehat.
Sitokin proinflamasi lainnya seperti IL-17, interferon-γ, dan anti-inflamasi IL-4
menunjukkan kecenderungan peningkatan konsentrasi pada pasien dengan
furunkulosis. Sangat menarik bahwa ada pengurangan yang signifikan secara
statistik sitokin anti-inflamasi lainnya - IL-13 terjadi pada pasien dengan furunkel
dibandingkan dengan kontrol yang sehat . Konsentrasi IL-13 berbeda dengan IL-
10 dan IL-4 , tidak meningkat pada penyakit ini yang dapat mempengaruhi
jalannya proses inflamasi. Studi sebelumnya hanya menunjukkan fakta bahwa
sitokin ini dilepaskan dari sel mast yang mengalami degranulasi karena infeksi
parasit.
Interaksi antara kekebalan adaptif dan bawaan terhadap infeksi stafilokokus
dimungkinkan berkat sitokin yang diproduksi oleh sel-sel dari kedua jenis
kekebalan tersebut. Identifikasi dan karakteristik sitokin individu dalam berbagai
fungsi tampaknya sangat penting dalam waktu dekat ini. Salah satu sitokin yang
paling dikenal adalah IL-10 yang memberikan banyak efek pleiotropik dalam
imunoregulasi. IL-10 memainkan peran penting dalam diferensiasi dan
berfungsinya jenis sel T dan Tregs yang baru diketahui, yang mungkin berperan
penting dalam kontrol respons imun dan toleransi in vivo.
Uniknya di antara sitokin hemopoietik, IL-10 homolog terkait erat dalam
beberapa genom virus, yang mengindikasikan peran penting dalam mengatur
respons imun dan inflamasi. IL-10 adalah sitokin pengatur yang mengurangi
perkembangan respon imun proinflamasi, termasuk respon yang dimediasi oleh
sel imun bawaan dan adaptif.
S. aureus adalah aktivator imun yang poten karena enterotoksin stafilokokus
super-genik mampu melibatkan sejumlah besar sel T konvensional melalui
pengikatan yang diperantarai MHC ke domain variabel dari reseptor sel T .
Dengan demikian secara efisien menghindari pembersihan kekebalan dengan
menginduksi menurunnya fungsi sel-T dan juga menginduksi alergi. PD-1 sebagai
tempat pemeriksaan imun utama menampilkan fungsi penghambatan penting
dalam pemeliharaan toleransi perifer. Ekspresi PD-1 dan ligandnya, PD-L1 dapat
berkontribusi pada aktivasi sel T secara terus menerus dalam perkembangan
peradangan dan cedera jaringan. Patil et al. menggunakan model hewan yang
mengalami luka bakar yang menunjukkan bahwa peningkatan ekspresi sel
myeloid PD-L1 dikaitkan dengan pengurangan jumlah sel T dalam lien dan
mengecilnya kelenjar getah bening serta penurunan fungsi sel-T. Pengobatan anti-
PD-L1 ketika terjadi infeksi sistemik yang disebabkan olehS. aureus efektif dalam
hal pengurangan kemampuan bakteri dalam organ utama dan peningkatan
kelangsungan hidup selama 7 hari . Studi terbaru kami menunjukkan bahwa poros
PD-1 / PD-L1 dapat berkontribusi pada patogenesis furunkulosis, karena pasien
dengan penyakit berulang ditandai dengan frekuensi yang tinggi dari sel T dan B
,PD-1-positif daripada subyek sehat. Kami mengamati peningkatan persentase
limfosit secara signifikan dengan reseptor PD-1 dan PD-L1 pada permukaannya
yang menghambat fungsi efektor limfosit T; karenanya, pada pasien dengan
furunkulosis, penurunan persentase limfosit.
Treg dapat meningkatkan respons inflamasi. Proporsi gangguan subpopulasi
limfosit diterjemahkan menjadi hubungan antara presentasi klinis dari jalur PD-1 /
PD-L1. Sebuah korelasi terbalik antara persentasi dari CD19+/ Limfosit PD-1 B
dan usia serta onset pada gejala awal mengindikasikan bahwa tipe sel ini sangat
dominan untuk memprediksi onset awal dari suatu penyakit.Sebuah korelasi
antara jumlah dari kejadian furunkel per tahun dan persentasi sel CD4/PD-LI
berhubungan dengan beratnya manifestasi klinik dari penyakit ini. Ekspresi dari
PD-1 dan PD-L1 pada permukaan CD 4+,Limfosit T CD8+ dan Limfosit B CD-19
secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan furunkulosis yang berulang
dibandingkan dengan subjek yang sehat (data tidak dipublikasikan).

Kesimpulan
Proses imunologis dan inflamasi yang terjadi pada furunkulosis kronis
merupakan hasil mekanisme kompleks dari patogenisitas S. Aureus, imunitas
bawaan serta imunitas didapat. Pengetahuan mendalam mengenai proses-proses
tersebut dapat menjadi kunci untuk mengenal seluruh patomekanisme penyakit
dan dapat meningkatkan pilihan terapi yang lebih baik.

Key Message
Respon inflamasi dan imunitas terhadap faktor patogen S.aureus
berkontribusi terhadap kejadian furunkulosis kronik.

Rencana dibacakan pada tanggal 5 April 2019


Moderator,

DR. Dr. RenniYuniati, Sp.KK, FINSDV, FAADV