Aktivator plasminogen jaringan rekombinan untuk

pengobatan stroke iskemik akut

Abstrak
Penggunaan aktivator plasminogen jaringan rekombinan (rtPA) telah menjadi standar perawatan
untuk pengobatan stroke iskemik akut selama beberapa tahun. Studi mengevaluasi kemanjuran,
keamanan, dan waktu optimal penggunaan rtPA sedang berlangsung. Baru-baru ini, hasil studi
baru menyebabkan perluasan jangka waktu pendek dari onset gejala stroke di mana pasien dapat
menerima perawatan ini. Selain itu, lebih banyak data tersedia untuk mendukung tujuan
pemberian rtPA saat ini kepada pasien yang memenuhi syarat secepat mungkin, karena
pengobatan sebelumnya telah terbukti meningkatkan hasil.

Pedoman praktik klinis yang diterbitkan oleh American Heart Association dan American Stroke
Association (AHA / ASA) pada 2007, dan American College of Chest Physicians pada 2008,
merekomendasikan penggunaan agen trombolitik aktivator plasminogen jaringan rekombinan
aktivator (rtPA) untuk pengobatan stroke iskemik akut (AIS) pada pasien yang memenuhi syarat
(1, 2). Disetujui oleh Administrasi Makanan dan Obat AS (FDA) pada tahun 1996 untuk
pengobatan AIS, rtPA intravena (atau alteplase) adalah satu-satunya agen trombolitik yang
disetujui untuk indikasi ini hingga saat ini (3). Karena jangka waktu yang sangat kecil di mana
seorang pasien memenuhi syarat untuk menerima rtPA, diperkirakan hanya 3% hingga 5%
penderita stroke yang mencapai rumah sakit tepat waktu untuk dipertimbangkan untuk perawatan
ini (4). Jumlah kecil ini mengecilkan hati karena "tujuan akhir dari terapi reperfusi dini adalah
untuk mengurangi atau mencegah infark otak dan dengan demikian meminimalkan kecacatan
jangka panjang, gangguan neurologis, dan mortalitas terkait stroke" (2). Karena stroke adalah
penyebab kematian paling sering ketiga di AS, menewaskan 137.000 orang setiap tahun,
pengurangan angka kematian berpotensi menyelamatkan nyawa sejumlah besar pasien (5).
Artikel ini meninjau secara singkat bukti yang mendukung penggunaan rtPA untuk AIS dan
berfokus pada literatur baru yang penting yang berdampak pada praktik sejak penerbitan
pedoman AIS saat ini.
Latar Belakang
Studi Stroke Akut Stroke Eropa (ECASS), yang diterbitkan pada tahun 1995, mempelajari rtPA
dengan dosis yang lebih tinggi (1,1 mg / kg, dosis maksimum 100 mg) dan dalam jangka waktu
yang lebih lama dari onset gejala stroke (dalam waktu 6 jam) daripada dalam penelitian
berikutnya , yang menyebabkan kriteria dosis dan penggunaan rtPA yang saat ini disetujui dan
diterima (6). Uji coba multicenter dilakukan di 75 rumah sakit Eropa dan termasuk 620 pasien.
Dalam ECASS, rtPA tidak ditemukan lebih efektif daripada plasebo dalam meningkatkan hasil
neurologis pada 3 bulan; Namun, analisis post hoc menunjukkan manfaat pada pasien yang
diobati dalam waktu 3 jam dari onset gejala stroke, tetapi tidak pada mereka yang dirawat di luar
jangka waktu itu.

Juga diterbitkan pada tahun 1995, National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Studi
Stroke rtPA mengevaluasi 624 pasien di AS yang secara acak dengan dosis yang disetujui FDA
saat ini (0,9 mg / kg, dosis maksimum 90 mg) atau plasebo dalam 3 jam setelah stroke onset
gejala (7). Pasien yang menerima rtPA setidaknya 30% lebih mungkin memiliki kecacatan
minimal atau tidak sama sekali pada 3 bulan berdasarkan empat skala penilaian bila
dibandingkan dengan mereka yang berada dalam kelompok plasebo. Pendarahan intraserebral
simtomatik (ICH) dalam waktu 36 jam terjadi pada 6,4% pasien rtPA dibandingkan 0,6% pasien
plasebo (P <0,001), dan mortalitas serupa pada kedua kelompok pada 3 bulan (P = 0,30). Dari
catatan, setengah dari pasien penelitian dirawat dalam waktu 90 menit dari onset gejala stroke.
Analisis subkelompok kemudian dari percobaan menunjukkan bahwa pengobatan dengan rtPA
dalam waktu 90 menit dari onset gejala stroke menghasilkan hasil yang lebih menguntungkan
(rasio odds [OR], 2,11; interval kepercayaan 95% [CI], 1,33-3,55) bila dibandingkan dengan
rtPA yang dimulai. dalam 90 hingga 180 menit (OR, 1,69; 95% CI, 1,09-2,62) (8).
DIPERLUAS UNTUK PENGGUNAAN RTPA

Seperti disebutkan di atas, jangka waktu 3 jam yang singkat di mana seorang pasien memenuhi
syarat untuk pengobatan dengan rtPA adalah faktor utama yang berkontribusi pada jumlah pasien
yang relatif kecil yang menerima obat ini (4). Ketika European Medicines Agency menyetujui
penggunaan rtPA di Eropa pada tahun 2002, agensi tersebut meminta agar dua studi tindak lanjut
dilakukan. Dilakukan pertama, uji coba SITS-PALING mengkonfirmasi rtPA sebagai aman dan
efektif dalam waktu 3 jam dari awal AIS dalam praktek seperti dalam uji coba (9).

Studi tindak lanjut kedua mengevaluasi penggunaan rtPA di luar jangka waktu 3 jam. ECASS
III, percobaan double-blind, multicenter, kelompok paralel yang dilakukan antara Juli 2003 dan
November 2007 (10), termasuk pasien berusia 18 hingga 80 tahun dengan diagnosis klinis stroke
yang mampu menerima obat studi dalam waktu 3 hingga 3 tahun. 4 jam onset gejala stroke.
Setelah 2 tahun, uji coba diubah untuk memasukkan pasien yang dirawat dalam waktu 4,5 jam,
berdasarkan hasil analisis yang dikumpulkan yang menyarankan manfaat dari pengobatan rtPA
dalam jangka waktu ini, serta memperlambat pendaftaran dalam 3 hingga 4. window jam (11).
Sebanyak 821 pasien diacak untuk menerima rtPA atau plasebo, dengan titik akhir kemanjuran
primer adalah kecacatan pada 90 hari (dikotomisasi sebagai hasil yang menguntungkan [skor 0
atau 1] atau hasil yang tidak menguntungkan [skor 2-6]), sebagaimana dinilai oleh modifikasi
skala Rankin). Sebagai titik akhir kemanjuran sekunder, penelitian ini mengevaluasi kombinasi
ukuran hasil global. Titik akhir keselamatan adalah kematian pada 90 hari, setiap ICH, ICH
simptomatik, dan kejadian buruk lainnya. Empat ratus pasien diminta dalam setiap kelompok
untuk mencapai daya 90% untuk mendeteksi OR 1,4 untuk titik akhir primer. Untuk analisis
intention-to-treat, 418 pasien diacak untuk menerima rtPA dan 403 diacak untuk menerima
plasebo.

Dua ratus sembilan belas (52,4%) pasien yang menerima rtPA, dibandingkan dengan 182
(45,2%) pasien yang menerima plasebo, memiliki hasil yang baik (P = 0,04). Hasil ini juga
ditemukan signifikan dalam analisis intention-to-treat post hoc. Hasil lebih menguntungkan
untuk rtPA dibandingkan plasebo untuk titik akhir sekunder, yang menunjukkan bahwa 28%
lebih banyak pasien dalam kelompok rtPA dapat kembali ke gaya hidup mandiri. Tiga puluh dua
(7,7%) pasien dalam kelompok rtPA meninggal, dan 34 (2,9%) pada kelompok plasebo
meninggal. Mortalitas tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok (P = 0,68). ICH
terjadi pada 27% pasien dalam kelompok rtPA versus 17,6% pasien dalam kelompok plasebo (P
= 0,001), dengan ICH gejala di 2,4% dan 0,3% dari masing-masing kelompok, masing-masing (P
= 0,008). Waktu keseluruhan rata-rata untuk administrasi rtPA adalah 3 jam, 59 menit.

Bersamaan dengan itu, para peneliti studi SITS-PALING menerbitkan hasil dari registri stroke
yang sedang berlangsung mereka, yang disebut SITS-ISTR, yang juga menunjukkan manfaat
menggunakan rtPA dalam waktu 3 hingga 4,5 jam dari onset gejala stroke (12).

Berdasarkan hasil uji coba ECASS III dan SITS-ISTR, AHA / ASA menerbitkan pernyataan
penasehat sains pada tahun 2009 yang merekomendasikan bahwa rtPA harus diberikan kepada
pasien yang memenuhi syarat dalam waktu 3 hingga 4,5 jam setelah timbulnya gejala stroke
(Kelas I, Level B bukti) (13). Penting untuk dicatat, bagaimanapun, bahwa perpanjangan jendela
untuk pemberian rtPA tidak direkomendasikan untuk beberapa populasi pasien, karena saat ini
tidak ada data untuk mendukung penggunaannya pada pasien ini. Mereka termasuk mereka yang
lebih tua dari 80 tahun; mereka yang menerima terapi antikoagulan, bahkan dengan rasio
normalisasi internasional ≤1.7; mereka yang memiliki skor Skala Stroke Kesehatan Institut
Nasional>> 25; dan mereka yang memiliki riwayat stroke dan diabetes sebelumnya. Pasien yang
memenuhi satu atau lebih dari kriteria ini tidak dianggap kandidat untuk menerima rtPA, bahkan
jika memenuhi syarat, jika itu akan dimulai> 3 jam dari onset gejala stroke. (Lihat Tabel untuk
daftar lengkap indikasi dan kontraindikasi.)
Table
Indikasi dan kontraindikasi untuk pengobatan dengan rtPA

Kategori Deskripsi

Indikasi • Serangan stroke iskemik dalam 3 jam setelah pemberian

obat
• Defisit yang terukur pada pemeriksaan Skala Stroke
Kesehatan Institut Nasional
• Tidak ada bukti, pada pemindaian tomografi komputer
kepala, perdarahan atau non-stroke penyebab defisit
• Usia> 18 tahun
Kontraindikasi • Gejala ringan atau membaik dengan cepat

• Kejang saat serangan stroke

• Stroke atau trauma kepala serius dalam 3 bulan terakhir
• Pembedahan besar dalam 14 hari terakhir
• Infark miokard dalam 3 bulan terakhir
• Perdarahan saluran cerna atau saluran kemih dalam 21
hari terakhir
• Riwayat perdarahan intrakranial yang diketahui
• Perdarahan subaraknoid yang dicurigai
• Tusukan arteri di tempat yang tidak terkompresi dalam 7
hari terakhir
• Bukti perdarahan aktif atau trauma akut (fraktur) pada
pemeriksaan
• Tekanan darah sistolik berkelanjutan> 185 mm Hg,
tekanan darah diastolik> 110 mm Hg, atau perawatan
agresif yang diperlukan untuk menurunkan tekanan darah
Kategori Deskripsi

• Pada antikoagulan, dengan rasio dinormalisasi

internasional> 1,7 (warfarin) atau peningkatan waktu
tromboplastin parsial (heparin)
• Jumlah trombosit <100.000 uL
• Glukosa serum <50 mg / dL atau> 400 mg / dL
• Kehamilan
Relatif • Stroke besar dengan skor Skala Stroke Kesehatan Institut
Nasional> 22
• Temuan, berdasarkan CT scan kepala, infark dini yang
Kontraindikasi melibatkan lebih dari sepertiga wilayah arteri serebri tengah

Pengecualian tambahan sesi • Usia> 80 tahun

perawatan 3 hingga 4,5 jam setelah
onset gejala stroke
• Riwayat stroke dan diabetes mellitus

• Setiap penggunaan antikoagulan sebelum masuk (bahkan

jika rasio normalisasi internasional <1,7)

• Skor stroke pretreatment> 25

• Temuan, pada computed tomography of head, infark awal
yang melibatkan lebih dari sepertiga wilayah arteri serebral
tengah
60-MENIT PINTU KE JARINGAN

Pedoman saat ini merekomendasikan bahwa institusi yang merawat pasien AIS dengan rtPA
melakukannya dengan tujuan dari waktu ke waktu jarum ≤60 menit. Data dari registrasi stroke
nasional AHA / ASA, Get With the Guidelines — Stroke, dievaluasi oleh Fonarow dan rekannya
untuk menentukan seberapa sering kali door-to-needle ≤60 menit tercapai, serta karakteristik
pasien dan rumah sakit dan tren temporal di kelompok pasien ini (dengan analisis data termasuk
hanya pasien yang diobati dalam waktu 3 jam dari onset gejala stroke) (14). Untuk periode April
2003 hingga September 2009, registrasi melibatkan 595.172 pasien. Analisis ini mencakup
25.504 pasien dari 1082 rumah sakit yang datang dalam 3 jam setelah onset gejala dan menerima
rtPA (19,6% dari 129.903 pasien yang berpotensi memenuhi syarat). Rata-rata dan median waktu
dari pintu ke jarum adalah 79,3 ± 28,1 dan 78 menit, masing-masing. Waktu dari pintu ke jarum
≤60 menit dicapai pada 6790 (26,6%) pasien, sedangkan 18.714 pasien lainnya (73,4%)
menerima rtPA> 60 menit setelah kedatangan. Karakteristik pasien yang secara independen
terkait dengan waktu dari pintu ke jarum ≤60 menit termasuk defisit neurologis yang lebih parah,
kedatangan selama jam kerja normal dibandingkan di luar jam kerja, dan waktu onset-to-arrival
yang lebih lama. Faktor-faktor pasien yang terkait dengan waktu dari jarum ke jarum> 60 menit
termasuk usia yang lebih tua, jenis kelamin perempuan, ras kulit hitam, riwayat medis fibrilasi
atrium, diabetes mellitus, atau stroke / serangan iskemik transien sebelumnya. Rumah sakit
dengan waktu dari jarum ke jarum ≤60 menit memiliki jumlah pasien yang lebih tinggi yang
diobati dengan rtPA setiap tahun dan jumlah penerimaan stroke yang lebih rendah setiap
tahunnya.
Pada pasien dengan waktu dari jarum ke jarum ≤60 menit, angka kematian yang tidak
disesuaikan adalah 8,6%, dibandingkan 10,4% untuk mereka yang dari kelompok jarum ke
jarum> 60 menit (P <0,0001). Tingkat komplikasi keseluruhan dan tingkat ICH lebih rendah
pada pasien yang dirawat dalam waktu 60 menit. Salah satu temuan yang paling menarik dari
penelitian ini berasal dari analisis waktu dari pintu ke jarum sebagai variabel kontinu dalam
kaitannya dengan mortalitas di rumah sakit. Untuk setiap 15 menit pengurangan waktu dari pintu
ke jarum, ada kemungkinan mortalitas 5% lebih rendah (OR yang disesuaikan, 0,95; 95% CI,
0,92-0,98; P = 0,0007). Para penulis mencatat bahwa hasil ini harus ditafsirkan secara hati-hati,
karena belum pernah dilaporkan sebelumnya dan harus ditiru lebih lanjut.
DISKUSI

Sejak publikasi pedoman terbaru untuk pengobatan AIS pada tahun 2008, beberapa penelitian
telah berkontribusi pada pertumbuhan literatur yang mendukung penggunaan rtPA. Hasil ECASS
III dan SITS-ISTR diterbitkan pada 2008, dan kemudian didukung oleh pernyataan penasehat
sains dari AHA / ASA, memberikan potensi kelayakan yang diperluas untuk penggunaan rtPA.
Namun, untuk beberapa populasi pasien, penggunaan rtPA 3 hingga 4,5 jam dari onset gejala
stroke belum diteliti dan oleh karena itu saat ini tidak direkomendasikan.

Baik literatur sebelumnya dan sekarang hasil data yang dievaluasi oleh Fonarow dan rekan
mengkonfirmasi bahwa hasil dan mortalitas lebih baik pada pasien yang menerima rtPA sesegera
mungkin setelah onset gejala stroke. Waktu-ke-jarum dari ≤60 menit pada pasien dengan
pendaftaran stroke telah meningkat dari 19,5% pada tahun 2003 menjadi 29,1% pada tahun 2009,
meningkat sekitar 1,6% per tahun (14). Dengan lebih banyak pusat stroke didirikan dan fokus
berkelanjutan untuk semua pusat stroke untuk memenuhi tujuan administrasi rtPA yang tepat
waktu, kemungkinan hasil AIS akan terus membaik di tahun-tahun mendatang.
References
1. HP Adams, Jr, del Zoppo G, MJ Alberts, DL Bhatt, L Brass, A Furlan, RL Grubb, RT Higashida, EC Jauch, C
Kidwell, PD Lyden, LB Morgenstern, AI Qureshi, RH Rosenwasser, PA Scott, EF Wijdicks, American Heart
Association. American Stroke Association Stroke Council. Clinical Cardiology Council. Cardiovascular
Radiology and Intervention Council. Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care
Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups Guidelines for the early management of adults
with ischemic stroke. Stroke. 2007;38(5):1655–1711. [PubMed] [Google Scholar]

2. Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P. Antithrombotic and thrombolytic therapy for
ischemic stroke: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th
Edition) Chest. 2008;133(6 Suppl):630S–669S. [PubMed] [Google Scholar]

3. Activase (alteplase) product information. South San Francisco, CA: Genentech, 2005 Dec.

4. American Stroke Association. Acute and preventive stroke treatments. Available

at www.strokeassociation.org/STROKEORG/AboutStroke/Treatment/Treatment_UCM_310892_Article.js
p; accessed April 6, 2011.

5. American Stroke Association. Impact of stroke. Available

at www.strokeassociation.org/STROKEORG/AboutStroke/Impact-of-Stroke_UCM_310728_Article.jsp;
accessed April 6, 2011.

6. Hacke W, Kaste M, Fieschi C, Toni D, Lesaffre E, von Kummer R, Boysen G, Bluhmki E, Höxter G,
Mahagne MH, et al. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) Intravenous thrombolysis
with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. JAMA. 1995;274(13):1017–
1025. [PubMed] [Google Scholar]

7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group Tissue plasminogen
activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995;333(24):1581–1587. [PubMed] [Google Scholar]

8. Marler JR, Tilley BC, Lu M, Brott TG, Lyden PC, Grotta JC, Broderick JP, Levine SR, Frankel MP, Horowitz
SH, Haley EC, Jr, Lewandowski CA, Kwiatkowski TP. Early stroke treatment associated with better
outcome: the NINDS rt-PA stroke study. Neurology. 2000;55(11):1649–1655. [PubMed] [Google Scholar]

9. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Kuelkens S,
Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G. Thrombolysis with alteplase for acute
ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST):
an observational study. Lancet. 2007;369(9558):275–282. [PubMed] [Google Scholar]

10. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Dávalos A, Guidetti D, Larrue V, Lees KR, Medeghri Z,
Machnig T, Schneider D, von Kummer R, Wahlgren N, Toni D, ECASS Investigators Thrombolysis with
alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359(13):1317–
1329.[PubMed] [Google Scholar]
11. Hacke W, Donnan G, Fieschi C, Kaste M, von Kummer R, Broderick JP, Brott T, Frankel M, Grotta JC,
Haley EC, Jr, Kwiatkowski T, Levine SR, Lewandowski C, Lu M, Lyden P, Marler JR, Patel S, Tilley BC,
Albers G, Bluhmki E, Wilhelm M, Hamilton S, ATLANTIS Trials Investigators. ECASS Trials Investigators.
NINDS rt-PA Study Group Investigators Association of outcome with early stroke treatment: pooled
analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004;363(9411):768–
774. [PubMed] [Google Scholar]

12. Wahlgren N, Ahmed N, Dávalos A, Hacke W, Millán M, Muir K, Roine RO, Toni D, Lees KR, SITS
investigators Thrombolysis with alteplase 3–4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an
observational study. Lancet. 2008;372(9646):1303–1309. [PubMed] [Google Scholar]

13. Del Zoppo GJ, JL Saver, EC Jauch, HP Adams, Jr, American Heart Association Stroke Council Expansion
of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen
activator: a science advisory from the American Heart Association/American Stroke
Association. Stroke. 2009;40(8):2945–2948. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

14. Fonarow GC, Smith EE, Saver JL, Reeves MJ, Bhatt DL, Grau-Sepulveda MV, Olson DM, Hernandez AF,
Peterson ED, Schwamm LH. Timeliness of tissue-type plasminogen activator therapy in acute ischemic
stroke: patient characteristics, hospital factors, and outcomes associated with door-to-needle times
within 60 minutes. Circulation. 2011;123(7):750–758. [PubMed] [Google Scholar]