ARTIKEL TINJAUAN

Protein S100 serum sebagai marker kerusakan otak selama

operasi jantung
M. Shaaban Ali, M. Harmer and R. Vaughan
Department of Anaertheticr and Intenrive Care Medicine, Univerrity of Waler College of Medicine,
Heath Park, Cardiff CFl4 4XN, UK

Identifikasi marker serum untuk membantu diagnosis cedera otak setelah operasi jantung
berpotensi menjadi berguna. Protein S100 adalah marker awal kerusakan otak. S100
dilepas setelah operasi jantung dilakukan di bawah bypass kardiopulmoner
(cardiopulmonary bypass, CPB). Kadarnya berkorelasi dengan durasi CPB, henti
sirkulasi dalam (deep circulatory arrest) dan cross clamp aorta. Peningkatan kadar
protein S100 berkorelasi dengan usia pasien dan jumlah mikroemboli, terutama selama
kanulasi aorta. Komplikasi otak perioperatif seperti stroke, keterlambatan pemulihan
kesadaran, dan konfusi terkait dengan peningkatan kadar protein S100 segera setelah
bypass dan sejak 15 hingga 48 jam setelahnya. Selain itu, peningkatan kadar protein S100
terkait dengan disfungsi neuropsikologis setelah operasi jantung. Protein S100 memiliki
pola pelepasan awal dan akhir setelah CPB, pola awal mungkin disebabkan oleh cedera
otak subklinis. Pola pelepasan terlambat mungkin karena komplikasi otak perioperatif.
Pasien yang menjalani operasi intra-jantung dikombinasikan dengan operasi bypass arteri
koroner lebih rentan terhadap cedera otak dan memiliki kadar S100 yang lebih tinggi
setelah CPB. Selain itu, orang dewasa dan anak-anak yang mengalami henti sirkulasi
darah dalam lebih rentan terhadap cedera otak, dalam hal pelepasan protein S100 yang
lebih tinggi setelah CPB. Kadar protein serum S100 berkurang setelah menggunakan jalur
arteri dan heparin yang terikat kovalen untuk melapisi permukaan bagian dalam lingkaran
CPB.
Br J Anaesth 2000;85:287–98
Kata kunci: operasi, kardiovaskular; komplikasi, henti, jantung

Meskipun terdapat kemajuan dalam menjadi sumber utama morbiditas setelah

anestesi, bypass kardiopulmoner (CPB) operasi jantung.9 25 51 58 69 71 78
Diagnosis
dan teknik bedah, cedera otak tetap cedera otak saat ini bergantung pada
pemeriksaan neurologis klinis, computed
tomography (CT) atau magnetic resonance
imaging (MRI). Namun, metode ini tidak
selalu cocok untuk digunakan segera
setelah operasi jantung ketika pasien
mungkin tidak sadar, dibius dan diberikan
ventilasi secara artifisial, atau secara
biologis tidak stabil, dan dengan demikian
tidak dapat bekerja sama. Identifikasi
marker serum biokimia untuk membantu
diagnosis cedera otak berpotensi menjadi
berguna.
Salah satu cara untuk menunjukkan
adekuasi marker biokimia tertentu adalah
dengan membangun korelasi antara kadar
plasma dan hasil neurologis atau
neuropsikologis. Kemungkinan lain adalah
membangun hubungan dengan beberapa
variabel yang dianggap relevan dengan
hasil neuropsikologis, misalnya jumlah
68 69 47
mikroemboli, durasi CPB, atau
68
penggunaan filter arteri. Metode lain
mungkin melibatkan pengubahan strategi
CPB atau teknik bedah, atau menggunakan
obat-obatan neuroprotektif (misalnya GM1
30
ganglioside, magnesium sulfat
40 53 56 57 84
(MgSO4) ) atau obat anti-
inflamasi (misalnya metilprednisolon,
29
aprotinin ), untuk belajar efek dari
perubahan ini atau ‘efek menguntungkan’
pada kadar marker biokimia.42 Protein
S100 adalah marker awal untuk kerusakan
otak, yang mungkin berharga untuk
mengukur waktu dan kadar kerusakan otak
setelah CPB. Baru-baru ini, peningkatan
kadar serum S100 telah terdeteksi setelah
operasi jantung dewasa yang dipersulit
dengan cedera neurologis.5 10 93
Dalam ulasan ini akan dibahas pola
pelepasan protein S100 dan hubungannya
dengan hasil neurologis pasca operasi
setelah operasi jantung dengan teknik CPB
yang berbeda.
Apa itu protein S100?
Pada tahun 1963, Moore mengisolasi fraksi
subselular dari otak sapi, yang dianggap
mengandung protein spesifik sistem
saraf.62 Fraksi ini disebut S100 karena
konstituennya larut dalam 100% amonium
sulfat jenuh pada pH netral. Keluarga
protein S100 mengandung ~16 anggota
berdasarkan homologi sekuens asam
amino dan sifat struktural yang serupa.95
S100 protein adalah protein pengikat
kalsium asam (berat molekul 21 kDa) yang
ditemukan dalam konsentrasi tinggi dalam
sel glia dan Schwann. Protein ini berada
dalam berbagai bentuk tergantung pada
konfigurasi unit alpha atau beta. Subunit
beta sangat spesifik untuk otak. Unit beta-
beta (S100β) hadir dalam sel glial dan
Schwann, subunit alpha-beta (S100 αβ)
muncul dalam glial tetapi tidak di sel
Schwann,6 39
sedangkan subunit alpha- Dua metode untuk analisis protein S100
alpha (S100a0) ada dalam otot lurik, telah dijelaskan.
jantung, dan ginjal. Protein S100 (1) Uji imunoradiometrik dua-lokasi
dimetabolisme di ginjal dan diekskresikan monoklonal (Sangtec 100, Sangtec
dalam urin, dan memiliki waktu paruh Medical AB, Bromma, Swedia), yang
biologis ~2 jam.91 memiliki batas deteksi lebih rendah sebesar
Fungsi pasti protein S100 tidak 0,2 μg/liter.93
diketahui. Karena sebagian besar protein (2) Uji immnoluminometrik
S100 hadir secara intraseluler, sebagian (Sangtec LIA100, AB Sangtec Medical,
besar molekul akan berfungsi sebagai Bromma, Swedia) yang dapat mengukur
protein reseptor kalsium intraseluler.95 protein S100 hingga 0,02 μg/liter.3
Selain itu, Zimmer dan rekannya Kedua jenis pengujian menggunakan
menyatakan bahwa protein S100 tiga antibodi monoklonal (SMST 12,
memodulasi berbagai proses intraseluler SMSK 24, SMSK 28) untuk mendeteksi
termasuk komunikasi antar sel, komunikasi rantai β dalam dimer ββ dan αβ dari protein
sel, pertumbuhan, metabolisme energi, S100.
kontraksi dan transduksi sinyal Protein S100 biasanya tidak
intraseluler. Selanjutnya, protein S100β terdeteksi dalam serum, tetapi muncul
terlibat dalam mempromosikan setelah stroke, perdarahan subaraknoid,
pertumbuhan aksonal, proliferasi glial, cedera kepala atau CPB.35 42 66 67 93 Batas
diferensiasi neuronal dan homeostasis bawah deteksi berkisar antara 0,02 hingga
kalsium.18 34 77 Lebih penting lagi, protein 0,2 μg/liter, tergantung pada jenis
S100β dianggap sebagai faktor yang pengujian.3 93
Kadar protein S100 lebih
berkontribusi dalam penyakit Alzheimer dari 0,3 μg/liter dianggap sebagai
dan acquired immune deficiency syndrome patologis.
(AIDS).54 82
Menariknya, penelitian yang Protein S100 bersifat termostabil dan
menggunakan model hewan menunjukkan pengujiannya tidak dipengaruhi oleh
bahwa protein S100 ekstraseluler mungkin heparin, protamin, atau propofol.21
berperan dalam proses belajar dan Demikian pula, hemolisis tidak
memori.20 45 berpengaruh pada analisis sampel protein
Uji protein S100 S100.22 Oleh karena itu, sampel dapat
diambil sepanjang operasi yang melibatkan
CPB. Protein S100 stabil
penyimpanan keseluruhan sampel darah
hingga 48 jam, baik suhu kamar atau pada
suhu 4°C, sebelum dan sesudah operasi
CPB.75
Pelepasan protein S100
pasien bedah non-jantung
Protein S100 dalam kondisi patologis
Peningkatan kadar protein S100 telah
diamati pada penyakit Alzheimer,
demensia yang terkait dengan sindrom
Down dan AIDS. Peningkatan protein
serum S100 secara langsung berkaitan
dengan peningkatan ekspresi gen.2
Faktanya, posisi gen S100 adalah pada
lengan panjang kromosom 21 yang juga
terlibat dalam translokasi
menyebabkan sindrom Down.
Yang menarik, Lindberg
rekannya menemukan kadar protein S100
yang tinggi sebelum dan sesudah CPB pada
anak-anak dengan sindrom Down. Namun,
tidak ada perubahan signifikan dalam
konsentrasi protein S100 setelah CPB
dibandingkan dengan kadar pra bypass.
Para penulis49 menyarankan
peningkatan konsentrasi protein S100 pada
anak-anak dengan sindrom Down dapat
dijelaskan dengan duplikasi kromosom 21,
mungkin dalam hubungannya dengan
pada sawar darah-otak (blood-brain barrier)
yang lebih permeabel.
Pada penyakit Alzheimer, terdapat
amplifikasi DNA di daerah dekat dengan
situs lokalisasi protein S100. Namun,
korelasi antara peningkatan kadar protein
pada S100 dan fitur yang terlihat pada penyakit
Alzheimer atau sindrom Down bersifat
tidak jelas.55 Terdapat kemungkinan bahwa
kadar protein S100 yang tinggi secara
abnormal dapat menginduksi perubahan
dalam pertumbuhan neurit, dan proliferasi
dan morfologi sel glial, dan juga
mempengaruhi homeostasis kalsium yang
menyebabkan kematian sel.17
31 82
Protein S100 setelah cedera kepala minor
Ingebrigsten dan rekan38 melaporkan
yang
adanya peningkatan kadar serum protein
S100 setelah cedera kepala minor. Cedera
dan
kepala minor ditandai dengan kurangnya
defisit neurologis fokal yang dapat
dibuktikan dan pemulihan klinis yang
nyata.92 Namun, Waterloo dan rekann92
menemukan bahwa peningkatan kadar
protein S100 setelah cedera kepala minor
dikaitkan dengan disfungsi spesifik pada
bahwa
tes atensi, 12 bulan setelah terjadinya
cedera. Para peneliti tersebut menyarankan
bahwa peningkatan kadar serum protein
S100 mungkin bernilai prognostik untuk
kelainan neurokognitif jangka panjang
setelah cedera kepala minor.92
Protein S100 pada pasien dengan stroke
akut
Konsentrasi protein S100 yang tinggi telah
terdeteksi pada 71-81% pasien dengan
stroke iskemik akut, tetapi tidak pada
subyek sehat.15 19
Pasien dengan protein
S100 yang terdeteksi memiliki lesi otak
yang jauh lebih besar. Kadar protein S100
meningkat pada pasien dengan infark yang
membesar pada 10 jam dan setelahnya
timbulnya gejala.19 Skor hasil neurologis,
sebagaimana dinilai oleh skala stroke
Skandinavia,76 berkorelasi terbalik dengan
kadar serum protein S100 yang ditentukan
setelah 10 jam (r=–0,36, P<0,03), 24 jam
(r=–0,8, P<0,03) dan 72 jam (r=–0,78,
P<0,03). Tiga pasien yang memiliki hasil
fatal memiliki konsentrasi serum S100
tertinggi.19
Kadar puncak protein S100 dicatat
pada hari ketiga setelah stroke.15 61 Missler
dan rekan menemukan bahwa kadar
puncak berkorelasi dengan volume infark
ketika diukur dengan CT scan volumetrik
(r=0,73, P<0,001), dan dengan hasil klinis
dinilai oleh skala hasil Glasgow (r=0,31,
P<0,001). Selain itu, Buener dan kolega
mengamati bahwa pasien dengan defisit
neurologis yang parah pada saat masuk,
infark yang luas dan efek penumpukan
ruang pada edema iskemik, memiliki
konsentrasi protein S100 serum yang lebih
tinggi secara signifikan. Studi-studi ini
menunjukkan bahwa konsentrasi protein
S100 serum selama stroke akut adalah
marker yang berguna dari ukuran infark
dan hasil klinis. Selain itu, mungkin
bermanfaat dalam memantau efek terapi
baru pada penyakit otak akut.
Protein S100 setelah serangan jantung
Rosen dan rekan72 menggunakan kadar
protein S100 untuk mengevaluasi
prognostik pada 41 pasien setelah henti
jantung. Kadar protein S100 tertinggi
ditemukan pada hari pertama setelah henti
jantung. Selain itu, kadar protein S100
pada hari ke-2 berkorelasi dengan derajat
koma (r=0,49, P<0,01) dan periode
anoksia pada hari 1 dan 2 (r=0,30, P<0,01,
dan r=0,60, P<0,01, untuk masing-
masing). Menariknya, semua pasien
dengan kadar protein S100 ≥0,2 μg/liter
pada hari ke-2 setelah henti jantung
meninggal dalam 14 hari, dan 89% pasien
dengan kadar di bawah nilai ini bertahan.
Jelas bahwa peningkatan protein S100
setelah henti jantung mencerminkan
derajat kerusakan otak hipoksia dan dapat
membantu memprediksi luaran jangka
pendek.
 kelompok kedua, pola yang sama diamati.
Operasi jantung dan protein S100 Kadar maksimum protein S100 (1,96

Pola pelepasan protein S100 setelah (0,38) μg/liter) dicatat pada akhir CPB.

operasi jantung Kadar kemudian stabil 3 jam setelah CPB,

Operasi jantung pada orang dewasa diikuti oleh penurunan yang stabil sampai

Blomquist dan rekan10 mempelajari pola akhir penelitian. Sebelum CPB, anestesi 2

pelepasan protein S100 selama dan setelah jam atau lebih dalam kombinasi dengan

operasi jantung. Dalam satu kelompok operasi tidak memulai proses pelepasan

pasien, sampel dikumpulkan setelah protein S100 ke dalam serum. Westaby dan

pemberian heparin, 20 menit setelah rekan93 mengonfirmasi bahwa peningkatan

dimulainya CPB, pada akhir CPB, dan kadar serum S100 tidak terjadi pada pasien

kemudian pada 3, 6, 12, 24 dan 48 jam yang menjalani operasi bypass arteri

setelah akhir CPB. Pada kelompok kedua, koroner tanpa CPB. Selain itu, S100 tidak

jalannya pelepasan protein S100 muncul dalam serum pasien yang

ditentukan oleh sampel yang diambil: menjalani operasi toraks tanpa CPB48

sebelum anestesi, sebelum dimulainya (Tabel 1).

operasi, sebelum pemberian heparin, dan Namun, CPB dikaitkan dengan

pada 10 dan 40 menit setelah dimulainya pelepasan protein S100 spesifik otak, yang

CPB. Pada akhir CPB, sampel mengindikasikan cedera pada sawar darah-

dikumpulkan setiap 13 menit selama 90 otak atau cedera sel neuronal.32 42 93 Kadar

menit, setelah itu sampel diambil pada 2, 3, protein S100 tertinggi terjadi pada akhir

4, 5, 6, 8, 10 dan 20 jam setelah CPB. Pada CPB dan diikuti oleh penurunan

kelompok pertama, konsentrasi protein kontinyu.10 93 Penundaan eliminasi protein

S100 yang terdeteksi ditemukan 20 menit S100 diamati 5 jam10 setelah kadar puncak

setelah dimulainya CPB. Kadar maksimum mungkin mengindikasikan pelepasan

(rerata (SD), 2,43 (0,3) μg/liter) terjadi sekunder protein S100 karena cedera yang

pada akhir CPB, setelah itu konsentrasi disebabkan oleh pembentukan kembali

menurun menjadi 1,2 (0,2) μg/liter pada 3 perfusi pulsatil.79 Baru-baru ini, Gao dan

jam setelah akhir CPB. Peningkatan pada rekan24 menemukan puncaknya kadar

kadar protein S100 diamati pada 3 jam protein S100 pada akhir rewarming (rerata

pasca CPB dan diikuti oleh penurunan (SEM), 1,65 (0,23) μg/liter) menurun

yang stabil selama periode penelitian. Pada secara signifikan pada akhir operasi, dan
kembali ke konsentrasi pra bypass pada lebih tinggi segera setelah CPB
hari kedua setelah operasi. Lalu kadar dibandingkan pasien yang tidak memiliki
puncak protein S100 terjadi pada akhir riwayat seperti itu (rerata (SD), 3,3 (2,4)
CPB hangat (suhu 37°C), dengan dan 2,2) (1,8) μg/liter, P<0,001). Lebih
peningkatan sedikit tetapi tidak signifikan lanjut, pasien dengan gangguan fungsi pra
pada akhir CPB dingin (suhu 32°C).23 operatif ginjal (kreatinin serum >177
Tidak seperti Gao dan rekan,23 Tonniger µmol/liter) memiliki kadar protein S100
dan rekan89 menemukan kadar protein yang lebih tinggi pada 5 jam setelah CPB.43
S100 yang serupa setelah bypass dingin Hubungan peningkatan kadar S100
dan hangat menggunakan suhu CPB yang segera setelah CPB terhadap usia
sama. Protein S100 diukur 30 menit setelah menunjukkan adanya lebih banyak
CPB dalam studi Tonniger,89 yang kerentanan otak pada pasien yang lebih tua.
mungkin tidak akan mendeteksi Usia diketahui sebagai faktor risiko untuk
konsentrasi puncak. Jonsson dan rekan43 peningkatan cedera neurologis setelah
mencirikan pola pelepasan protein S100 operasi jantung,37 83 90
dan merupakan
setelah CPB pada 515 pasien yang prediktor paling penting dari stroke setelah
menjalani operasi bypass arteri koroner, 85 operasi pencangkokan bypass arteri
(16,5%) di antaranya memiliki penyakit koroner.64 Menariknya, peningkatan usia
serebrovaskular pra operasi. Sampel telah ditemukan cenderung mempengaruhi
diambil pada akhir CPB, dan setelah 3, 15 gangguan fungsi kognitif setelah operasi
dan 48 jam. Kadar protein S100 serum jantung.63 65
Penjelasan yang paling
menurun secara bertahap seiring waktu mungkin adalah meningkatnya prevalensi
setelah penghentian CPB. Peningkatan arteriosklerosis dengan penyakit
awal protein S100 pada akhir CPB dan serebrovaskular occult serta peningkatan
hingga 5 jam berhubungan dengan usia risiko emboli dari peningkatan plak aorta
pasien (r=0,59, P<0,001,87 r=0,29, pada pasien yang lebih tua.9 Setelah
P<0,000143), dan durasi CPB (r=0,89, operasi jantung, sebagian besar cedera
P<0,001,93 r=0,38, P<0,001,49 r=0,93, neurologis dianggap disebabkan ke
P<0,00126). Selain itu, Jonsson dan rekan43 makroemboli (berdiameter 200 μm atau
menemukan bahwa pasien dengan riwayat lebih besar) dan mikroemboli (berdiameter
stroke atau serangan iskemik transien kurang dari 200 μm).12–14 50 60 71 74 81

sebelumnya memiliki kadar protein S100 Makroemboli (terkait dengan gangguan

plak aterosklerotik) diyakini memberikan sedikit bahkan tidak
mengendapkan defek fokal, sedangkan memberikan informasi tentang distribusi
partikel mikroemboli (terdiri dari agregat anatomi cedera dan dampak fungsionalnya.
sel putih dan trombosit, atau lemak) dapat Namun, hal ini umumnya dianggap sebagai
berimplikasi pada disfungsi otak yang indikator awal cedera otak yang telah
lebih ringan.52 terjadi baik selama atau setelah CPB.
Pasien dengan penyakit Secara khusus, nilainya dapat diukur pada
serebrovaskular yang sudah ada saat teknik diagnostik lainnya (misalnya
sebelumnya seperti riwayat stroke pemeriksaan neurologis dan
sebelumnya, serangan iskemik sementara neuropsikologis, CT scan, MRI) mungkin
atau aorta ateromatosa, mungkin memiliki tidak cocok atau tidak dapat mendeteksi
patologi serebral subklinis, yang cedera tersebut.
merupakan predisposisi pelepasan protein
S100 awal setelah CPB.43 Selain itu, pasien Operasi jantung anak
dengan riwayat penyakit serebrovaskular Serum S100 telah terdeteksi pada neonatus
terdahulu pada umumnya diyakini dan pada beberapa anak yang lebih muda
memiliki risiko lebih besar untuk cedera sebelum CPB.49 Namun, pada anak-anak
serebral lanjutan selama CPB.70 yang lebih tua dari 8 tahun, tidak
Komplikasi serebral peri operatif primer ditemukan kadar S100 yang terdeteksi
seperti keterlambatan pemulihan sebelum CPB,49 seperti dalam penelitian
kesadaran, konfusi, atau stroke orang dewasa. Kadar protein S100 serum
berhubungan dengan kadar protein S100 sebelum operasi yang meningkat tanpa
yang lebih tinggi pada 15-48 jam setelah cedera otak yang jelas pada anak di bawah
CPB.43 8 tahun mungkin dapat dijelaskan oleh
Pelepasan awal protein S100 serum permeabilitas yang kurang selektif dari
setelah CPB dikaitkan dengan kejadian pra sawar darah-otak yang dikombinasikan
dan peri operatif yang berbeda dan sulit dengan pergantian protein yang lebih
untuk menentukan penyebab pasti tinggi dalam sel-sel neuronal karena sistem
pelepasannya (Tabel 2). Kadar protein saraf pusat yang cepat matang.49
S100 di mana stroke atau komplikasi otak Pengurangan ekskresi ginjal juga dapat
dapat didiagnosis tidak sepenuhnya jelas. berkontribusi terhadap peningkatan S100
Selain itu, pola pelepasan protein S100 pada anak-anak termuda.49 Kadar tertinggi
serum S100 muncul segera setelah CPB rekan1 menyarankan bahwa astrosit yang
lalu diikuti oleh penurunan, seperti rusak dapat melepaskan protein S100, yang
penelitian pada orang dewasa. Penurunan menembus penghalang endotel yang
ini tidak terdeteksi pada neonatus setelah terluka dan memasuki darah. Asumsi ini
henti peredaran darah sampai 15 jam didukung oleh peningkatan simultan dalam
setelah CPB,49 yang dapat menunjukkan konsentrasi malondialdehida.
pelepasan protein S100 ke dalam serum Kontaminasi malondialdehida yang
pasien tersebut (Tabel 2). signifikan dari organ lain tidak mungkin
Baru-baru ini, pada neonatus dan terjadi karena sampel darah berasal dari
bayi yang menjalani operasi jantung vena yang mendarahi otak, dan
terbuka, Abdul-Khaliq dan rekan1 malondialdehida hanya memiliki waktu
menemukan peningkatan signifikan dan paruh 10 menit. Signifikansi pengamatan
terus menerus protein S100 dibandingkan tersebut membutuhkan studi follow up
dengan kadar pra bypass, pada 5 menit neurofisiologis dan perkembangan saraf
pada CPB, dan 5 menit sebelum dan 5 lebih lanjut.
menit setelah cross clamp aorta. Kadar Kadar protein S100 serum yang
puncak tercapai pada akhir CPB. tinggi telah dikaitkan dengan peningkatan
Menariknya, mereka juga mencatat kadar mediator inflamasi sitokin serum,
peningkatan bersamaan dari interleukin 6 dan 8 (IL-6 dan IL-8). Setelah
malondialdehida (marker peroksidasi lipid operasi jantung anak, IL-6 meningkat pada
yang diinduksi radikal, yang dapat akhir CPB dan berkorelasi dengan S100
memberikan informasi tentang pada 2 jam setelah CPB (r=0,55, P=0,03).
pembangkitan radikal bebas yang IL-8 berkorelasi dengan protein S100 pada
berlebihan dari cedera membran) yang 24 jam setelah CPB (r=0,77, P=0,002).4
sejajar dengan peningkatan protein S100, Para penulis menyarankan bahwa
terutama setelah dideklarasikan dan pada peningkatan kadar protein S100 setelah
akhir CPB. Sebuah faktor patogenik operasi jantung, sebagian, dapat dimediasi
penting yang terlibat dalam cedera sitokin.4
reperfusi adalah pembentukan radikal
oksigen-bebas.8 27 59
Abdul-Khaliq dan
 Dengan demikian di masa depan,
pengukuran serial protein S100 dengan
identifikasi pola pelepasan awal dan akhir
mungkin memberikan marker untuk
diagnosis cedera otak yang lebih akurat
setelah CPB. Selain itu, penelitian lebih
lanjut perlu dilakukan untuk
Protein S100 dan komplikasi neurologis
mengidentifikasi pola pelepasan protein
setelah operasi jantung
S100 setelah CPB hangat pada orang
Johnsson dan rekan41 mengukur kadar
dewasa dan anak yang menjalani operasi
protein S100 dan enolase neurospesifik
jantung-terbuka.
(neurospesific enolase, NSE) S100 pada 35
Waktu yang disarankan untuk
pasien, dan menemukan bahwa kadar yang
estimasi protein S100, ketika mempelajari
meningkat dikaitkan dengan komplikasi
pasien dewasa dan anak yang menjalani
neurologis setelah operasi jantung. Sampel
operasi jantung, diilustrasikan dalam Tabel
untuk analisis diambil sebelum operasi dan
3.
pada hari kedua pasca operasi. Delapan
pasien (23%) menderita komplikasi
neurologis setelah CPB, empat (11%)
mengalami stroke dan empat (11%)
mengalami ensefalopati non-fokal difusa.
Para pasien yang menderita komplikasi
neurologis merupakan pasien yang lebih
tua dan memiliki waktu perfusi dan cross-
clamp aorta yang lebih lama. Kemudian,
pasien yang menjalani operasi intrakardiak
(operasi katup) dengan atau tanpa operasi
bypass koroner memiliki komplikasi
neurologis lebih banyak daripada pasien
yang memiliki CABG saja. Kadar tertinggi
S100 terdeteksi pada pasien setelah operasi
lengkung aorta yang menderita stroke fatal
dan meninggal 9 hari setelah operasi.
Computed tomography (CT) yang
dilakukan setelah 6 hari menunjukkan
beberapa infark besar di kedua hemisfer41
(Tabel 4). Hal ini menunjukkan bahwa
kompleksitas prosedur operasi merupakan
faktor risiko penting untuk komplikasi
neurologis setelah operasi CPB. Namun,
pasien yang hanya menjalani CABG
memiliki sepertiga risiko komplikasi
neurologis dibandingkan dengan pasien
yang menjalani operasi aneurisma aorta
atau operasi intrakardiak dengan atau tanpa
CABG (masing-masing 14% dan 36%).41
Selanjutnya, Taggart dan rekan86
mengkonfirmasi bahwa pasien yang
menjalani operasi jantung memiliki kadar
serum S100 yang lebih tinggi secara
signifikan setelah CPB daripada setelah
CABG. Satu pasien mengalami stroke pada
hari pertama pasca operasi setelah operasi
intrakardiak. Baru-baru ini, Wolman dan
rekan dalam sebuah penelitian multisenter,
juga menunjukkan bahwa pasien yang
menjalani operasi intrakardiak yang
dikombinasikan dengan CABG berada
pada risiko lebih besar terkena komplikasi
otak dibandingkan dengan CABG saja.
Mereka menemukan peningkatan 2,5 kali
lipat (16% dalam kombinasi intrakardiak
dan CABG melawan (versus) 6% pada
CABG saja) pada komplikasi otak fokal
dan difus. Menariknya, ada peningkatan
empat kali lipat dalam mortalitas (7,4%
dalam kombinasi intrakardiak dan CABG
melawan 1,9% pada CABG saja) bahkan
pada pasien yang tidak mengalami cedera
otak. Penyebab perbedaan ini dianggap
sebagai peningkatan risiko partikulat dan
emboli udara dalam operasi ruang terbuka,
peningkatan usia, lebih banyak penyakit
terkait, dan lebih lama durasi CPB dan
cross-clamp aorta.94 Dengan demikian,
pengukuran protein serum S100 selama
jantung operasi akan membantu dalam
identifikasi awal pasien dengan risiko
komplikasi neurologis setelah operasi.
Dalam penelitian lain,10 empat
pasien mengalami komplikasi otak setelah
operasi CPB (Tabel 3), walaupun pasien 2
memiliki riwayat pra operasi berupa stroke
multipel dengan gangguan memori yang
persisten. Prosedur pembedahannya
diperumit dengan CPB yang disebabkan
oleh perdarahan. Protein S100 terdeteksi
dalam serumnya sebelum operasi dan ia
memiliki kadar protein S100 tertinggi pada
48 jam setelah operasi. Pasien mengalami
konfusi dan depresi parah pada hari kedua
pasca operasi. CT scan dilakukan 4 hari
setelah operasi menunjukkan area baru
infark terlokalisasi di lobus temporal dan
frontal (Tabel 4). Pada tiga pasien lain
dengan cedera otak minor, kadar protein
S100 tertinggi terdeteksi setelah CPB dan
menurun setelah 24-48 jam, meskipun
kadarnya masih dapat dideteksi (Tabel 3).
Selain itu, dalam studi Astudillo dan
rekan,5 pasien dengan nilai protein S100
tertinggi setelah CPB dan pada 24 jam
setelah operasi mengalami stroke pasca
operasi. Beberapa infark serebral frontal
muncul pada CT setelah operasi (Tabel 4).
Dari penelitian sebelumnya, jelas
bahwa semua pasien dengan komplikasi
otak perioperatif mengalami peningkatan
kadar S100 setelah operasi CPB, kecuali
untuk satu pasien di studi Johnsson dan
rekan kerja41 (Tabel 4 dan 5). Hal ini
menunjukkan bahwa protein S100
merupakan marker yang sensitif untuk
cedera otak setelah operasi CPB. Pada
pasien dengan infark serebral
terkonfirmasi CT, peningkatan kadar
serum S100 dipertahankan dan meningkat
seiring waktu, menunjukkan pelepasan
progresif S100 ke dalam sirkulasi melalui
gangguan sawar darah-otak10 41 42 (Tabel 4
dan 5). Karena waktu paruh biologis untuk
S100 pendek, konsentrasi serum harus
dipertahankan dengan pelepasan persisten.
Protein S100 dan disfungsi
neuropsikologikal setelah operasi jantung
Grocott dan rekan33 menemukan hubungan
antara kadar protein S100 serum dan
disfungsi neurokognitif setelah operasi
CPB. Selain itu, Kanbak dan rekan44
menemukan korelasi moderat (r=-0,43)
antara tes Visual Aural Digit Span
(VADST) dan konsentrasi protein S100
serum setelah CPB. Baru-baru ini,
Kilminster dan kolega46 mempelajari
pelepasan protein S100 selama onset CPB
dan 5 jam setelah onset, dan tes
neuropsikologis sebelum dan selama 6-8
minggu setelah operasi pada 130 pasien
yang menjalani operasi jantung. Mereka46
menemukan bahwa lebih sedikit pelepasan
protein S100 dikaitkan dengan kinerja
neuropsikologis yang lebih baik, dan
perubahan dalam tes neuropsikologis
menyumbang 23% dari variasi area
pelepasan protein S100 area di bawah
kurva (area under the curve, AUC).
Dengan pengalaman lebih lanjut, protein
S100 dapat memberikan indikator serebri media yang terdeteksi oleh Doppler
prognostik untuk pasien dengan cedera transkranial, terutama yang terjadi selama
otak yang jelas. Namun, kadar serum periode kanulasi aorta. Selain itu, Babin-
protein S100 tidak memberi tahu tentang Ebell dan kolega7 mengamati bahwa
situs atau efek klinis dari cedera otak. pelepasan protein S100 (dihitung sebagai
AUC) berhubungan dengan pembentukan
Protein S100 dirilis pada pasien tanpa thrombin yang dinilai oleh kompleks
disfungsi neurologis yang jelas thrombin-antithrombin (TAT), dan dengan
Kadar protein S100 yang tinggi dicatat total jumlah embolus (masing-masing
segera setelah CPB tetapi menurun 24 jam r=0,71, P=0,0001 dan r=0,42, P=0,009)
pasca operasi di antara 11 dan 87% pasien selama operasi jantung. Sawar darah-otak
yang pulih tanpa cedera neurologis yang didasarkan pada lapisan endotel pembuluh
jelas5 10 41 43 87
(Tabel 6). Menariknya, darah dan, dalam keadaan normal, tidak
disfungsi kognitif halus awal terjadi pada permeabel terhadap protein.28 Sindrom
hingga 70% dari pasien setelah CPB,51 dan respons inflamasi sistemik dan aktivasi
dikaitkan dengan peningkatan kadar serta cedera sel endotel diketahui terjadi
protein S100 setelah CPB.33 44 46 setelah operasi jantung.11 16
Interaksi
Peningkatan kadar serum S100 pada leukosit endotel dengan pelepasan
pasien dengan hasil klinis yang lancar mediator inflamasi menyebabkan
dapat memberikan bukti cedera subklinis kerusakan pada integritas endotel,
yang mungkin karena mikroemboli difus menempelnya leukosit di lapisan
dan peningkatan permeabilitas sawar mikrokapiler dan disfungsi
darah-otak, tetapi kerusakan otak yang mikrosirkulasi.49 Peningkatan
tidak reversible melalui iskemia dan permeabilitas endotel dari sawar darah-
kematian neuronal.32 49 93 otak dapat menjelaskan pelepasan
Grocott dan rekan32 mengonfirmasi tambahan akan protein S100 di dalam
hubungan antara peningkatan kadar S100 darah setelah CPB.
setelah CPB dan jumlah mikroemboli arteri
 Harris dan rekan36
menunjukkan bahwa pasien
jantung yang diselidiki menggunakan MRI
dalam 1 jam setelah operasi semuanya
menunjukkan tanda-tanda edema otak.
Tidak ada pasien yang mengalami
komplikasi neurologis utama setelah CPB.
Edema semacam itu dapat dianggap
sebagai indikasi reaksi sitotoksik atau
gangguan vasogenik, yang keduanya
diketahui membahayakan sawar darah-
otak.73 Menggunakan MRI, patologi otak
telah didokumentasikan pada 30% pasien
tanpa tanda-tanda klinis yang jelas setelah
CPB.88
Protein S100 setelah CPB dengan henti
sirkulasi dalam
Disfungsi serebral setelah operasi jantung
dan setelah pembedahan rekonstruktif
yang melibatkan arkus aorta
khususnya, adalah masalah utama: hal ini
dapat menyebabkan periode rehabilitasi
yang sangat panjang dan mahal. Protein
S100 serum dievaluasi pada 10 orang
dewasa sebelum, selama dan setelah
pembedahan rekonstruksi aorta thorakalis
dengan henti hipotermia dalam (deep
hypothermic arrest).5
Perfusi otak retrograde digunakan
pada delapan dari 10 pasien. Semua pasien
mengalami peningkatan kadar protein
telah S100 serum segera setelah CPB, diikuti
operasi dengan penurunan pada hari pertama
setelah operasi. Pasien dengan nilai S100
tertinggi, baik setelah CPB dan 1 hari
setelah operasi, mengalami stroke pasca
operasi, yang diverifikasi sebagai beberapa
infark serebral frontal pada CT (Tabel 4).
Terdapat korelasi yang signifikan dengan
hubungan linier antara kadar S100 dan
durasi henti sirkulasi setelah CPB, dengan
korelasi tertinggi terlihat pada hari pertama
pasca operasi (Tabel 7). Durasi hilangnya
perfusi serebral (durasi henti sirkulasi
dikurangi durasi perfusi serebral
retrograde) berkorelasi secara signifikan
dengan kadar protein S100 pada hari
pertama pasca operasi (Tabel 7). Namun,
tidak ditemukan adanya korelasi signifikan
antara kadar protein S100 baik segera
setelah CPB atau pada hari pertama pasca
pada operasi dan durasi CPB (Tabel 7). Korelasi
tertinggi terlihat pada hari pertama pasca
operasi, ketika durasi tidak adanya perfusi
otak diuji terhadap kadar serum protein
S100. Hal ini mengindikasikan bahwa
lamanya perfusi serebral yang tidak ada
dan henti sirkulasi merupakan hal yang
merusak otak, meskipun menggunakan
hipotermia dalam yang protektif dan
perfusi serebral retrograde parsial. Selain
itu, korelasi tertinggi terlihat pada hari
pertama pasca operasi menunjukkan efek
jangka panjang dari henti sirkulasi dan
periode perfusi otak yang tidak ada pada
pelepasan protein S100. Meskipun
kurangnya korelasi yang signifikan antara
durasi CPB dan kadar serum protein S100,
sulit untuk mengecualikan efek CPB per se
pada protein S100 (Tabel 7). Ketiadaan
korelasi yang signifikan dapat dijelaskan
oleh dampak yang lebih besar akan durasi
henti sirkulasi pada kadar protein S100
atau oleh rentang durasi henti sirkulasi
yang jauh lebih lebar daripada durasi CPB.
Dalam studi prelimier oleh Kumar dkk.48
akan empat kelompok pasien (Tabel 1),
kadar tertinggi S100 setelah CPB
ditemukan pada pasien yang menjalani
operasi lengkung aorta dengan henti
sirkulasi.
Baru-baru ini, dalam sebuah studi
pediatrik, ditemukan bahwa pasien yang
mengalami kadar S100 tertinggi setelah
CPB menjalani operasi jantung dengan
henti sirkulasi.4 49 Nilai tertinggi tunggal,
13 μg/liter, diperoleh 3 jam setelah CPB,
dilaporkan pada anak berusia 3-hari di
mana kejang epilepsi berkembang 24 jam
setelah CPB dengan henti sirkulasi
peredaran darah. Penelitian ini4 5 49
menunjukkan efek yang merusak dari total
henti sirkulasi pada otak selama operasi
jantung orang dewasa dan anak.
Protein S100 dan inovasi serebroprotektif
Dua studi acak telah dilakukan untuk
menguji efek dari strategi terapi yang
berbeda pada protein S100 setelah operasi
CPB. Taggart dan rekan86 mempelajari
kadar protein S100 pada 40 pasien yang
menjalani CABG menggunakan membran
oksigenator. Pasien secara acak
dialokasikan untuk memiliki filter garis
arteri berlapis heparin 43 μm atau tanpa
filtrasi. Baik besarnya dan persistensi
pelepasan protein S100 ditemukan kurang
pada kelompok filter setelah CPB (Tabel
8). Protein S100 meningkat pada kedua
kelompok pada penutupan kulit setelah
CPB (kisaran median dan interkuartil
untuk kelompok non-filter adalah 0,3 (0-
0,55) μg/liter dibandingkan dengan 0 (0-
0,39) μg/liter dalam kelompok filter).
Selain itu, protein S100 masih terdeteksi
pada empat pasien dalam kelompok non-
filter pada 5 dan 24 jam setelah CPB.
Sebaliknya, protein S100 ini tidak
terdeteksi pada pasien dalam kelompok
filter pada titik waktu yang sama (Tabel 8).
Studi ini menunjukkan manfaat dari
skrining garis arteri selama CPB dalam
meningkatkan perlindungan otak terutama
dalam hal pelepasan protein S100.
Peningkatan ini mungkin disebabkan oleh
pengurangan beban emboli pada kelompok
filter garis arteri, karena kadar protein
S100 tampaknya berkorelasi dengan kontrol (rerata (SEM) 1,3 (0,16) μg/liter
jumlah mikroemboli selama CPB.32 melawan 0,93 (0,12) μg/liter pada
Selanjutnya, Pugsley dan rekan68 kelompok studi (P=0,009)). Setelah 7 jam,
melaporkan pengurangan kejadian kadar S100 menurun, tetapi masih lebih
mikroemboli dideteksi oleh sonografi tinggi (P=0,04) pada kelompok kontrol.
Doppler transkranial ketika filter garis Nilai protein S100 pada hari pertama dan
arteri 40 µm digunakan dengan oksigenator kedua pasca operasi tidak berbeda antara
bubble. Lebih penting lagi, strategi ini kelompok. Jumlah pasien dengan
menghasilkan reduksi defisit gangguan neurologis lebih rendah pada
neuropsikologis dan cedera neurologis kelompok studi daripada kelompok
dalam bentuk insiden kantuk, inkoordinasi, kontrol: masing-masing satu dibandingkan
nistagmus, dan refleks tertekan yang lebih dengan sembilan pasien. Jelas bahwa
rendah pada 24 jam setelah operasi pada luaran serebral jauh lebih baik setelah
kelompok filter (delapan dari 50 subjek menggunakan sirkuit yang diobati dengan
pada kelompok melawan 19 dari 30 dalam heparin yang terikat-kovalen untuk CPB,
grup non-filter), setelah CPB.68 dan ini mungkin disebabkan oleh
berkurangnya aktivasi komplemen dan
respons inflamasi sistemik.85 Juga jelas
bahwa baik filtrasi garis arteri dan CPB
yang dilapisi heparin mengurangi tetapi
tidak menghilangkan, cedera otak setelah
CPB.
Di masa depan, strategi yang lebih
Dalam studi kedua, Svenmarker dan
baik untuk mengurangi atau
rekan kerja85 secara acak mengalokasikan
menghilangkan respon inflamasi sistemik
113 pasien yang menjalani CABG untuk
selama CPB perlu dikembangkan. Selain
melakukan perfusi menggunakan sirkuit
itu, penelitian lebih lanjut untuk
CPB yang diobati dengan heparin yang
mengevaluasi efek dari strategi ini pada
terikat kovalen atau sistem normal
protein S100, hasil neurologis dan
(kelompok kontrol). Protein S100
neuropsikologis, perlu dilakukan.
meningkat pada kedua kelompok setelah
penghentian CPB, meskipun secara
signifikan lebih banyak pada kelompok Kesimpulan
Protein 100 dapat dianggap sebagai marker
awal cedera otak setelah CPB. Sebagai
marker kerusakan otak, ada kemungkinan
bahwa protein S100 akan memiliki potensi
untuk membedakan antara manfaat dan
efek samping dari strategi perfusi yang
berbeda (misalnya pilihan suhu,
pulsatilitas, manajemen pH) dan teknik
operasi. Selain itu, dapat digunakan untuk
mengevaluasi efek terapi obat
neuroprotektif, dan dengan pengalaman
lebih lanjut, sebagai alat prognostik untuk
cedera neurologis yang sudah ada.