Stabilitas Produk Biologi

Dr Jurgen Lindner
Kepala Sekolah, BioPharma Consulting &

Sekretaris Eksekutif, APIMAA

Produk biologi

• Protein fungsional atau polipeptida (mAb ini, enzim & inhibitor,

pertumbuhan faktor / sitokin / hormon, dll)

rekayasa genetika atau dimurnikan dari jaringan, “juga ditandai”

• Vaksin (antigen protein, virus, bakteri)

• Kombinasi Produk (terkonjugasi Mab ini, pengiriman
kendaraan)
• {Jaringan dan sel}

! "# $% & #! '"! () * +, -. !

 Tantangan utama Biologicals
• Besar & kompleks molekul (3.000 ke> 1,000,000Da)
• struktur tersier yang sangat relevan
• “Yah Ditandai” molekul
• Tidak selalu mungkin untuk menentukan jalur degradasi dan mengidentifikasi
produk dekomposisi
• Degradasi biasanya tidak setuju untuk analisis kinetik & ekstrapolasi
dari studi dipercepat
• “Tidak ada satu assay stabilitas menunjukkan atau parameter yang profil
karakteristik stabilitas produk bioteknologi / biologi” (ICH Q5C)

• Diperlukan: Stabilitas-menunjukkan profil untuk mengidentifikasi perubahan identitas,

kemurnian, dan potensi

! "# $% & #! '"! () * +, -. /

Poin ke Pertimbangkan
• Potensi / fungsi assay sangat penting
• Produk terdegradasi mungkin aktif tetapi dapat menyebabkan masalah
(imunogenisitas / bioavailabilitas)
• kemurnian mutlak sangat sulit untuk menentukan
(heterogenitas)
• kehidupan rak harus didukung oleh jangka panjang, real time, studi
stabilitas kondisi riil
• Sebagian besar produk biotek harus mencakup stabilitas genetik organisme
produksi (MCB / WCB)
• Rilis Spesifikasi vs kadaluarsa Spesifikasi
• Data stabilitas kumulatif dari tahap intermediate
• ekstensi kehidupan rak tidak self-wajib pajak

! "# $% & #! '"! () * +, -. 0

 Stabilitas Menunjukkan Profil: Tes

• Tidak ada uji tunggal atau parameter cukup

• Stabilitas menunjukkan tes harus mendeteksi perubahan
IDENTITAS, KEMURNIAN & POTENSI

• Stabilitas untuk produk terkonjugasi / kombinasi mungkin perlu

tes pengganti ( vs tes in vitro / in vivo potensi / khasiat)

• Tes harus divalidasi, dan data harus tersedia untuk ditinjau

! "# $% & #! '"! () * +, -. 1

Stabilitas Menunjukkan Profil: Potensi

• Harus disertakan jika aktivitas biologis dapat didefinisikan

dan diukur
• Hasil ekspres dalam kaitannya dengan materi referensi
• Jika tidak ada standar acuan internasional ada, hasil laporan vs
bahan referensi ditandai (sendiri)

• Monitor disosiasi produk terkonjugasi secara real time / studi

suhu nyata

! "# $% & #! '"! () * +, -. 2

 Stabilitas Menunjukkan Profil: Kemurnian

• nilai kemurnian berasal tergantung metode

• Biasanya dinilai dengan beberapa metode
• Fokus pada metode untuk penentuan produk
degradasi (kuantisasi)
• jumlah individu dan jumlah produk degradasi harus dilaporkan
dan Batas didokumentasikan degradasi diterima harus berasal
dari profil analitis dari batch yang digunakan dalam uji praklinis
dan klinis

! "# $% & #! '"! () * +, -. 3

Stabilitas Menunjukkan Profil: Purity Tes

• Harus secara akurat mendeteksi perubahan degradasi yang dihasilkan dari

deamidasi, oksidasi, sulfoxidation, agregasi atau fragmentasi selama
penyimpanan

• Tes khas
- elektroforesis (SDS & IEF-PAGE, Blot Barat)
- immunoelectrophoresis
- kromatografi (HPLC: SE, IEX, RP; Affinity)
- pemetaan peptida
- Evaluasi vs standar referensi

! "# $% & #! '"! () * +, -. 4

 Stabilitas Menunjukkan Profil: Purity Tes
Membalikkan Tahap:
Pertukaran ion:
sama untuk “A” & “B”
titik waktu “A”

gel Permeation
sama untuk “A” & “B” Pertukaran ion:
titik waktu “B”

! "# $% & #! '"! () * +, -. 5

Stabilitas Menunjukkan Profil

karakteristik produk lainnya

• Visual Penampilan
- Waktu warna / opacity / tekstur / pembubaran
- partikulat terlihat / presipitasi

• pH
• kadar air (membekukan produk kering)
• pengujian sterilitas
- pengujian integritas wadah / penutupan: alternatif
- Minimum: tes awal dan akhir tes kehidupan rak

• stabilitas di-Gunakan

• Aditif (stabilisator, pengawet) & eksipien

- Monitor jika studi pendahuluan menunjukkan degradasi / reaksi dengan produk

! "# $% & #! '"! () * +, -. "'

 Percobaan Desain - Kondisi Penyimpanan

• Mungkin terbatas suhu penyimpanan yang diusulkan

• Kelembaban biasanya dapat dihilangkan
(Jika kelembaban kontainer melindungi digunakan - lihat di bawah)

• Container & Penutupan

- produk cair: tes tegak & terbalik (tes untuk kemasan produk-interaksi
material)
- multidose vial: stabilitas produk harus dipertahankan di bawah “maksimum yang
ditentukan penggunaan” kondisi
- produk dalam wadah akhir (Drug Produk) atau diperkecil versi (Drug
Zat)

! "# $% & #! '"! () * +, -. ""

Percobaan Desain - Studi Stres

Melakukan studi dengan dipercepat & stres

kondisi di samping studi real time:
• menyediakan data dukungan yang berguna

• bantuan profil degradasi menjelaskan

• menunjukkan yang parameter uji yang spesifik mungkin indikator
terbaik dari stabilitas produk
• menunjukkan jika kecelakaan paparan kondisi non-standar
(misalnya selama pengiriman) adalah merusak kualitas produk

! "# $% & #! '"! () * +, -. "!

 Percobaan Desain - Studi Stres

Kondisi yang menginduksi degradasi protein:

- panas, cahaya, agitasi, freeze / bersepeda thaw

- pengoksidasi kondisi, ekstrim pH
- tingkat berbagai kelembaban (membekukan produk kering)

! "# $% & #! '"! () * +, -. "/

Percobaan Desain - Uji Frekuensi

• kehidupan rak kurang dari 1 tahun

- 3x bulanan, maka interval 3 bulan

• Shelf hidup yang lebih besar dari 1 tahun

- 4x 3monthly, 2x 6monthly, kemudian setiap tahun

! "# $% & #! '"! () * +, -. "0

 Percobaan Desain - Pemilihan batch
(Obat Bahan / API dan Produk Obat)

• Menyediakan data untuk! 3 batch

• pembuatan produk dan penyimpanan harus menjadi wakil dari “skala

komersial” operasi
• Data dari batch percontohan dapat digunakan untuk Obat Zat: membutuhkan komitmen
untuk melakukan tes stabilitas jangka panjang pada pertama 3 batch skala penuh

• Kualitas batch harus mewakili bahan yang digunakan dalam

penelitian praklinis & klinis

! "# $% & #! '"! () * +, -. "1

Percobaan Desain - Pemilihan batch

(Obat Bahan / API dan Produk Obat)

• Batch produk obat harus berasal dari batch yang berbeda dari zat obat

• Sistem wadah / Penutupan: kontainer yang ukurannya diperkecil dapat

digunakan untuk bahan obat, tetapi harus bahan yang sama & tipe

• Intermediet harus didefinisikan dan termasuk dalam studi stabilitas

(juga: spesifikasi set)
• Menunjukkan stabilitas kumulatif ( Penggunaan DP diproduksi dari intermediet / API
diadakan untuk waktu maksimum)

! "# $% & #! '"! () * +, -. "2

 stabilitas Spesifikasi
• Sejauh sedikit bimbingan oleh otoritas sehubungan dengan rilis yang berbeda dan
spesifikasi produk kadaluwarsa
• Belum ada rekomendasi untuk kerugian maksimum yang dapat diterima dari
aktivitas, batas untuk perubahan fisikokimia, atau degradasi

• Produk dianggap berdasarkan kasus per kasus

• Produk harus memenuhi spesifikasi dalam batas-batas yang ditetapkan untuk
keselamatan, kemurnian dan potensi seluruh kehidupan rak yang diusulkan

• Penggunaan spesifikasi yang berbeda untuk rilis dan kadaluwarsa harus

didukung oleh data yang cukup untuk menunjukkan kinerja klinis tidak
terpengaruh
! "# $% & #! '"! () * +, -. "3

Persyaratan peraturan & Pedoman

TGA
www.tga.gov.au/industry/pm-argpm.htm

ARGPM Lampiran 14: Stabilitas Testing (TGA, Juni 2004)

Pedoman ICH
www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html Q1A-F Stabilitas

ICH Q5C Kualitas produk bioteknologi: Stabilitas Pengujian

Bioteknologi / Produk Biologi ICH Q6B Spesifikasi: Prosedur uji dan kriteria

penerimaan

untuk bioteknologi / produk biologi

! "# $% & #! '"! () * +, -. "4

 RINGKASAN

• Biologicals adalah struktur kompleks

• Stabilitas organisme produksi serta API & produk
• Potensi / uji fungsi (s) penting
• “Kemurnian” adalah 'relatif' dan metode tergantung - kebutuhan untuk fokus pada
metode untuk menentukan produk degradasi
• heterogenitas yang melekat biologis
• Stabilitas menunjukkan profil - fokus pada perubahan
• persyaratan data serupa untuk entitas kimia
• persyaratan peraturan kunci didefinisikan dalam ARGPM TGA ini
lampiran 14 dan ICH Q5C

! "# $% & #! '"! () * +, -. "5