PERBANDINGAN EFIKASI PENGOBATAN UNTUK SIFILIS DINI: TINJAUAN

SISTEMATIS DAN META-ANALISIS JARINGAN UJI COBA TERKONTROL

SECARA ACAK DAN STUDI OBSERVASI.

ABSTRAK
Latar Belakang. Penisilin parenteral adalah regimen lini pertama untuk mengobati sifilis, tetapi
tidak cocok untuk beberapa pasien karena alergi penisilin dan kekurangan sumber daya kesehatan.
Namun, efikasi dari penisilin alternatif masih kurang dipahami. Penelitian ini bertujuan untuk
menilai efikasi ceftriaxone dan doxycycline / tetracycline dalam mengobati sifilis dini yang
berhubungan dengan penisilin, dan untuk menentukan antibiotik mana yang merupakan pengganti
yang lebih baik untuk penisilin.
Metode. Dengan mencari literatur dari PubMed, Cochrane Central, Daftar Uji Coba Terkontrol,
Embase, Web of Science, dan ClinicalTrials.gov dan secara sistematis menyaring studi yang
relevan, Randomized Controlled Trial yang memenuhi syarat (RCT) dan studi observasional
tentang perawatan dengan penisilin, doksisiklin / tetrasiklin, dan ceftriaxone untuk sifilis awal
diidentifikasi dan digabungkan dalam tinjauan sistematis ini. Estimasi Risk Ratio (RR) dan interval
kepercayaan 95% (CI) digunakan untuk membandingkan respon serologis dan tingkat kegagalan
pengobatan. Pada tindak lanjut 12 bulan, tingkat respons serologis dibandingkan dengan direct
meta-analysis dan network meta-analysis (NMA), sedangkan tingkat kegagalan pengobatan
dibandingkan dengan meta-analisis langsung.
Hasil. Tiga studi Randomized Controlled Trial (RCT) dan tujuh studi kohort dimasukkan dalam
penelitian ini. Hasil NMA (Network Meta-Analysis) menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam tingkat respons serologis pada tindak lanjut 12-bulan antara dua dari tiga
perawatan (doksisiklin / tetrasiklin vs penisilin RR = 1,01, 95% CI 0,89-1,14; ceftriaxone vs
penisilin RR = 1,00, 95% CI 0,89-1,13; ceftriaxone vs doxycycline / tetracycline RR = 0,99, 95%
CI 0,96-1,03), yang sejalan dengan hasil meta-analisis langsung. Selain itu, pada meta-analisis
langsung menunjukkan bahwa, pada tindak lanjut 12 bulan, kelompok perlakuan penisilin dan
seftriakson memiliki tingkat kegagalan pengobatan yang serupa (RR = 0,92, 95% CI 0,12-6,93),
sementara tingkat kegagalan pengobatan secara signifikan lebih rendah di antara penerima penisilin
dibandingkan penerima doksisiklin / tetrasiklin (RR = 0,58, 95% CI 0,38-0,89).
Kesimpulan. Ceftriaxone sama efektifnya dengan penisilin dalam mengobati sifilis dini berkaitan
dengan respons serologis dan tingkat kegagalan pengobatan. Dibandingkan dengan doxycycline /
tetracycline, ceftriaxone tampaknya menjadi pilihan yang lebih baik sebagai pengganti penisilin.
PENDAHULUAN
Sifilis, penyakit menular multi-tahap, disebabkan oleh Treponema pallidum subsp.
pallidum (T. pallidum) dan biasanya ditularkan secara seksual. Setelah infeksi yang
berhasil terjadi, T. pallidum mampu menyebarkan hampir semua jaringan inang di mana ia
dapat tetap laten untuk jangka waktu yang lama atau menginduksi presentasi klinis
protean. Ia bahkan dapat menembus plasenta manusia, mengakibatkan keguguran,
kelahiran prematur, lahir mati, atau sifilis bawaan. Diperkirakan oleh Organisasi Kesehatan
Dunia (WHO) bahwa ada 12 juta kasus baru sifilis secara global setiap tahun, dengan 90%
terjadi di negara-negara berkembang, tetapi kejadiannya juga meningkat di Amerika Utara
dan Eropa Barat di mana sebagian besar kasus tersebut melibatkan pria yang berhubungan
seks dengan pria.1 Secara signifikan, sifilis telah terbukti berkontribusi terhadap
peningkatan risiko penularan dan penularan infeksi HIV. Karenanya, penyakit ini menjadi
perhatian penting bagi kesehatan masyarakat secara global.1-4
Karena kurangnya vaksin yang efektif melawan sifilis, perawatan sepenuhnya
bergantung pada antibiotik. Penisilin parenteral telah menjadi regimen lini pertama untuk
mengobati sifilis, yang bagaimanapun tidak dapat diakses sepenunya oleh pasien ditempat
yang memiliki keterbatasan alat dimana alat injeksi yang aman tidak tersedia. Selain itu,
dengan penggunaannya yang luas, kejadian alergi penisilin hampir mencapai 10%.5
Meskipun direkomendasikan oleh beberapa spesialis, desensitisasi tampaknya tidak praktis
di sebagian besar penyedia perawatan primer, karena memiliki risiko anafilaksis, sehingga
memerlukan perangkat medis darurat khusus dan obat-obatan untuk terapi penyelamatan.6-8
Oleh karena itu, pasien dengan alergi penisilin harus meminta antibiotik alternatif. Dalam
hal ini, azitromisin, seftriakson, dan doksisiklin / tetrasiklin yang telah digunakan sebagai
alternatif penicillin selama bertahun-tahun.9 Namun, dalam beberapa tahun terakhir,
keturunan T. pallidum yang kebal azitromisin, yang mengandung mutasi A2058G atau
A2059G, telah dilaporkan ditemukan dibanyak negara dan wilayah, mengakibatkan
kegagalan perawatan klinis di sana, yang menunjukkan bahwa azitromisin tidak lagi cocok
untuk mengobati sifilis di seluruh dunia meskipun efikasinya yang tinggi terbukti pada satu
waktu.10-12 Saat ini, hanya seftriakson dan doksisiklin / tetrasiklin yang tersisa dalam daftar
alternatif penisilin untuk terapi sifilis.13,14 Namun, efikasi alternatif penisilin dalam
mengobati sifilis dinilai dalam studi yang sangat terbatas, beberapa di antaranya
menunjukkan hasil yang bertentangan.15 Oleh karena itu, masih belum jelas apakah obat
alternatif berbeda dalam hal efikasinya, meskipun dalam beberapa meta-analisis
membandingkan ceftriaxone dan azithromycin dengan penisilin dalam hal efikasinya untuk
mengobati sifilis awal dengan menggunakan randomized controlled trial (RCT).16,17
Hasilnya menunjukkan bahwa efikasi mereka tidak berbeda secara signifikan dari
penisilin. Sampai saat ini, tidak ada penelitian yang terdokumentasi yang secara bersamaan
menilai efikasi penisilin, seftriakson, dan doksisiklin / tetrasiklin dalam mengobati sifilis.
Network meta-analysis (NMA) adalah cara utama untuk membandingkan beberapa
intervensi melalui bukti langsung dan tidak langsung yang terintegrasi. Penelitian ini
bertujuan untuk menilai efikasi ceftriaxone dan doxycycline / tetracycline dalam
pengobatan sifilis dini relatif terhadap penisilin dengan menggunakan NMA, dan dengan
demikian untuk menentukan antibiotik mana yang merupakan pengganti yang lebih baik
untuk penisilin.18

BAHAN DAN METODE

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan pedoman Preferred Reporting Items for
Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)

Strategi pencarian
Kami melakukan pencarian literatur terkomputerisasi sistematis untuk RCT dan
studi observasi pada pasien yang menerima penisilin, doksisiklin, tetrasiklin, atau
pengobatan seftriakson untuk sifilis dini. PubMed, Cochrane Central Register of
Controlled Trials, Embase, the Web of Science, and ClinicalTrials.gov digeledah dari awal
hingga 30 Juni 2016 dengan menggabungkan deskriptor Medical Subject Headings
Headings (MeSH) dengan istilah teks bebas untuk mengidentifikasi studi yang relevan; dan
penyesuaian yang sesuai dibuat sebagai database yang bervariasi.Referensi dari artikel
yang disertakan dan meta-analisis yang didokumentasikan juga diambil secara manual
untuk memperluas cakupan pencarian literatur.

Seleksi studi dan ekstraksi data

Artikel yang memenuhi syarat yang dimasukkan dalam penelitian ini harus
memenuhi kriteria berikut: (1) Mereka diterbitkan RCT atau penelitian observasional
dalam bahasa Inggris; (2) terlibat sifilis laten primer, sekunder, atau awal; (3) membuat
perbandingan antara penisilin dan alternatifnya (ceftriaxone, doxycycline / tetracycline),
atau antara ceftriaxone dan doxycycline / tetracycline dalam kemanjuran; dan (4)
memberikan data yang memadai tentang hasil yang menarik.
Kursus pemilihan studi, ekstraksi data, dan penilaian kualitas studi termasuk
diselesaikan oleh dua peneliti secara independen. Setiap perselisihan diselesaikan dengan
diskusi. Dengan memindai judul dan abstrak dari studi yang dicari, yang memenuhi syarat
dipilih dan teks lengkapnya kemudian dibaca. Basis data Excel digunakan untuk
mengekstrak informasi berikut dari studi yang disertakan: penulis pertama, tahun publikasi,
jenis studi, tahap sifilis, intervensi, dan karakteristik awal. Hasil yang menarik adalah
tingkat respons serologis dan tingkat kegagalan pengobatan pada tindak lanjut 6- dan 12
bulan. Respon serologis didefinisikan sebagai titer yang berubah menjadi negatif atau
mengalami penurunan ≥ 4 kali lipat (2 pengenceran) dalam Venereal Disease Research
Laboratory Test/rapid plasma regain test/toluidine red unheated serum test (VDRL / RPR
/ TRUST) tanpa peningkatan selama periode tindak lanjut. Kegagalan pengobatan
didefinisikan sebagai perkembangan klinis penyakit atau memiliki peningkatan titer VDRL
/ RPR / TRUST ≥ 4 kali lipat (2 kali lipat) tanpa respons awal selama periode tindak lanjut.

Penilaian kualitas studi

Risiko Cochrane dari alat penilaian bias digunakan untuk menilai kualitas RCT
yang diidentifikasi.19 Review Manager 5.3 (Cochrane Collaboration, Oxford UK)
dipekerjakan untuk menghasilkan risiko angka bias. Skala Newcastle-Ottawa diadopsi
untuk mengevaluasi studi observasional.20

Metode statistik
Analisis statistik dilakukan dengan menggunakan STATA 13.0 (College Station,
Texas 77845, USA). Rasio risiko relatif (RR), interval kepercayaan 95% (CI), dan interval
prediksi (PrI) dihitung untuk variabel dikotomi. Semua nilai probabilitas dua sisi. P <0,05
dianggap signifikan secara statistik. Model efek acak digunakan sepanjang penelitian.
Heterogenitas diperiksa dengan uji Q dan uji I2.22,23 P <0,05 dalam uji Q dan I2> 50%
menunjukkan heterogenitas yang signifikan secara statistik. Jika hasilnya menunjukkan ada
heterogenitas, meta-regresi dilakukan untuk mengidentifikasi sumbernya.24
 Analisis sensitivitas digunakan untuk menentukan apakah efek yang dikumpulkan
kuat. Inkonsistensi antara bukti langsung dan tidak langsung dinilai menggunakan
pendekatan node-splitting yang diusulkan oleh Dias et al., yang memisahkan bukti tentang
perbandingan tertentu menjadi bukti langsung dan tidak langsung.25 Tes Egger dan Begg-
Mazumdar digunakan untuk mengevaluasi indikator bias publikasi dalam plot corong.26-27

HASIL
Seleksi Studi
Sebanyak 1420 kutipan ditemukan. Setelah menghapus duplikat, 1300 kutipan
disaring dengan memindai judul dan abstraknya; akibatnya, 1273 dikeluarkan karena
mereka tidak memenuhi kriteria inklusi kami. Dengan memeriksa teks lengkap dari
sisanya, 10 studi dengan hasil yang menarik pada 6 dan 12 bulan follow-up diidentifikasi
dan dimasukkan dalam penelitian ini (Gambar 1).

Gambar 1. PRISMA flow diagram for article screening and selection process
 Mereka meliputi tiga RCT yang melibatkan ceftriaxone vs penicillin, dan tujuh
studi observasional termasuk three arm study yang membandingkan ceftriaxone dan
doksisiklin dengan penisilin. Mengenai data tindak lanjut, hanya lima studi yang
dimasukkan merujuk pada catatan tes serologis pada 6 bulan dan sembilan studi pada 12
bulan. Mengingat tidak memadainya data tes serologis pada follow-up 6 bulan, mereka
dianalisis dengan studi deskriptif kualitatif.

Karakteristik Studi
Sebanyak 2.049 pasien menerima perawatan untuk sifilis awal dalam studi yang
dimasukkan, mulai usia 15 hingga 80 tahun; 1281 adalah laki-laki (dua penelitian [28, 36]
tidak melaporkan informasi tentang jenis kelamin pasien). Di antara semua 2.049 pasien,
115 menerima ceftriaxone, 267 dirawat dengan doksisiklin / tetrasiklin dan 1667 dengan
penisilin. Dosis tunggal benzathine penicillin G (BenPen) diresepkan sebagai pembanding
dalam sebagian besar studi yang dimasukkan [28, 30, 31, 33-37]. Komparator lain
termasuk dua dosis BenPen [32], tiga dosis BenPen [28, 33], clemizole penicillin G [29,
34], penicillin G [34], procaine penicillin G dengan aluminium stearate, dan procaine
penicillin G [36] ] Karakteristik studi yang dimasukkan dirangkum dalam Tabel 1.

Penilaian Kualitas
Ketiganya termasuk RCT yang disebutkan pengacakan, tetapi tidak alokasi
penyembunyian dan metode blind; salah satu dari mereka memiliki data hasil yang tidak
lengkap (Gambar 2). Di sisi lain, studi observasional yang dimasukkan memenuhi sebagian
besar kriteria penilaian kualitas, dan dua di antaranya tidak dikontrol untuk faktor pembaur
potensial dengan pencocokan (Tabel 2).
Gambar 2. Summary diagram of risk of bias percentile chart for RCTs.

Waktu rata-rata respons serologis

Dari semua 10 penelitian yang dimasukkan, tiga merujuk pada waktu median
respon serologis, di mana dua membandingkan pengobatan doksisiklin / tetrasiklin dengan
pengobatan penisilin [35, 37] dan satu melibatkan ketiga pengobatan (ceftriaxone,
doxycycline / tetracycline, dan penisilin) [33 ] Akibatnya, perbedaan yang signifikan
secara statistik dalam waktu median respon serologis tidak diamati antara penisilin dan
pengobatan alternatif dalam penelitian ini.

Analisis kualitatif untuk tingkat respons serologis pada follow-up 6 bulan

Lima penelitian termasuk menggambarkan hasil tes serologis pada follow-up 6
bulan (Tabel 3), dengan dua membandingkan kemanjuran ceftriaxone dan penisilin [29,
30] dan tiga membandingkan kemanjuran doxycycline / tetracycline dan penisilin [31, 32 ,
36]. Semua studi ini kecuali satu oleh Moorthy et al. menunjukkan bahwa penisilin secara
konsisten mencapai tingkat kemanjuran yang lebih tinggi daripada antibiotik alternatif,
tetapi perbedaannya tidak signifikan secara statistik (Tabel 3).

Perbandingan meta-analisis dari tingkat respons serologis pada tindak lanjut 12

bulan
Sembilan studi menggambarkan hasil tes serologis pada follow-up 12 bulan [28-31,
33-37] (Tabel 4). Hasil meta-analisis langsung menunjukkan bahwa tiga intervensi
menghasilkan tingkat respons serologis yang sama (penisilin vs doksisiklin / tetrasiklin RR
= 0,98, 95% CI 0,78-1,23; penisilin vs ceftriaxone RR = 1,01, 95% CI 0,90-1,14 ;
doxycycline / tetracycline vs ceftriaxone RR = 0,97, 95% CI 0,58-1,61) (Tabel 5)

Table 5
Results of the head to head meta-analysis on serological response at 12-month folloup

Comparison of interventions No. of studies RR(95%CI) Heterogeneity

P value I2(%)
Penicillin vs. ceftriaxone 5 1.01(0.90–1.14) 0.998 0
Penicillin vs. 5 0.98(0.78–1.23) 0.999 0
doxycycline/tetracycline
Doxycycline/tetracycline vs. 1 0.97(0.58–1.61) - -
ceftriaxone

NMA untuk tingkat respons serologis pada tindak lanjut 12 bulan

Gambar 3 adalah diagram jaringan dari studi yang disertakan. Sejalan dengan hasil
meta-analisis head to head di atas pada Tabel 5, RR yang dikumpulkan untuk doksisiklin /
tetrasiklin vs penisilin adalah 1,01 (95% CI 0,89-1,14, 95% PrI 0,85-1,19), untuk
ceftriaxone vs. penisilin adalah 1,00 (95% CI 0,89-1,13, 95% PrI 0,85-1,17), dan untuk
seftriakson vs doksisiklin / tetrasiklin adalah 0,99 (95% CI 0,96-1,03, 95% PrI 0,95-1,04)
(Gbr 4). Tidak ada bukti ketidakkonsistenan antara perbandingan langsung dan tidak
langsung, yang dinilai menggunakan metode pemisahan simpul. Juga, tidak ada
heterogenitas signifikan yang ditemukan di antara studi individu berdasarkan uji Q dan I2
(P = 1.000, I2 = 0). Gambar 5 menunjukkan plot saluran simetris, yang secara visual
menggambarkan tidak adanya bias publikasi. Sejalan dengan ini, tidak ada bias publikasi
yang signifikan untuk studi termasuk (Begg Mazumdar test P = 0,392; Egger's bias tes =
0,11, P = 0761). Selain itu, analisis sensitivitas menggunakan pengecualian pada studi
tunggal tidak menunjukkan perubahan substansial dalam RR dikumpulkan. Itu menegaskan
kekokohan temuan kami.
Untuk mengevaluasi lebih lanjut kemanjuran penisilin dan obat-obatan alternatif,
kami mengklasifikasikan penisilin menjadi BenPen dosis tunggal dan jenis lain (tiga dosis
BenPen, klemizol penisilin G, penisilin G, prokain penisilin G dengan aluminium stearat,
dan prokain penisilin G yang berair) sesuai dengan data penelitian yang dimasukkan [28-
31, 35-37]. Berdasarkan rejimen penisilin yang berbeda, NMA dilakukan, yang
menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat respons serologis
antara dua perawatan (ceftriaxone vs dosis tunggal BenPen RR = 0,97, 95% CI 0,83-1,13,
95% PrI 0,70- 1,35; doksisiklin / tetrasiklin vs dosis tunggal BenPen RR = 1,01, 95% CI
0,97-1,06,06, PrI 0,93-1,11; rejimen penisilin lainnya vs dosis tunggal BenPen RR = 1,03,
95% CI 0,97-1,10, 95% PrI 0,90–1,19; doksisiklin / tetrasiklin vs sefriakson RR = 1,04,
95% CI 0,89–1,22, 95% PrI 0,74-1,47; rejimen penisilin lainnya vs sefririon RR = 1,06,
95% CI 0,90-1,25, 95% PrI 0,74– 1,53; rejimen penisilin lain vs doksisiklin / tetrasiklin
RR = 1,02, 95% CI 0,95-1,09, 95% PrI 0,88-1,18) (Gambar 6). Ini menunjukkan bahwa
kesamaan dalam respon serologis ada tidak hanya antara penisilin dan antibiotik alternatif
tetapi juga antara dosis tunggal BenPen dan rejimen penisilin lainnya, yang merupakan
bukti yang mendukung pedoman ini merekomendasikan pengobatan sifilis dini dengan
dosis tunggal BenPen [6-8].

Gambar 3. The network diagram of eligible studies.

Gambar 4. Summary of the network meta-analysis on estimates for the serological
response rates at 12-month follow-up.

Gambar 5. Funnel plot of the included studies reporting on the serological response at 12-
month followup
Gambar 6. Summary of the network meta-analysis on estimates based on different
penicillin regimens

Perbandingan meta-analisis dari tingkat kegagalan pengobatan pada tindak lanjut 12

bulan
Tujuh penelitian termasuk melaporkan kegagalan pengobatan pada tindak lanjut 12
bulan [29-31, 34-37]. Karena hanya 30 pasien yang diobati dengan ceftriaxone dalam studi
ini, kami menganalisis tingkat kegagalan pengobatan dengan meta-analisis head to head.
Sebagai hasilnya, tingkat kegagalan serologis pada tindak lanjut 12 bulan secara signifikan
lebih rendah pada penerima penisilin dibandingkan pada penerima doksisiklin / tetrasiklin
(RR = 0,58, 95% CI 0,38-0,89), sementara perbedaan signifikan dalam tingkat ini tidak
diamati antara perawatan penisilin dan seftriakson (RR = 0,92, 95% CI 0,12-6,93) (Tabel
6).
Table 6
Results of the head to head meta-analysis on treatment failure at 12-month follow-up.
Comparison of interventions No. of RR (95%CI) Heterogeneity
studies P value I2(%)
Penicillin vs. doxycycline/tetracycline 4 0.58 (0.38–0.89) 0.468 0
Penicillin vs. ceftriaxone 3 0.92 (0.12–6.93) 0.992 0

DISKUSI
Sejauh pengetahuan kami, penelitian ini adalah NMA pertama yang secara
bersamaan membandingkan beberapa intervensi dengan mengintegrasikan bukti langsung
dan tidak langsung dalam terapi sifilis. Secara tradisional, NMA hanya menggabungkan
data dari RCT karena faktor perancu dapat diseimbangkan dengan cara acak, tetapi baru-
baru ini, peningkatan jumlah NMA telah menggabungkan RCT dengan studi
pengamatan.38-41 Karena RCT untuk menilai kemanjuran alternatif penisilin dalam
mengobati sifilis masih sedikit, kami menggabungkan RCT dan studi observasi dalam
penelitian kami; kombinasi tersebut terbukti valid karena tidak ada bukti heterogenitas
dalam studi termasuk, hasil yang konsisten dari meta-analisis langsung dan jaringan dan
kekokohan estimasi yang dikumpulkan.
Hasil kami menunjukkan bahwa ketiga perawatan (penicillin, ceftriaxone, dan
doxycycline / tetracycline) tidak berbeda secara signifikan dalam tingkat respons serologis
pada follow-up 6 bulan dan 12 bulan dan pada waktu median respon serologis. Lebih
lanjut, meta-analisis langsung dan NMA secara konsisten menunjukkan bahwa penisilin
dan pengobatan alternatif menghasilkan tingkat respons serologis yang serupa pada follow-
up 12 bulan. Di sisi lain, pengobatan dengan doksisiklin / tetrasiklin menyebabkan tingkat
kegagalan serologis yang lebih tinggi pada tindak lanjut 12 bulan dibandingkan dengan
pengobatan dengan penisilin, dengan rasio 1 / 0,58, sedangkan pengobatan ceftriaxone dan
penisilin memiliki tingkat kegagalan yang sama, yaitu sesuai dengan meta-analisis
sebelumnya.16 Terlepas dari kesamaan antara penisilin dan alternatif dalam tingkat respons
serologis, perbedaan signifikan dalam tingkat kegagalan pengobatan patut mendapat
perhatian kita karena dapat membawa konsekuensi yang parah. Perbedaan dalam tingkat
kegagalan pengobatan di antara obat-obatan ini dapat berasal dari perbedaan dalam target,
mekanisme tindakan, dan tingkat kepatuhan pasien. Doksisiklin adalah turunan tetrasiklin
dengan bioavailabilitas oral yang lebih baik dan efek samping gastrointestinal yang lebih
sedikit; biayanya yang rendah dan pemberian oral memiliki keunggulan logistik, yang,
bagaimanapun, dapat mengurangi tingkat kepatuhan pasien karena kurangnya
pengawasan.42 Di sisi lain, seperti penisilin, seftriakson memerlukan pemberian parenteral,
yang dapat meningkatkan derajat kepatuhan pasien, tetapi biayanya mahal dan
pemberiannya dapat membawa risiko sensitivitas silang dengan penisilin; karenanya, tes
kulit harus dilakukan sebelum pemberiannya. Secara keseluruhan, penelitian ini
menandakan bahwa ceftriaxone sama efektifnya dengan penisilin dalam mengobati sifilis
dini, sementara doksisiklin / tetrasiklin kurang efektif daripada penisilin dalam hal tingkat
kegagalan pengobatan.
Studi kami memiliki kekuatan sebagai berikut. Kemanjuran penisilin dan obat-
obatan alternatif untuk sifilis dini dinilai dengan respons serologis dan tingkat kegagalan
pengobatan. Dalam metodologi, NMA dilakukan untuk pertama kalinya untuk secara
bersamaan membandingkan kemanjuran ceftriaxone, doxycycline / tetracycline, dan
penisilin sebagai tambahan untuk meta-analisis langsung. Sampai saat ini, belum ada meta-
analisis yang terdokumentasi tentang kemanjuran doksisiklin / tetrasiklin dan perbandingan
kemanjuran beberapa obat dalam mengobati sifilis awal, terutama untuk obat alternatif
penicillin. Temuan kami tidak hanya mengisi kesenjangan ini, tetapi juga memberikan
panduan yang bermanfaat untuk memilih obat alternatif yang optimal secara klinis.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, karena RCT dan studi
observasional digabungkan dalam analisis, hasilnya harus ditafsirkan dengan hati-hati,
meskipun bukti heterogenitas tidak ditemukan. Kedua, karena jumlah pasien yang
menerima ceftriaxone atau doxycycline / tetracycline yang relatif rendah dalam penelitian
yang dimasukkan, kami tidak dapat menentukan apakah perbedaan dalam kemanjuran
pengobatan yang berbeda dikaitkan dengan rejimen pengobatan yang bervariasi, atau pada
berbagai tahap sifilis seperti primer, laten sekunder atau awal. Ketiga, rejimen intervensi
bervariasi dalam uji coba yang berbeda, yang membuat tidak mungkin bagi kita untuk
menentukan dosis optimal dan program pengobatan untuk setiap obat yang diuji. Akhirnya,
kami tidak dapat dengan jelas membedakan antara kegagalan pengobatan dan infeksi
ulang, yang mungkin mempengaruhi penilaian kegagalan pengobatan.
Berdasarkan hasil yang diperoleh, kami menyimpulkan bahwa kemanjuran
ceftriaxone setara dengan penisilin dalam mengobati sifilis dini dalam hal tingkat respons
serologis dan tingkat kegagalan pengobatan. Dibandingkan dengan doksisiklin / tetrasiklin,
ceftriaxone lebih cocok digunakan sebagai pengganti penisilin dalam pengobatan sifilis
dini. Jika pasien diberikan doksisiklin / tetrasiklin, tindak lanjut yang cermat harus
dilakukan, sehingga kegagalan pengobatan dapat diidentifikasi sejak dini. Selain itu, perlu
untuk mengembangkan RCT skala besar berkualitas tinggi untuk memverifikasi
kemanjuran ceftriaxone dan doksisiklin / tetrasiklin dalam mengobati sifilis dini.

REFERENSI

1. Hook ER, Peeling RW. Syphilis control—a continuing challenge. N Engl J Med. 2004;
2: 122–124.
2. Merins V, Hahn K. Syphilis and neurosyphilis: HIV-coinfection and value of diagnostic
parameters in cerebrospinal fluid. Eur J Med Res. 2015: 81.
3. Karp G, Schlaeffer F, Jotkowitz A, Riesenberg K. Syphilis and HIV co-infection. Eur J
Intern Med. 2009; 1: 9–13.
4. Eaton M. Syphilis and HIV: old and new foes aligned against us. Curr Infect Dis Rep.
2009; 2: 157–162.
5. Yates AB. Management of patients with a history of allergy to beta-lactam antibiotics.
Am J Med. 2008; 7: 572–576.
6. Workowski KA, Bolan GA. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015.
MMWR Recomm Rep. 2015; RR-03: 1–137.
7. Janier M, Hegyi V, Dupin N, Unemo M, Tiplica GS, Potocnik M, et al. 2014 European
guideline on the management of syphilis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014; 12:
1581–1593.
8. Kingston M, French P, Higgins S, McQuillan O, Sukthankar A, Stott C, et al. UK
national guidelines on the management of syphilis 2015. Int J Std Aids. 2016; 6: 421–
446.
9. Clement ME, Okeke NL, Hicks CB. Treatment of syphilis: a systematic review. JAMA.
2014; 18: 1905– 1917.
10. Chen XS, Yin YP, Wei WH, Wang HC, Peng RR, Zheng HP, et al. High prevalence of
azithromycin resistance to Treponema pallidum in geographically different areas in
China. Clin Microbiol Infect. 2013; 10: 975–979.
11. Stamm LV. Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicrob
Agents Chemother. 2010; 2: 583–589.
12. Lukehart SA, Godornes C, Molini BJ, Sonnett P, Hopkins S, Mulcahy F, et al.
Macrolide resistance in Treponema pallidum in the United States and Ireland. N Engl J
Med. 2004; 2: 154–158.
13. Hook ER, Behets F, Van Damme K, Ravelomanana N, Leone P, Sena AC, et al. A
phase III equivalence trial of azithromycin versus benzathine penicillin for treatment
of early syphilis. J Infect Dis. 2010; 11: 1729–1735.
14. Riedner G, Rusizoka M, Todd J, Maboko L, Hoelscher M, Mmbando D, et al. Single-
dose azithromycin versus penicillin G benzathine for the treatment of early syphilis. N
Engl J Med. 2005; 12: 1236–1244.
15. Zetola NM, Engelman J, Jensen TP, Klausner JD. Syphilis in the United States: an
update for clinicians with an emphasis on HIV coinfection. Mayo Clin Proc. 2007; 9:
1091–1102.
16. Liang Z, Chen YP, Yang CS, Guo W, Jiang XX, Xu XF, et al. Meta-analysis of
ceftriaxone compared with penicillin for the treatment of syphilis. Int J Antimicrob
Agents. 2016; 1: 6–11.
17. Bai ZG, Wang B, Yang K, Tian JH, Ma B, Liu Y, et al. Azithromycin versus penicillin
G benzathine for early syphilis. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 6: D7270.
18. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Geddes JR, Higgins JP, Churchill R, et al.
Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a
multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2009; 9665: 746–758.
19. Higgins JP, Altman DG, Gotzsche PC, Juni P, Moher D, Oxman AD, et al. The
Cochrane Collaboration’s tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ.
2011: d5928. https://doi.org/10.1136/bmj. d5928 PMID: 22008217
20. Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the
quality of nonrandomized studies in meta-analyses. Eur J Epidemiol. 2010; 9: 603–
605.
21. Whitehead A. Meta-Analysis Of Controlled Clinical Trials. Chichester: John Wiley &
Sons; 2002.
22. Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med.
2002; 11: 1539– 1558.
23. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-
analyses. BMJ. 2003; 7414: 557–560.
24. Thompson SG, Higgins JP. How should meta-regression analyses be undertaken and
interpreted? Stat Med. 2002; 11: 1559–1573.
25. Dias S, Welton NJ, Caldwell DM, Ades AE. Checking consistency in mixed treatment
comparison metaanalysis. Stat Med. 2010; 7–8: 932–944.
26. Egger M, Davey SG, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a
simple, graphical test. BMJ. 1997; 7109: 629–634.
27. Begg CB, Mazumdar M. Operating characteristics of a rank correlation test for
publication bias. Biometrics. 1994; 4: 1088–1101.
28. Potthoff A, Brockmeyer NH. Randomized, prospective, open-label study to compare
the efficacy of treatment with benzathine penicillin or ceftriaxone in early syphilis in
HIV-infected patients. Hiv Med. 2009: 21.
29. Schofer H, Vogt HJ, Milbradt R. Ceftriaxone for the treatment of primary and
secondary syphilis. Chemotherapy. 1989; 2: 140–145.
30. Moorthy TT, Lee CT, Lim KB, Tan T. Ceftriaxone for treatment of primary syphilis in
men: a preliminary study. Sex Transm Dis. 1987; 2: 116–118.
31. Tsai JC, Lin YH, Lu PL, Shen NJ, Yang CJ, Lee NY, et al. Comparison of serological
response to doxycycline versus benzathine penicillin G in the treatment of early
syphilis in HIV-infected patients: A multicenter observational study. Plos One. 2014;
10.
32. Li J, Zheng HY. Early syphilis: Serological treatment response to
doxycycline/tetracycline versus benzathine penicillin. J Infect Dev Countr. 2014; 2:
228–232.
33. Psomas KC, Brun M, Causse A, Atoui N, Reynes J, Le Moing V. Efficacy of
ceftriaxone and doxycycline in the treatment of early syphilis. Med Maladies Infect.
2012; 1: 15–19.
34. Spornraft-Ragaller P, Abraham S, Lueck C, Meurer M. Response of HIV-infected
patients with syphilis to therapy with penicillin or intravenous ceftriaxone. Eur J Med
Res. 2011; 2: 47–51.
35. Wong T, Singh AE, De P. Primary Syphilis: Serological Treatment Response to
Doxycycline/Tetracycline versus Benzathine Penicillin. Am J Med. 2008; 10: 903–
908.
36. Schroeter AL, Lucas JB, Price EV, Falcone VH. Treatment for early syphilis and
reactivity of serologic tests. JAMA: the journal of the American Medical Association.
1972; 5: 471–476.
37. Ghanem KG, Erbelding EJ, Cheng WW, Rompalo AM. Doxycycline compared with
benzathine penicillin for the treatment of early syphilis. Clinical infectious diseases: an
official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2006; 6: e45–e49.
38. Verde PE, Ohmann C. Combining randomized and non-randomized evidence in
clinical research: a review of methods and applications. Res Synth Methods. 2015; 1:
45–62.
39. Stegeman BH, de Bastos M, Rosendaal FR, van Hylckama VA, Helmerhorst FM,
Stijnen T, et al. Different combined oral contraceptives and the risk of venous
thrombosis: systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2013: f5298.
https://doi.org/10.1136/bmj.f5298 PMID: 24030561
40. Robertson C, Close A, Fraser C, Gurung T, Jia X, Sharma P, et al. Relative
effectiveness of robot-assisted and standard laparoscopic prostatectomy as alternatives
to open radical prostatectomy for treatment of localised prostate cancer: a systematic
review and mixed treatment comparison meta-analysis. Bju Int. 2013; 6: 798–812.
41. Hutton B, Joseph L, Fergusson D, Mazer CD, Shapiro S, Tinmouth A. Risks of harms
using antifibrinolytics in cardiac surgery: systematic review and network meta-
analysis of randomised and observational studies. BMJ. 2012: e5798.
https://doi.org/10.1136/bmj.e5798 PMID: 22968722
42. Arcilla JD, Fiore JJ, Resnick O, Nadelmann JW, Huth JL, Troetel WM. Comparative
bioavailability of doxycycline. Curr Ther Res Clin Exp. 1974; 10: 1126–1136.