HEPATOMA

A. Definisi
Hepatoma adalah salah satu jenis kanker yang berasal dari pertumbuhan
sel-sel hati yang tidak normal dan tak terkendali, disebut juga sebagai kanker
hepatoseluler. Hepatoma termasuk jenis kanker hati primer artinya kanker ini
memang berasal dari sel-sel hati sendiri dan bukan berasal dari penyebaran oleh
kanker di organ tubuh lainnya seperti paru, usus, dan lain-lain. Kanker hati
primer juga dapat disebut sebagai Hepatocellular Carcinoma (HCC) yaitu
keganasan kedua setelah karsinoma pankreas yang menyebabkan kematian dari
semua kanker pada manusia. Hampir semua pasien meninggal dalam waktu 6-
7 bulan setelah diagnosis (Mustofa dan Kurniawaty, 2013).

B. Epidemiologi
HCC meliputi 5,6 % dari seluruh kasus kanker pada manusia serta
menempati peringkat kelima pada laki-laki dan peringkat kesembilan pada
perempuan sebagai kanker tersering di dunia dan urutan ketiga dari kanker
saluran cerna setelah kanker kolorektal dan kanker lambung. Tingkat kematian
(rasio antara mortalitas dan insidensi) HCC juga sangat tinggi, di urutan
kedua setelah kanker pankreas. Di seluruh dunia HCC terutama mengenai
laki- laki dengan perbandingan antara 3:1 di daerah dengan insidensi
rendah dan 8:1 dengan daerah yang insidensinya tinggi. Hal ini berkaitan
dengan tingginya prevalensi infeksi HBV, alkoholisme, dan penyakit hati
kronis pada laki-laki. Di daerah dengan insidensi tinggi, HCC umumnya
timbul pada masa dewasa dekade ketiga hingga kelima, sedangkan di
daerah dengan insidensi rendah tumor ini paling sering ditemukan pada orang
yang berusia enam puluh hingga tujuh puluh tahun (Buku Ajar IPD, 2009).

C. Etiologi
Dewasa ini hepatoma dianggap terjadi dari hasil interaksi sinergis
multifactor dan multifasik, melalui inisiasi, akselerasi, dan transformasi, serta
peran onkogen an gen terkait.Walaupun penyebab pasti hepatoma belum
diketahui, tetapi sudah dapat diprediksi faktor risiko yang memicu hepatoma,
yaitu (Budihusodo, 2009) :
1. Virus hepatitis B (HBV)
Karsinogenitas virus hepatitis B terhadap hati mungkin terjadi melalui
proses inflamasikronik, peningkatan proliferasi hepatosit, integrasi HBV
DNA ke dalam DNA sel penjamu, danaktifitas protein spesifik-HBV
berintegrasi dengan gen hati. Pada dasarnya, perubahan hepatositdari
kondisi inaktif (quiescent) menjadi sel yang aktif bereplikasi menentukan
tingkat karsinogenitas hati. Siklus sel dapat diaktifkan secara tidak langsung
oleh kompensasi proliferative merespons nekroinflamasi sel hati, atau
akibat dipicuoleh ekspresi berlebihan suatu atau beberapa gen yang berubah
akibat HBV.
2. Virus hepatitis C (HCV)
Hepatokarsinogenesis akibat infeksi HCV diduga melalui aktifitas
nekroinflamasi kronik dan sirosis hati. Dalam meta analisis penelitian,
disimpulkan bahwa risiko terjadinya hepatoma pada pengidap infeksi HCV
adalah 17 kali lipat dibandingkan dengan risiko pada bukan pengidap.
3. Sirosis hati
Sirosis hati merupakan faktor risiko utama hepatoma di dunia dan
melatarbelakangi lebih dari80% kasus hepatoma. Komplikasi yang sering
terjadi pada sirosis adalah asites, perdarahansaluran cerna bagian atas,
ensefalopati hepatika, dan sindrom hepatorenal. Sindrom hepatorenaladalah
suatu keadaan pada pasien dengan hepatitis kronik, kegagalan fungsi hati,
hipertensi portal, yang ditandai dengan gangguan fungsi ginjal dan sirkulasi
darah. Sindrom ini mempunyai risiko kematian yang tinggi
4. Aflatoksin
Aflatoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh
jamur Aspergillus. Dari percobaan binatang, diketahui bahwa AFB1 bersifat
karsinogenik. Metabolit AFB1 yaitu AFB 1-2-3-epoksid merupakan
karsinogen utama dari kelompok aflatoksin yang mampu membentukikatan
dengan DNA maupun RNA. Salah satu mekanisme
 hepatokarsinogenesisnya ialah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi
pada kodon 249 dari gen supresor tumor p53.
5. Obesitas
Obesitas merupakan faktor risiko utama untuk non-alcoholic fatty liver
disease (NAFLD),khususnya nonalcoholic steatohepatitis (NASH) yang
dapat berkembang menjadi sirosis hati dankemudian dapat berlanjut
menjadi Hepatocelluler Carcinoma (HCC)
6. Diabetes mellitus
Pada penderita DM, terjadi perlemakan hati dan steatohepatis non-
alkoholik (NASH). Disamping itu, DM dihubungkan dengan peningkatan
kadar insulin dan insulin-like growthhormone faktors (IGFs) yang
merupakan faktor promotif potensial untuk kanker
7. Alkohol Meskipun alkohol tidak memiliki kemampuan mutagenik,
peminum berat alkohol berisikountuk menderita hepatoma melalui sirosis
hati alkoholik.
8. Faktor risiko lain Bahan atau kondisi lain yang merupakanfaktor risiko
hepatoma namun lebih jarangditemukan, antara lain:
a. Penyakti hati autoimun (hepatitis autoimun, PBS/sirosis bilier primer)
b. Penyakit hati metabolik: hemokromatosis genetik, defisiensi
antiripsinalfa1, wilson disease.
c. Kontrasepsi oral.
d. Senyawakimia seperti thorotrast, vinil klorida, nitrosamine, insektisida
organoklorin, asam tanik.

D. Manifestasi Klinis
1. Hepatoma Sub Klinis
Yang dimaksud hepatoma fase subklinis atau stadium dini adalah
pasien yang tanpa gejala dan tanda fisik hepatoma yang jelas, biasanya
ditemukan melalui pemeriksaan AFP danteknik pencitraan (Desen, 2008).
2. Hepatoma Fase Klinis
Hepatoma fase klinis tergolong hepatoma stadium sedang, lanjut,
manifestasi utama yangsering ditemukan adalah (Desen, 2008) :
a. Nyeri Abdomen Kanan Atas
Hepatoma stadium sedang dan lanjut sering datang berobat karena
kembung dan tak nyaman atau nyeri samar di abdomen kanan atas.
Nyeri umumnya bersifat tumpul atau menusuk intermitten atau
terusmenerus, sebagian merasa area hati terbebat kencang, disebabkan
tumor tumbuh dengan cepat hingga menambah regangan pada kapsul
hati. Jika nyeri abdomen bertambah hebat atau timbul akut abdomen
harus pikirkan rupture hepatoma.
b. Massa Abdomen Atas
Hepatoma lobus kanan dapat menyebabkan batas atas hati bergeser
keatas, pada pemeriksaan fisik ditemukan hepatomegali di bawah arcus
costa tapi tanpa nodul, hepatoma segmen inferior lobus kanan sering
dapat langsung teraba massa di bawah arcuscosta kanan. Hepatoma
lobus kiri tampil sebagai massa di bawah processus xiphoideus atau
massa di bawah arcus costa kiri.
c. Perut membesar disebabkan karena ascites.
d. Anoreksia timbul karena fungsi hati terganggu, tumor mendesak
saluran gastrointestinal.
e. Penurunan berat badan secara tiba-tiba.
f. Demam dapat timbul karena nekrosis tumor, disertai infeksi dan
metabolit tumor, jika tanpa bukti infeksi disebut demam kanker,
umumnya tidak disertai menggigil.
g. Ikterus
Kulit dan sklera tampak kuning, umumnya karena gangguan fungsi
hati, juga dapatkarena sumbatan kanker di saluran empedu atau tumor
mendesak saluran empedu hingga timbul ikterus obstruktif.
h. Manifestasi sirosis hati yang lain ialah perdarahan saluran cerna, diare,
nyeri bahu belakang kanan, edema kedua tungkai bawah, kulit gatal,
splenomegali, palmareritema, lingua hepatik, spider nevi, dan
venadilatasi dinding abdomen. Pada stadium akhir hepatoma sering
timbul metastasis paru, tulang, dan banyak organ lain (Kumar, 2007).
E. Patomekanisme
Mekanisme virus dapat menyebabkan kanker masih belum diketahui
secara pasti. Di samping efek langsung virus terhadap genom, HCC juga dapat
meningkat sebagai hasil yang tidak langsung dari siklus infeksi menjadi
nekrosis dan regenerasi. Resiko yang berhubungan dengan HHC adalah
serologi pasien yang (+) terhadap antigen permukaan Hepatitis B Virus (HBV)
yakni HbsAg , pasien tersebut memiliki resiko untuk terkena HCC 98 kali lebih
kuat daripada pasien yang negatif uji serologisnya. Selain itu, untuk yang
(+) antigen e (HbeAg) mengindikasikan replikasi aktif dan beresiko 36
kali lebih kuat daripada yang negatif (Burt et al, 2007).
HBV memiliki genom DNA rantai ganda 3,2 kb yang tertutup oleh protein
(HbsAg). Genom dikemas dengan protein inti (HbcAg) dan DNA polimerase.
Setelah penetrasi virus ke dalam sel, genomnya menjadi tertutup sehingga
keseluruhan genom rantai ganda dapat berintegrasi dengan genom host.
Protein pembungkus dari gen S, pre S, proses pre-S2; HbeAg dan HbcAg dari
gen C dan sekuens gen pre C, DNA polimerase dari gen P dan protein
x dari gen x. DNA bereplikasi bergantung pada transkripsi RNA intermediate
dalam nukleus. Lalu, virus berkembang alam sitoplasma dan dihilangkan oleh
hepatosit.
Integrasi HBV ke dalam genom host terlihat sebagai karsinogenetik.
Beberapa gen HBV ditemukan dalam jaringan yang terinfeksi, sepert gen pre-
S2/S hepatitis Bx (HBx) dan HB spliced protein (HBSP), protein berekspresi
dari gen-gen yang berinteraksi tersebut yang telah menunjukkan efek
intraseluler, termasuk efek dalam pertumbuhan sel dan apoptosis. 154 asam
amino yang diproduksi virus telah menunjukkan peranan penting untuk
infeksi HBV in vivo. Hal ini dapat menjadi kandidat primer yang
memediasi efek patologi HBV. HBx dapat menginaktivasi tumor supresor
p53 dan menurunkan regulator pertumbuhan gen p55 dan dapat
menurunkan regulasi p21 dan sui 1 yang dapat menghambat pertumbuhan
HCC (Burt et al, 2007).
Selain itu, HBx juga dapat berpengaruh melalui efeknya dalam
homeostasis Ca+ dan aktivasi Ca dependen kinase dalam NF-kB (Kumar,
 2007). Faktor transkripsi untuk mengontrol respon imun yang juga
berhubungan dengan HCV polipeptida. Protein HBV lain yang berpengaruh
adalah protein pembungkus (L dan M) yang secara tidak langsung dapat
memediasi terjadinya HCC melalui protein pembungkus karena stres seluler.

Gambar 1. Pathway Hepatoma

F. Diagnosis
Indikasi untuk mengetahui stadium yang akurat tergantung pada klinis
butuhkan. Pada pasien terdiagnosa pada stadium lanjut penyakit dengan tidak
ada pilihan terapi, hasil diagnostik ultrasonografi memberikan informasi yang
cukup dan tidak ada teknik lain yang diperlukan. Pada orang-orang yang
keputusan pengobatan harus diambil, staging tumor harus didasarkan pada US
dan spiral CT (J.Bruix et al, 2001). Penggunaan CT lipiodol tidak dianjurkan
 karena akurasi terbatas. CT harus dilakukan dengan peralatan generasi terbaru
menggunakan irisan tipis hati tanpa kontras dan dilakukan selama vena, arteri
dan keadaan yang seimbangan setelah pemberian kontras (J. Bruix et al, 2001).

Tabel 1. Kriteria diagnostik HCC menurut Barcelona EASL Conference

Penggunaan MRI dapat menggantikan CT scan. Pendekatan yang lebih

disukai harus didasarkan pada sumber daya teknis lokal. Perbaikan pada
peralatan CT dan MRI telah mengurangi kegunaan klinis angiografi, yang tidak
harus digunakan secara rutin. Spesifik jaringan agen untuk MRI harus
diselidiki lebih lanjut untuk menentukan kegunaan klinis mereka. Kegunaan
emisi positron tomografi tidak didirikan. Penilaian penyebaran tumor pada
pasien yang terpilih (pasien untuk transplantasi hati,dimasukkandalam
percobaan terapeutik) mungkin memerlukan bagian tipis spiral CT dari dada
dan skintigrafi tulang (EASL, 2017).

G. Tatalaksana
1. Terapi Operasi
a. Reseksi Hepatik
Untuk pasien dalam kelompok non sirosis yang biasanya
mempunyaifungsi hati normal pilihan utama terapi adalah reseksi
hepatik. Namun untuk pasien sirosis diperlukan kriteria seleksi karena
operasi dapatmemicu timbulnya gagal hati yang dapat menurunkan
 angka harapan hidup. Kontra indikasi tindakan ini adalah metastasis
ekstrahepatik, hepatoseluler karsinoma difus atau multifokal, sirosis
stadium lanjut dan penyakit penyerta yang dapat mempengaruhi
ketahanan pasien menjalani operasi (Budihusodo, 2009).
b. Transplantasi Hati
Transplantasi hati memberikan kemungkinan untuk
menyingkirkan tumor dan menggantikan parenkim hati yang
mengalami disfungsi. Kematian pasca transplantasi tersering
disebabkan oleh rekurensi tumor di dalammaupun di luar transplant.
Tumor yang berdiameter kurang dari 3 cm lebih jarang kambuh
dibandingkan dengan tumor yang diameternya lebihdari 5 cm
(Budihusodo, 2009).
c. Terapi Operatif non Reseksi
Karena tumor menyebar atau alasan lain yang tidak dapat
dilakukan reseksi, dapat dipertimbangkan terapi operatif non reseksi
mencakup injeksi obat melalui kateter trans arteri hepatik atau
kemoterapi embolisasisaat operasi, kemoterapi melalui keteter vena
porta saat operasi, ligasiarteri hepatika, koagulasi tumor hati dengan
gelombang mikro, ablasiradiofrekuensi, krioterapi dengan nitrogen
cair, efaforisasi dengan laser energi tinggi saat operasi, injeksi alkohol
absolut intratumor saat operasi (Desen, 2008).
2. Terapi Lokal
a. Ablasi Radiofrekuensi (RFA)
Ini adalah metode ablasi local yang paling sering dipakai dan
efektif dewasa ini. Elektroda RFA dimasukkan ke dalam tumor,
melepaskan energi radiofrekuensi hingga jaringan tumor mengalami
nekrosiskoagulatifn panas, denaturasi, jadi secara selektif membunuh
jaringantumor. Satu kali RFA menghasilkan nekrosis seukuran bola
berdiameter 3-5 cm sehingga dapat membasmi tuntas mikrohepatoma,
dengan hasil kuratif (Desen, 2008).
b. Injeksi Alkohol Absolut Intratumor Perkutan
Di bawah panduan teknik pencitraan, dilakukan pungsi tumor hati
 perkutan, ke dalam tumor disuntikkan alkohol absolut. Penggunaan
umumnya untuk hepatoma kecil yang tak sesuai direseksi atau
terapiadjuvant pasca kemoembolisasi arteri hepatik (Desen, 2008).
3. Kemoembolisasi Arteri Hepatik Perkutan
Kemoembolisasi arteri hepatik transketer (TAE, TACE) merupakan
caraterapi yang sering digunakan untuk hepatoma stadium sedang dan
lanjutyang tidak sesuai dioperasi reseksi. Hepatoma terutama mendapat
pasokan darah dari arteri hepatik, setelah embolisasi arteri hepatik,
nodulkanker menjadi iskemik, nekrosis, sedangkan jaringan hati
normalmendapat pasokan darah terutama dari vena porta sehingga efek
terhadapfungsi hati secara keseluruhan relative kecil. Sesuai digunakan
untuk tumor sangat besar yang tak dapat direseksi, tumor dapat direseksi
tapi diperkirakan tak tahan operasi, hepatoma rekuren yang tak
dapatdireseksi, hepatoma rekuren yang tak dapat direseksi, pasca
reseksihepatoma, suksek terdapat residif, dll (Desen, 2008).
4. Kemoterapi
Hepatoma relatif kurang peka terhadap kemoterapi, efektivas
kemoterapi sistemik kurang baik. Yang tersering dipaki adalah 5FU, ADR,
MMC karboplatin, MTX, 5-FUDR, DDP, TSPA, kamtotesin, dll.
5. Radioterapi
Radioterapi eksternal sesuai untuk pasien dengan lesi hepatoma yang
relatif terlokalisasi, medan radiasi dapat mencakup seluruh tumor, selainitu
sirosis hati tidak parah, pasien dapat mentolerir radioterapi. Radioterapi
umumnya digunakan secara bersama metode terapi lainseperti herba, ligasi
arteri hepatik, kemoterapi transarteri hepatik, dll.Sedangkan untuk kasus
metastasis stadium lanjut dengan metastasistulang, radiasi lokal dapat
mengatasi nyeri. Dapat juga memakai biji radioaktif untuk radioterapi
internal terhadap hepatoma (Desen, 2008).
H. Prognosis
Biasanya hasilnya tidak ada harapan. Prognosis tergantung atas stadium
penyakitdan penyebaran pertumbuhan tumor. Tumor kecil (diameter < 3 cm)
berhubungan dengan kelangsungan hidup satu tahun 90.7%, 2 tahun 55% dan
3 tahun 12.8%.Kecepatan pertumbuhan bervariasi dari waktu kewaktu. Pasien
tumor massif kurang mungkin dapat bertahap hidup selama 3 bulan.
Kadangkadang dengan tumor yang tumbuh lambat dan terutama yang
berkapsul kecil, kelanngsungan hidup 2-3 tahun atau bahkan lebih lama. Jenis
massif perjalanannya lebih singakat dibandingkan yang nodular. Metastasis
paru dan peningkatan bilirubin serum mempengaruhi kelangsungan
hidup.Pasien berusia < 45 tahun bertahan hiduplebih lama dibandingkan usia
tua. Ukuran tumor yang melebihi 50% ukuran hatidan albumin serum < 3 g/dl
merupakan gambaran yang tidak menyenangkan (Braunwald, 2005).