Int J Clin Exp Med 2017;10(4):6453-6460

www.ijcem.com /ISSN:1940-5901/IJCEM0045956

Terapi Profilaksis pada Kekambuhan Kejang Demam dengan

Berbagai Obat : Meta-analisis

Xiaoqiao Chen1*, Jing Wang1*, Xiaojun Su2, Xinling Jin1, Ke Shi1, Xia Yang1, Zhaocheng Zeng1
1Department of Pediatrics, No. 101 Hospital of PLA, Wuxi 214000, Jiangsu Province, P. R. China; 2Department of Neurology,
Children’s Hospital, School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310003, Zhejiang Province, P. R. China. *Eqaul
contributors.
Dikirim 23 Juni 2016; Diterima 12 Maret 2017; Epub 15 April 2017; Dipublikasikan 30 April 2017

Intisari : Tujuan: Penelitian terkini untuk mengevaluasi efektivitas dan keamanan dari obat-obatan sebagai terapi profilaksis
pada kejang demam (KD). Metode : Literatur yang diterbitkan dalam bahasa apapun dicari dengan seksama dalam
database biologis (PubMed, Embase, Medline, Cochrane Library, Chinese Biomedical Database, China National Knowledge
Infrastructure, Chinese VIP Journal Database, Wanfang Database, and ClinicalTrials.gov) meliputi data sampai 31 maret
2016. Randomized controlled trials (RCTs) atau quasi-RCTs termasuk dalam analisis. Dua investigator melakukan cross-
checked terhadap hasil dari literatur tersebut. Penilaian kualitas RCT disesuaikan dengan standar dalam Cochrane
Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.2. Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan software
RevMan5.2. Hasil: Total 17 literatur dengan 2.162 subjek disertakan dalam meta-analisis. Keseluruhan kualitas studi yang
disertakan redah, kecuali terdapat 6 studi berkualitas tinggi. Meta-analisis menunjukkan bahwa tingkat kekambuhan KD
pada kelompok diazepam secara signifikan lebih rendah dari pada kelompok kontrol (OR = 0,28; 95% CI, 0,17-0,47, P
<0,00001). Selain itu, tingkat kekambuhan KD pada kelompok fenobarbital secara signifikan lebih rendah dari pada
kelompok kontrol (OR = 0,10; 95% CI, 0,05-0,18, P <0,00001). Namun, tingkat kekambuhan KD dalam kelompok ibuprofen
tidak signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol (OR = 0,77; 95% CI, 0,52-1,14, P = 0,2). Kesimpulan: Penelitian ini
menunjukkan bahwa diazepam dan fenobarbital secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan KJ. Namun, hasil
tersebut memerlukan penelitian lebih lanjut di masa depan karena rendahnya kualitas studi yang disertakan
Kata kunci: Kejang demam, kekambuhan, meta-analisis, diazepam, phenobarbital, ibuprofen

Pendahulan

Kejang demam (KD) adalah penyakit akut yang
umum terjadi pada anak, dengan tingkat
prevalensi 3 - 5%. Sekitar 82% kasus KD terjadi
pada anak berusia enam bulan sampai tiga tahun,
dan sepertiga pasien anak tersebut mengalami
kekambuhan [1]. Apabila pasien anak tidak
mendapat pengobatan dan pencegahan yang
efektif, epilepsi atau sequelae akan cenderung
terjadi, dan sangat mengancam kesehatan anak-
anak. Probabilitas total epilepsi sekunder setelah
kejang demam adalah 2 - 6%, menjadi 4-6 kali
lebih mungkin terjadi dibandingkan populasi sehat
[2]. Kejang demam menurut onsetnya dibagi
menjadi dua yaitu kejang demam simpleks dan
kejang demam kompleks. Kejadian epilepsi
sekunder setelah jenis kejang demam simpleks
adalah 1,0 - 2,2%, serupa dengan populasi sehat.
Sebaliknya, kejadian epilepsi sekunder setelah
jenis kejang demam yang kompleks adalah 4,1 -
6,0%, secara signifikan lebih tinggi daripada jenis
kejang demam simpleks [3]. Dilaporkan bahwa KD
dapat menyebabkan berbagai tingkat kerusakan
otak, dan pasien dengan usia lebih muda saat
awitan pertama, sistem saraf yang belum matang,
mielinisasi yang belum sempurna dan sensitivitas
yang lebih tinggi terhadap hipoksia, iskemik, dan
asidosis mempunyai kemungkinan kekambuhan KD
yang lebih besar [4, 5]. Lebih banyak kekambuhan,
lebih banyak kerusakan saraf pada hippocampus
dan memanjangnya durasi kejang dapat
menyebabkan kerusakan otak yang lebih parah.
Ada beberapa cara untuk mencegah KD [6], seperti
penggunaan obat anti konvulsi seperti
phenobarbital atau sodium valproate, terapi
rumatan dan penggunaan anti piretik. Namun
peneliti lain percaya bahwa prognosis KD pada
anak setelah kekambuhan masih baik [1],
sementara itu apakah terapi dengan obat benar-
benar dapat mencegah kekambuhan masih perlakuan mendapat terapi preventif dengan obat
kontroversial. Penelitian ini mengevaluasi anti-pileptik atau analgesik anti-piretik, sementara
efektivitas dan keamanan dari obat-obatan kelompok kontrol mendapatkan placebo atau tidak
profilaksis pada kekambuhan KD. diberikan obat; iv) literatur tidak termasuk dalam
panduan dan konsensus, review, case report; v)
literatur dengan data yang paling lengkap dari
institusi penelitian yang sama dipilih dari
Pengambilan serangkaian studi yang serupa.
literatur secara
elektronik dan Indikasi Outcome
manual (n = 307)
Berdasarkan Indeks outcome utama adalah tingkat
judul dan abstrak, kekambuhan dari KD setelah mendapatkan terapi
251 dieksklusi dengan obat anti-pileptik atau analgesik
Pilihan awal
antipiretik. Reaksi merugikan dari obat-obatan
literatur (n=56)
- Bukan manusia sebagai tersebut merupakan indeks outcome yang kedua.
objek uji (n=2)
- Riview atau riview
evaluasi sistematis (n = Ekstraksi Data dan penilaian kualitas
Termasuk RCTs 12)
(n=17), mengenai - Design uji yang tidak Dua investigator melakukan cross-checked
diazepam (n = 9), komplit (n = 12) terhadap hasil dari literatur tersebut, dan literatur
phenobarbital (n - Durasi uji kurang dari 1
dipilih sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi.
= 5) dan tahun (n = 4)
- Tidak terdapat data yang Dalam hal informasi yang hilang, peneliti
ibuprofen (n = 3)
relevan (n = 9) menghubungi penulis dengan telepon atau e-mail.
Dua investigator mengekstak data relevan secara
independen, meliputi i) informasi umum seperti
judul, nama penulis, tanggal publikasi dan sumber
Metode literatur; ii) karakteristik penelitian sepeti kondisi
umum subjek, komparabilitas dasar dari pasien
Pencarian literatur dalam setiap kelompok, dan cara pengukuran
intervensi; iii) indikator outcome. Dalam hal
Literatur yang diterbitkan dalam bahasa apapun
perbedaan pendapat antara dua investigator,
dicari dengan seksama dalam database biologis
keputusan dibuat setelah berdiskusi atau oleh
(PubMed, Embase, Medline, Cochrane Library,
investigator yang ke tiga. Penilaian kualitas RCT
Chinese Biomedical Database, China National
disesuaikan dengan standar dalam Cochrane
Knowledge Infrastructure, Chinese VIP Journal
Handbook for Systematic Reviews of Interventions
Database, Wanfang Database, and
version 5.2 (metode pemilihan acak, mekanisme
ClinicalTrials.gov) meliputi data sampai 31 maret
alokasi penyembunyian, metode blind untuk
2016. Istilah pencarian (bahasa inggris dan cina)
menginvestigasi subjek, terapi rencana, dan
termasuk berbagai kombinasi dari kata “febrile
pengukuran outcome penelitian, integritas hasil
seizure atau febrile convulsion”, “recurrence”,
data, loss of follow-up, dan withdrawal). Apabila
“prevention atau prophylaxis”, and “medicine atau
jumlah loss of follow-up lebih dari 20% dari jumlah
medication”.
subjek dalam studi, hal tersebut membutuhkan
Kriteria inklusi dan ekslusi analisis lebih lanjut meliputi alasan loss of follow-
up dan untuk melakukan analisis intention-to-
Randomized controlled trials (RCTs) atau quasi-
treat. Kualitas literatur dinilai dengan skor
RCTs yang termasuk dalam analisis dan literatur
menggunakan peringkat skala JADAD [7]. Literatur
mengikuti kriteria-kriteria berikut : i) Diagnosis dari
dengan 0-2 poin termasuk kualitas rendah dan
kejang demam sesuai dengan standar yang
literatur dengan 3-5 poin adalah kualitas tinggi.
ditetapkan oleh American Academy of Pediatrics in
2011 [2]; ii) usia < 18 tahun; iii) kelompok Analisis Stastistik
Meta-analisis dilakukan dengan menggunakan
software RevMan5.2 (http://www.cochrane.org/)
[8]. Untuk menghitung data, odds ratio (OR)
digunakan untuk mengevaluasi efikasi; untuk
pengukuran data weighted mean difference
(WMD) digunakan untuk mengevaluasi efikasinya.
Effect size dinyatakan sebagai 95% convidence
interval (CI). Heterogenitas antara hasil studi
dinilai dengan uji χ2. Apabila nilai p> 0,1 dan I2<
50% fixed effect model digunakan untuk analisis;
apabila p< 0,1 dan I2> 50%, sumber dari
heterogenitas dianalisis dan dapat dievaluasi
dengan random effect model. Apabila ada
signifikan heterogenitas klinis antar studi, hanya
analisis deskriptif yang dilakukan.
Tabel 1. Karakteristik dasar studi
Hasil
Karakteristik Studi
sebanyak 307 literatur didapatkan dari pencarian.
Review judul dan abstrak didapatkan 251 literatur
dieksklusi dan 56 literatur mengenai terapi
pencegahan KD dengan obat dipilih. Berdasarkan
kriteria inklusi dan eksklusi, 17 literatur [9-25]
dengan total 2162 subjek dipikih ke dalam
metaanalisis (gambar 1).
Penilaian kualitas studi
Penilaian kualitas studi menggunakan sistem skor
JADAD. Kualitas keseluruhan dari studi termasuk
rendah, kecuali untuk enam penelitian berkualitas
tinggi [9, 13, 14, 16, 23, 24] (Tabel 2)
GooglThe overall quality of the included studies
was low, except for 6 high-quality studies [9, 13,
14, 16, 23, 24] (Table 2)
Tabel 2. Penilaian kualitas RCT

Analisis tingkat kekambuhan kejang demam 5 literatur [18-22] melaporkan tingkat

kekambuhan KD setelah mendapat terapi
Berdasarkan 17 literatur yang termasuk, 9 literatur
phenobarbital. Heterogenitas antar studi kecil (I2 =
[9-17] melaporkan kekambuhan KD setelah diberi
8%), sehingga effects model tetap dikerjakan.
treatment dengan diazepam. Heterogenitas antar
Meta-analisis menunjukkan bahwa tingkat
studi luar biasa (I2 = 58%) sehingga model random
kekambuhan dari KD di kelompok phenobarbital
effect dapat digunakan. Metaanalisis menunjukan
secara signifikan lebih rendah dibandingkan
tigkat kekambuhan KD di dalam kelompok
kelompok kontrol (OR = 0.10; 95% CI, 0.05-0.18, P
diazepam secara signifikan lebih rendah
< 0.00001) (gambar 3). Selain itu, 4 literatur [9, 23-
dibandingkan kelompok kontrol (OR = 0.28; 95%
25] melaporkan tingkat kekambuhan pada KD
CI, 0.17-0.47, P < 0.00001) (gambar 2). Selain itu,
setelah terapi dengan ibuprofen. Tidak ada
heterogenitas antar studi (I2 = 0), sehingga fixed
effects model dapat digunakan. Meta-analisis
menunjukan bahwa tingkat kekambuhan dari KD di
kelompok ibuprofen tidak berbeda secara
signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol
(OR = 0.77; 95% CI, 0.52-1.14, P = 0.2) (gambar 4).
Hasil penelitian menunjukkan diazepam dan
phenobarbital, namun bukan ibuprofen, adalah
mampu untuk mengurangi kekambuhan dari KD.
Analisis keamanan
Mengenai keamanan diazepam, 3 literatur [11, 15,
17] tidak melaporkan data kejadian buruk selama
pengobatan,
2 literatur [13, 16] melaporkan kantuk (14%) dan
irritable (39%) selama perawatan, 3 kasus studi
berhenti karena efek samping [16], dan 2 literatur
[12,13] melaporkan dystaxia ringan dan pendek
(masing-masing 31% dan 10%,) yang berkurang
setelah penghentian atau pengurangan obat.
Diantara 5 literatur mengenai phenobarbital,
hanya 1 literatur [21] melaporkan 4 kasus dengan
kantuk ringan, yang menghilang setelah
penghentian obat. Sementra itu dari 3 literatur
mengenai ibuprofen tidak ada yang melaporkan
mengenai efek yang buruk saat penggunaan obat.

Gambar 2. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan diazepam

Gambar 3. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan phenobarbital

Gambar 4. Metaanalisis tingkat kekambuhan KD setelah terapi dengan ibuprofen

Penilaian bias publikasi
Untuk menguji apakah artikel yang disertakan
memiliki bias publiasi, Begg’s funnel plot dibuati
dengan menggunakan tingkat kekambuhan setelah
perawatan dengan diazepam sebagai indiktor
outcome. Data menunjukkan bahwa Begg’s funnel
plot simetris (Gambar 5). Hasilnya menunjukkan
bahwa artikel yang disertakan memiliki risiko
rendah untuk bias publikasi.
Gambar 5. Penilaian bias publikasi. Begg’s funnel plot
dibuati dengan menggunakan tingkat kekambuhan
setelah perawatan dengan diazepam sebagai indiktor
outcome.
Diskusi
Terjadinya KD terutama terkait dengan struktur sel
otak pada bayi yang masih sederhana, diferensiasi
fungsional dan percabangan aksonal yang belum
sempurna, formasi selubung myelin yang tidak
lengkap, aktivitas komposisi kimia enzim dari
jaringan otak, dan transmitter eksitatori dan
inhibisi [26] . Saat ini, terdapat kontroversi tentang
efisiensi obat profilaksis pada kekambuhan KD.
Offringa et al. [27] dan Masuko dkk. [28]
menunjukkan bahwa pemberian dosis intermiten
oral atau rektal dari diazepam, phenobarbital,
natrium fenitoin, natrium valproat, vitamin B6,
ibuprofen, natrium diklofenak dan parasetamol
tidak memiliki signifikansi klinis pada pencegahan
kekambuhan KD. Sebaliknya, efek dari urbanyl oral
intermiten lebih baik, namun hal ini dilaporkan
hanya dalam satu penelitian [29] dan memerlukan
lebih banyak uji klinis untuk memvalidasi.
Penelitian ini menunjukkan bahwa asupan oral
diazepam dan fenobarbital secara signifikan
mengurangi tingkat kekambuhan KD, namun
ibuprofen tidak memiliki efek terapeutik. Temuan
ini tidak sesuai dengan penelitian oleh Offringa et
al. [27] dan Masuko dkk. [28], hal ini dimungkinkan
karena studi terakhir memasukkan jumlah kasus
yang lebih sedikit dan subjek yang disertakan
terutama orang Eropa dan Amerika. Dari catatan,
hanya beberapa literatur yang termasuk dalam
penelitian ini yang melaporkan keamanan obat-
obatan. Anak-anak dengan KD berulang dapat
memperoleh prognosis yang relatif baik [30].
Karena obat anti-epilepsi dan antipiretik memiliki
reaksi merugikan yang tinggi, tidak ada gunanya
menggunakan obat pada anak-anak KD.
Penyalagunaan obat pada anak dengan KD tidak
hanya meningkatkan beban mental dan ekonomi,
namun juga menyebabkan kerusakan fisik dan rasa
sakit pada anak-anak. Oleh karena itu, uji coba
klinis masih lebih banyak diperlukan sebelum
merekomendasikan obat tersebut untuk
pencegahan kekambuhan pada KD.
Masih ada beberapa keterbatasan dalam
penelitian ini. Pertama, kondisi umum subjek
harus telah didefinisikan dengan jelas, seperti jenis
kelamin, usia, riwayat penyakit, kepatuhan
terhadap pengobatan, dan ekonomi keluarga.
Kedua, uji coba blank atau terkontrol plasebo
harus disertakan, dan detail penerapan metode
acak dan blind harus dijelaskan secara rinci. Ketiga,
efek dosis, bentuk sediaan, jenis administrasi, dan
waktu intervensi dan durasi harus dianalisis
mengenai tindakan intervensi. Keempat, segera,
jangka pendek dan jangka panjang follow-up harus
dicatat secara terpisah, dan jumlah loss of follow-
up harus dicatat dan dianalisis. Terakhir, evaluasi
heterogenitas harus dilakukan, dan data harus
dianalisis dalam sub kelompok dengan faktor yang
berbeda. Kesimpulannya, penelitian ini
menunjukkan bahwa diazepam dan fenobarbital
secara signifikan mengurangi tingkat kekambuhan
KD. Namun, efek jangka panjang dan keamanan
obat ini masih harus dipelajari lebih lanjut karena
rendahnya kualitas studi yang disertakan, oleh
sebab itu harus berhati-hati untuk menggunakan
obat ini dalam pencegahan KD pada anak-anak.
Acknowledgements
Penelitian ini didukung oleh Departemen Pediatrik
Rumah Sakit No. 101 PLA dan Departemen
Neurologi, Fakultas Kedokteran Universitas oral diazepam prophylaxis in febrile convulsions:
Zhejiang. its effectiveness for febrile seizure recurrence. Eur
J Paediatr Neurol 2004; 8: 131-134.
Pengungkapan konflik kepentingan
[14] Pavlidou E, Tzitiridou M and Panteliadis C. Ef-
Tidak ada fectiveness of intermittent diazepam prophylaxis
in febrile seizures: long-term prospective
Alamat korespondensi dengan: Zhaocheng Zeng,
controlled study. J Child Neurol 2006; 21: 1036-
Department Pediatri, Rumah Sakit No. 101 di PLA,
1040.
No. 101 Xingyuan Road, Wuxi 214000, Provinsi
Jiangsu, P. R. China. Tel: 86-510-85142464; Faks: [15] Wang R. Diazepam to prevent recurrence of
86-510-85142464; E-mail: ghu333@126.com febrile convulsion in children: analysis of 80 cases.
Chuan Bei Yi Xue Yuan Xue Bao 2009; 2: 156-157.
References

[1] Pavlidou E, Hagel C and Panteliadis C. Febrile [16] Hemmati M. Survey the effect of oral
seizures: recent developments and unanswered diazepam in prevention of febrile seizure.
questions. Childs Nerv Syst 2013; 29: 2011-2017. Intensive Care Med 2013; 39: 103.
[2] Patterson JL, Carapetian SA, Hageman JR and Kelley
KR. Febrile seizures. Pediatr Ann 2013; 42: 249- [17] Wang G and Li K. Analysis of the efficacy of
254.
[3] Steering Committee on Quality Improvement and oral diazepam to prevent recurrence of febrile
Management, Subcommittee on Febrile Seizures convulsion. Guide of China Medicine 2013; 12:
American Academy of Pediatrics. Febrile seizures:
585-586.
clinical practice guideline for the long-term
management of the child with simple febrile seizures.
Pediatrics 2008; 121: 1281-1286. [18] Yu Y. Phenobarbital for the prevention of
[4] Dube C, Chen K, Eghbal-Ahmadi M, Brunson K, Soltesz I febrile seizure recurrence: analysis of 60 cases. J
and Baram TZ. Prolonged febrile seizures in the
Pediatr Phar 2003; 3: 24-25.
immature rat model enhance hippocampal
excitability long term. Ann Neurol 2000; 47: 336-344.
[5] Lado FA, Laureta EC and Moshe SL. Seizure-induced [19] Huang X and Li X. Phenobarbital for the pre-
hippocampal damage in the mature and immature vention of recurrence of febrile seizures in chil-
brain. Epileptic Disord 2002; 4: 83-97. dren. Clin Med (Lond) 2007; 5: 54-55.
[6] Xu J. Several problems in the diagnosis and
treatment of febrile seizures. Pediatr Emerg Med
[20] Mo C and Lan G. The prevention of recurrence
2000; 7: 51.
[7] Jadad AR, Cook DJ and Browman GP. A guide to of phenobarbital on febrile convulsion. J Clin and
interpreting discordant systematic reviews. CMAJ Exp Med 2006; 7: 922.
1997; 156: 1411-1416.
[8] Higgins J and Green S. Cochrane handbook for [21] Gao Q. Analysis of curative effect of
systematic reviews of interventions The Cochrane
phenobarbital in the prevention of recurrence in
Collaboration, 2011.
[9] Uhari M, Rantala H, Vainionpaa L and Kurttila R. Effect of children with complicated febrile convulsion. Shan
acetaminophen and of low intermittent doses of Xi Zhi Gong Yi Xue Yuan Xue Bao 2011; 2: 25-26.
diazepam on prevention of recurrences of febrile
seizures. J Pediatr 1995; 126: 991-995.
[22] Long T. Analysis of therapeutic effect of
[10] Cai X, Lu D and Chen R. A prospective study on oral
diazepam to prevent recurrence of febrile phenobarbital for the prevention of recurrence of
convulsion in children. Chin J Prac Pediatr 1999. febrile convulsion. Contemp Med 2013; 29: 139-
[11] Zhang S and Shi Y. Effect of short course of oral 140.
diazepam on prevention of recurrence of febrile
convulsion. J Appl Clin Pediatr 2001; 16: 106-107. [23] van Stuijvenberg M, Derksen-Lubsen G,
Steyerberg EW, Habbema JD and Moll HA.
[12] Yun X. Preventive treatment of recurrence of
Randomized, controlled trial of ibuprofen syrup
febrile convulsion in children with low dose di-
administered during febrile illnesses to prevent
azepam. Inn Mongol Med J 2001; 33: 164.
febrile seizure recurrences. Pediatrics 1998; 102:
[13] Verrotti A, Latini G, di Corcia G, Giannuzzi R, E51.
Salladini C, Trotta D and Chiarelli F. Intermittent
[24] Strengell T, Uhari M, Tarkka R, Uusimaa J, Alen
R, Lautala P and Rantala H. Antipyretic agents for
preventing recurrences of febrile seizures:
randomized controlled trial. Arch Pediatr Adolesc
Med 2009; 163: 799-804.
[25] Zhang F and Meng W. Efficacy observation of
retention enema with diazepam and ibuprofen in
prevention of febrile convulsion in children. Chin J
Healthy Birth & Child Care 2014; 4: 220- 222.
[26] Chung S. Febrile seizures. Korean J Pediatr
2014; 57: 384-395.
[27] Offringa M and Newton R. Prophylactic drug
management for febrile seizures in children.
Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: Cd003031.
[28] Masuko AH, Castro AA, Santos GR, Atallah AN,
do Prado LB, de Carvalho LB and do Prado GF.
Intermittent diazepam and continuous pheno-
barbital to treat recurrence of febrile seizures: a
systematic review with meta-analysis. Arq
Neuropsiquiatr 2003; 61: 897-901.
[26] Chung S. Febrile seizures. Korean J Pediatr
2014; 57: 384-395.
[27] Offringa M and Newton R. Prophylactic drug
management for febrile seizures in children.
Cochrane Database Syst Rev 2012; 4: Cd003031.
[28] Masuko AH, Castro AA, Santos GR, Atallah AN,
do Prado LB, de Carvalho LB and do Prado GF.
Intermittent diazepam and continuous pheno-
barbital to treat recurrence of febrile seizures: a
systematic review with meta-analysis. Arq
Neuropsiquiatr 2003; 61: 897-901.