MEKANISME FAKTOR-FAKTOR YANG

MEMPENGARUHI METABOLISME OBAT

1. Umur

Bayi yang baru lahir memiliki konsentrasi protein plasma dan kapasitas
pengikatan albumin yang rendah, sehingga berpengaruh pada kemampuan
mengikat terhadap obat yang terikat ekstensif dengan protein plasma.
Rendahnya kapasistas protein plasma mengikat obat menyebabkan
beberapa efek obat yang merugikan. Selain itu, waktu transit lambung lebih
lama, pH lambung dan fungsi enzim bervariasi, tidak ada flora usus akan
mempengaruhi penyerapan obat yang diberikan secara oral (Hashem, 2005).
Dengan demikian selama periode neonatal, obat-obat yang tidak tahan asam
seperti benzilpenisilin dan ampisilin akan diserap lebih baik, sedangkan
penyerapan obat-obatan seperti fenitoin, fenobarbital dan rifampisin rendah
(WHO, 2007). Semua enzim hati belum terbentuk lengkap sehingga reaksi
metabolismenya lebih lambat. Untuk menghindari overdose, obat perlu di
turunkan dosisnya. Sebaliknya ada obat obatan yang metabolism pada anak
anak berlangsung lebih cepat, seperti obat antiepilepsi fenition,
fenobarbital, karbamazepin. Sesuai dengan pertambahan usia maka terjadi
perubahan komposisi tubuh. Komposisi tubuh manusia sebagian besar dapat
digolongkan pada komposisi cairan tubuh dan lemak. Pada bayi, komposisi
 terbesar adalah cairan tubuh. Pada usia lanjut akan terjadi peningkatan
lemak tubuh. Persentasi lemak pada usia dewasa sekitar 8-20% (laki-laki)
dan 33% pada perempuan dan pada usia lanjut meningkat 33% pada laki-
laki dan 40-50% pada perempuan. Keadaan tersebut akan mempengaruhi
distribusi obat plasma, dimana distribusi obat larut lemak akan meningkat
dan distribusi obat larut air akan menurun Perubahan paling berarti pada
usia lanjut ialah menurunnya fungsi ginjal ditandai dengan menurunnya
Glomerulus Filtration Rate (GFR) dan creatinine clearance. Hal ini
menyebabkan ekskresi obat sering berkurang yang mengakibatkan
bertambah lamanya kerja obat. Obat yang mempunyai waktu paruh panjang
perlu diberikan dalam dosis lebih kecil bila efek sampingnya berbahaya.
Pemberian obat pada pasien usia lanjut tanpa memperhitungkan fungsi
ginjal sebagai organ yang akan mengekskresikan obat akan berdampak pada
kemungkinan terjadinya akumulasi obat sehingga menimbulkan efek toksik.
2. Inhibisi atau induksi enzim pemetabolisme obat

a. Induksi Enzim
Banyak xenobiotika (bisa disebut dengan obat), khususnya senyawa-senyawa
yang larut baik dalam lemak dengan masa kontak dalam hati yang lama,
mampu menginduksi peningkatan pembentukan enzim-enzim yang terlibat
pada biotransformasi. Karena itu disebut sebagai induktor (enzim) dan
dibedakan menurut enzim yang diinduksi :
 Jenis fenobarbital
Induktor jenis fenobarbital, yang sangat penting untuk metabolisme
bahan obat, menaikkan proliferasi retikulum endoplasma dan dengan
demikian bekerja menaikkan denhgan jelas bobot hati. Induksi
 menyangkut terutama sitokrom P-450, di samping itu, antara lain,
glukuroniltransferase, glutationtransferase dan epoksidahidrolase lebih
banyak dibentuk. Induksi terjadi relatif cepat dalam waktu beberapa
hari. Sebagai akibat induksi enzim, maka kapasitas penguraian dan
dengan demikian laju biotransformasi meningkat. Peningkatan
biotransformasi tidak hanya pada induktor enzim melainkan juga obat-
obat lain, bahan khasiat tubuh sendiri atau senyawa essensial. Waktu
paruh biologi semua senyawa ini dengan demikian dipersingkat. Apabila
induktor dihentikan, kapasitas penguraian dalam waktu beberapa hari
sampai beberapa minggu menurun sampai pada tingkat asalnya.
Untuk terapi dengan obat, induktor enzim memberi akibat berikut :
 Pada pengobatan jangka panjang dengan induktor enzim, terjadi
penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat mencapai tingkat
konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis
tertentu.
 Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam plasma dapat menurun
sampai di bawah angka normal.
 Pada pemberian bersama dengan obat lain terdapat bahaya
interaksi obat yang kadang-kadang berbahaya. Selama pemberian
induktor enzim, konsentrasi obat kedua dalam darah dapat juga
menurun. Apabila karena itu dosis ditinggikan untuk mendapatkan
efek yang sama maka pada penghentian induktor, kadar obat dalam
darah dapat meningkat di atas angka kritis.
 Jenis metilkolantren
Induktor jenis metilkolantren, yang termasuk disini khususnya
karbohidrat aromatik (misalnya benzpiren, metilkolantren,
tetraklordibenzodioksin, fenantren) dan beberapa herbisida, terutama
meningkatkan sintesis sitokrom P-448 dan sintesis glukuroniltransferase.
Proliferasi retikulum endoplasma dan dengan demikian kenaikan bobot
hati hanya sedikit menonjol.
b. Inhibisi Enzim
Seperti halnya induksi enzim bekerja pada obat-obat yang secara kimia sangat
berbeda maka terdapat banyak bahan obat yang menghambat proses
 biotransformasi dan dengan demikian dapat memperpanjang kerja dan
menaikkan kerja senyawa-senyawa lain. Inhibisi enzim dapat berlangsung
dengan cara berikut. Bahan obat menyebabkan penurunan sintesis atau
menaikkan penguraian enzim retikulum endoplasma atau antara 2 obat atau
beberapa obat terdapat persaingan tempat ikatan pada enzim dan dengan
demikian menyebabkan penghambatan penguraian secara kompetitif.
3. Genetik
Adanya variasi genetic yang mempengaruhi tingkat aktivitas enzim akan
memberikan pula variasi dalam kecepatan metabolisme obat variasi genetik
biasanya dalam bentuk enzim yang berperan langsung dalam
biotransformasi obat atau protein lain yang berperan penting dalam ikatan
atau transport obat. Genetik satu manusia dengan manusia yang lain berbeda
beda ini disebabkan oleh induk masing masing individu yang menurunkan
genetik mereka. Dengan adanya variasi genetic ini mempengaruhi tingkat
aktivitas kerja enzim terhadap metabolisme obat dalam tubuh.
Succiniicholine sebagai contoh hanya dimetabolisme setengah kali orang
normal pada orang yang secara genetic kekurangan enzim
pseudocholinesterase. Perbedaan dalam kecepatan metabolism juga
Nampak pada asetilasi dan isoniazid.Dimana terjadi perbedaan dalam
proses asetilasasi pada orang orang jepang, eskimo, amerika latin dan
amerika negro.
4. Jenis kelamin dan hormonal

Gambar Pengaruh umur dan jenis kelamin terhadap kecepatan

metabolisme obat
 Beberapa penelitian membuktikan adanya perbedaan kecepatan
metabolisme obat karena pengaruh jenis kelamin, walaupun pengaruh jenis
kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat baru baru di laporkan terjadi
pada tikus, tetapi oleh O’Malley di tunjukan bahwa kecepatan metabolism
obat pada wanita lebih besar dari pada pria lebih besar.
Sebagai contoh pada beberapa spesies hewan menunjukan pengaruh jenis
kelamin terhadap kecepatan metabolism obat. Banyak obat dimetabolisme
dengan kecepatan yang sama baik pada tikus betina maupun tikus jantan.
Tikus betina dewasa ternyata memetabolisme beberapa obat dengan
kecepatan yang lebih rendah. Pada manusia baru sedikit informasi tentang
pengaruh metabolism dengan jenis kelamin. Tetapi sebagai contoh nikotin
dan asetosal, kecepatan metabolismenya ada pria > wanita.
Selain jenis kelamin beberapa hormon dapat mempengaruhi kecepatan
proses metabolisme yang terjadi dalam tubuh. Beberapa kondisi seperti
diabetes serta tiroid yang overaktif atau mungkin kurang aktif merupakan
contohnya. Stress juga dapat memperlambat kecepatan dalam tubuh dengan
melepaskan hormon kortisol. Keberadaan hormone ini berpotensi
menghambat penggunaan insulin yang dibutuhkan dalam proses
metabolisme.
5. Diet
Diet juga merupakan salah satu aspek tertentu yang dapat mempengaruhi
metabolism. Sebagai contoh, jika seseorang mengurangi frekuensi
makanan, akibatnya tubuh kekurangan nutrisi dan mengambilnya dari otot
sehingga kerja otot menjadi tidak maksimal dan proses metabolism menjadi
lambat.
6. Penyakit
Penyakit-penyakit akut atau kronis yang mempengaruhi fungsi hati akan
mempengaruhi metabolism obat. Penyeki-penyakit seperti: hepatitis
alkoholik, cirrhosis alkoholik aktif atau inaktif, hemochromatis. Hepatitis
kronis aktif, cirrhosis empedu atau hepatitis akut karena virus dapat merusak
enzim metabolic di hati terutama microsomal oksidase, dan karena itu
mempengaruhi juga eliminasi obat. Sakit jantung juga dilaporkan
 menghambat metabolisme obat. Hal ini disebabkan karena aliran ke hati
terganggu, sehingga untuk obat-obat yang aliran darah merupakan tahap
penentu metabolismenya juga akan terhambat. Penyakit-penyakit seperti
kanker hati, sakit paru-paru, hipotiroid, malaria, skistosomiasis juga
menghambat aktivitas metabolism obat.
7. Lingkungan
Adanya insektisida dan logam-logam berat. Perokok sigaret memetabolisme
beberapa obat lebih cepat daripada yang tidak merokok, karena terjadi
induksi enzim. Perbedaan yang demikian mempersulit penentuan dosis
yang efektif dan aman dari obat-obat yang mempunyai indeks terapi sempit.