Anda di halaman 1dari 10

LAPORAN KASUS BERBASIS BUKTI 

PERANAN LAKTULOSA PADA PENATALAKSANAAN  

ENSEFALOPATI HEPATIKUM 

 
 

 
 

Oleh: 

dr. Segal Abdul Aziz 

PPDS Ilmu Penyakit Dalam Januari 2011 

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I 

DIVISI HEPATOLOGI ‐ DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM 

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA 

RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO 

Februari 2013 

 
BAB I 

PENDAHULUAN 
 

Ensefalopati hepatikum (EH), merupakan sindroma neuropsikiatrik kompleks yang menjadi penyulit 
gagal hati akut maupun kronik. EH lebih sering terjadi pada penderita gagal hati kronik. Sekitar 50‐70 
persen  penderita  sirosis  mengalami  EH,  dan  merupakan  indikator  prognosis  buruk  pada  pasien, 
dengan kesintasan 1 dan 3 tahun mencapai 42 dan 23 persen. Kondisi EH ditandai dengan terjadinya 
perubahan  status  mental  dengan  rentang  gejala  neuropsikiatrik  yang    luas,  mulai  dari  minimal 
sampai koma dalam. Prevalensi EH subklinis dikatakan  30 sampai 88 persen pada penderita sirosis 
hati.1,2,3 
Hiperamonemia  ditemukan  pada  90  persen  penderita  EH,  namun  tidak  terdapat  korelasi 
yang  kuat  antara  tingkat  keparahan  penyakit  hati  dengan  kadar  ammonia  darah.  EH    dapat  dipicu 
oleh berbagai penyebab yang pada akhirnya meningkatkan kadar ammonia darah. Amonia dianggap 
menjadi  faktor  utama  dalam  pathogenesis  EH,  meskipun  metabolit  lain  seperti  neurotransmitter 
palsu dan marcaptan juga dianggap berperan. Amonia dapat menyebabkan perubahan aliran darah 
otak  dan  mengurangi  penggunaan  glukosa  oleh  sel‐sel  saraf  sehingga  menurunkan  fungsi  kognitif. 
Beberapa kondisi yang dapat mencetuskan munculnya EH adalah infeksi, perdarahan saluran cerna, 
ketidakseimbangan elektrolit, dehidrasi, obat‐obatan, dan diet tinggi protein. 2,4,5 
Penatalaksanaan  EH  sampai  saat  ini  bertujuan  untuk  mengurangi  produksi  dan  absorpsi 
ammonia melalui berbagai mekanisme yang terlibat dalam patogenesisnya. Ammonia yang berasal 
dari saluran  cerna secara luas diakui memiliki peran penting dalam mencetuskan EH, baik itu yang 
ringan  maupun  pada  EH  berat.  Pengobatan  dengan  antibiotik  topikal,  seperti  Neomicyn,  awalnya 
digunakan dengan tujuan untuk mengurangi koloni bakteri usus sebagai penghasil utama ammonia. 
Namun, penggunannya tidak disertai bukti ilmiah yang cukup. Laktulosa kemudian diajukan sebagai 
alternatif  yang  lebih  aman,  malalui  dua  penelitian  kecil,  menunjukkan  kefektifitasan  yang  sama 
dengan Neomicyn. Laktulosa akan dimetabolisme oleh bakteri usus, mengakibatkan dua hal penting 
yaitu penurunan pH intraluminal dan efek katarsis. Kedua hal ini akan mengurangi absorpsi ammonia 
di saluran cerna, sehingga dapat memperbaiki kondisi pasien dengan EH.1,2 
Berikut ini adalah kasus pasien dengan ensefalopati hepatikum dengan penyakit dasar gagal 
hati  kronik  (sirosis  hepatis)  sebagai  pemicu  pencarian  bukti‐bukti  ilmiah  peranan  laktulosa  pada 
penatalaksanaan ensefalopati hepatikum   
 


 
BAB II 

ILUSTRASI KASUS 
 

Pasien seorang laki‐laki 72 tahun dating dengan keluhan tidak mau makan sejak 1 minggu sebelum 
masuk rumah sakit. Sejak 2 bulan sebelumnya perut pasien terlihat bengkak, pasien merasa mudah 
lelah,  namun  bengkak  pada  kaki  tidak  ada.  Aktifitas  pasien  mulai  berkurang,  nafsu  makan  masih 
seperti biasa. Tidak  ada perubahan pada buang air  kecil atau pada defekasi.  Satu bulan kemudian, 
perut  dirasakan  semakin  membesar,  tubuh  terlihat  kuning,  buang  air  kecil  berwarna  pekat.  Pasien 
berobat  ke  rumah  sakit  dan  dikatakan  menderita  hepatitis  B.  Pasien  menjalani  perawatan  dan 
pulang  setelah  kondisinya  membaik.  Satu  minggu  sebelum  masuk  rumah  sakit  pasien  kembali 
mengalami hal serupa, pasien juga mengeluh sulit tertidur malam hari. Tidak ada demam, buang air 
besar hitam, ataupun demam, namun pasien mengaku semakin tidak mau makan. Tidak ada riwayat 
penyakit dahulu dan riwayat penyakit keluarga yang bermakna. 
Dari  pemeriksaa  fisik  didapatkan  tanda  vital  dalam  batas  normal,  pasien  tampak  sakit 
sedang,  kesadaran  composmentis  tetapi  cenderung  mengantuk.  Pasien  bias  diajak  berkomunikasi, 
tetapi  responnya  lambat  dalam  menjawab  pertanyaan.  Pada  pasien  juga  didapatkan  sklera  yang 
ikterik, palmar eritema, dan ascites. Tidak ada kelainan dari pemeriksaan fisik lain yang bermakna. 
Dari pemeriksaan laboratorium didapatkan anemia dengan Hb 8g/dl, leukosit dan trombosit 
masih  dalam  batas  normal.  Terdapat  hiponatremia  116  meq/L,  hyperkalemia  6,2  meq/L, 
peningkatan  enzim  transaminase  SGOT  197  dan  SGPT  90,  hipoalbumin  2,18  dengan  perbandinga 
albumin dan globulin terbalik, hiperbilirubinemia 15,71 terutama terjadi peningkatan bilirubin direk 
11,57. Dari hasil rontgen dada tidak didapatkan kelainan, sementara dari USG abdomen didapatkan 
gambaran sirosis hepatis dengan nodul di tip hepatik dan terdapat asites. 
Dari  data  diatas  ditegakkan  diagnose  sirosis  hepatis  Chil‐Pugh  C  dengan  asites  dan 
ensefalopati  hepatik  grade  1,  hiponatremia,  hyperkalemia,  anemia,  nodul  hepar,  dan  intake  sulit. 
Terapi yang diberikan pada pasien adalah Furosemid 1x40mg, Spironolacton 1x100mg, lactulac 3xC1, 
dan HepaMerz 3x1sach. 
 

   


 
BAB III 

METODE PENELUSURAN 
 

Masalah Klinis 
Apakah terdapat manfaat pemberian laktulosa pada pasien dengan ensefalopati hepatikum? Apakah 
pemberian laktulosa akan memperbaiki kondisi ensefalopati hepatikum? 
Patient Intervention Comparison Outcome
 Hepatic encephalopathy  Lactulose  None  Improvement
 Placebo
 
Metode Penelusuran 
Prosedur  pencarian  literatur  untuk  menjawab  masalah  klinis  tersebut  adalah  dengan  penelusuran 
pustaka  secara  on‐line  dengan  menggunakan  mesin  pencari  Clinical  Queries  PubMed.  Kata  kunci 
yang digunakan adalah: hepatic encephalopathy AND lactulose. Artikel yang dipilih merupakan meta 
analisis, review sistematis, atau studi acak  dan dipublikasikan dalam 10 tahun terakhir. 
 
 


 
BAB IV 

HASIL PENELUSURAN 
 

Hasil  penelusuran  dengan  Clinical  Queries  PubMed  didapatkan  24  review  sistematis  dan  62  studi 
yang sudah dikelompokkan dalam kategori terapi dengan cakupan sempit (narrow). Dari 24 review 
sistematis,  terdapat  1  studi  yang  dipilih  karena  relevan  dengan  masalah  klinis,  sementara  23  studi 
lainnya  dieksklusi.  Sementara  dari  62  studi  dengan  kategori  terapi,  42  studi  dieksklusi  karena 
publikasi  lebih  dari  10  tahun  yang  lalu,  dan  dari  21  studi,  3  studi  dipilih  karena  relevan  dengan 
permasalahan klinis yang akan dicari jawabannya. 
 
Gambar 1. Algoritma penelusuran artikel 
 
Hepatic encephalopathy AND Lactulose 
 

  Clinical Queries PubMed
 

  62 studi dengan kategori ‘terapi’  24 studi review sistematis
  dan cakupan ‘sempit’ 
 
Meta analisis 
 
Review sistematis 
 
Studi acak 
 
Publikasi dalam 10 th 
 

 
20 studi 20 studi 
 
Relevansi  
 

4 studi

 
Terdapat  4  penelitian  yang  menilai  manfaat  pemberian  laktulosa  dalam  penatalaksanaan  EH  yaitu 
Als‐Nielsen dkk(2004), Prasad dkk(2007), Sharma dkk(2007), dan Mittal dkk(2011). 
Als  Nielsen  dkk  membuat  review  sistematis  dari  beberapa  RCT  yang  membandingkan  penggunaan 
laktulosa dengan tanpa intervensi, plasebo, atau antibiotik untuk penatalaksanaan EH. Sumber yang 
digunakan  adalah  register  dari  Cochrane  Hepato‐Biliary  Group,  Cochrane  library,  Medline,  dan 
Embase  sampai  Maret  2003.  Mereka  membagi  penelitian  yang  di  review  menjadi  low  quality  dan 
high  quality  berdasarkan  cara  randomisasi,  cara  blinding,  dan    cara  penyamaran.  Keluaran  primer 
yang  dicari  adalah  perbaikan  klinis  dan  mortalitas.  Terdapat  22  penelitian,  9  diantaranya  masuk 
dalam  kriteria  high  quality.  Pada  perbandingan  laktulosa  dengan  plasebo,  didapatkan  bahwa 
laktulosa  mengurangi  risiko  tidak  ada  perbaikan  pada  EH  (RR  0,62;95%CI  0,46‐0,84).  Namun  bila 
distratifikasi  lagi  berdasarkan  kualitas  penelitiannya,  didaptkan  hasil  yang    tidak  bermakna  (RR 
0,92;95%CI 0,42‐2,04) pada high quality dan (RR 0,57;95%CI 0,4‐0,83) pada low quality. Pemberian 
laktulosa  juga  tidak  mengurangi  angka  kematian  secara  bermakna  (RR0,41;95%CI  0,41‐8,68).  Dosis 
laktulosa yang digunakan rata‐rata adalah 50 gr dalam 15 hari.1 

Gambar 2. Perbandingan laktulosa dengan plasebo 

Pada  perbandingan  laktulosa  dengan  antibiotik,  terdapat  12  penelitian  yang  hasilnya  secara 
homogen  menunjukkan  bahwa  pemberian  laktulosa  tidak  mengurangi  risiko  tidak  terjadinya 
perbaikan klinis (RR 1,24;95%CI 1,02‐1,5). Tidak ada perbedaan bermakna pada angka mortalitas dari 
kedua grup (RR 0,9;95%CI 0,48‐1,67). Studi Als‐Nielsen dkk menitikberatkan bahwa pada penelitian‐
penelitian  dengan  kualitas  rendah,  laktulosa  terlihat  superior  dibandingkan  plasebo  atau  setara 
dengan antibiotik padahal hal ini tidak didukung dengan metodologi yang adekuat.1 


 
 

Gambar 3. Laktulosa dibandingkan dengan antibiotik 

Penelitian  Prasad  dkk  melakukan  studi  acak  tidak  tersamar  yang  membandingkan  efek  laktulosa 
pada pasien dengan gangguan EH minimal. Penilaian ini menggunakan tes neuropsikologis (NP) dan 
test health related quality of life (HRQOL) yang dilakukan saat awal dan 3 bulan kemudian. Penelitian 
ini  menggunakan  61  pasien  dengan  sirosis  dan  mengalami  EH  minimal,  sebanyak  31  pasien 
mendapat  laktulosa  dan  sisanya  masuk  dalam  grup  tidak  diberikan  laktulosa.  Terdapat  penurunan 
yang bermakna nilai test NP dengan nilai awal 2,74 (95%CI 2,4‐3,08) menjadi 0,75(95%CI 0,36‐1,16) 
pada  pasien  yang  diberikan  laktulosa  dibandingkan  dengan  grup  tanpa  laktulosa  (awal  2,47;95%CI 
2,19‐2,74 menjadi 2,55;95%CI 2,16‐2,94). Begitu pula dengan tes HRQOL, terdapat penurunan yang 
bermakna  pada  pasien  yang  diberikan  laktulosa  dibandingkan  dengan  yang  tidak  diterapi  (awal 
10,39;95%CI  9,36‐11,43  menjadi  3,77;95%CI  2,52‐5,02  VS  awal  10,36;95%CI  8,98‐11,73  menjadi 
10,39;95%CI 8,36‐12,42). Perbedaan hasil NP dan HRQOL tes ini bermakna setelah dilakukan analisa 
multivariat.  Sayangnya  penelitian  ini  tidak  menggunakan  plasebo  sehingga  mengurangi  kualitas 
penelitian.6 
Penelitian  oleh  Sharma  dkk  membandingkan  efek  laktulosa,  probiotik,  atau  kombinasi  keduanya 
pada  EH  minimal.  Parameter  yang  digunakan  adalah  tes  NP  dan  P300  auditory  event‐related 
potensial  (P300ERP).  Hasilnya,  baik  laktulosa,  probiotik,  atau  kombinasi  keduanya  dapat 
memperbaiki kondisi EH minimal berdasarkan perbaikan dari tes NP dan P300ERP. Penelitian ini juga 


 
menunjukkan dengan pemberian laktulosa, probiotik, atau kombinasi keduanya dapat memperbaiki 
skor  Child‐Turcotte‐Pugh  pada  pasien.  Kelemahan  peneletian  ini  adalah  mereka  tidak  memiliki 
control  pembanding  pada  masing‐masing  kelompoknya,  dan  juga  penelitian  ini  tidak  tersamar. 
Peneliti  juga  tidak  menunjukkan  mana  yang  lebih  baik  antara  laktulosa,  probiotik,  atau  kombinasi 
keduanya.5 
Mittal dkk melakukan penelitian yang hampir serupa, hanya saja mereka menambahkan grup kontrol 
dan  grup  intervensi  dengan  asam  amino  L‐ornitine  L‐aspartat  (LOLA).  Hasilnya  pun  menunjukkan 
bahwa baik laktulosa ,probiotik, maupun LOLA dapat memperbaiki kondisi minimal EH.7 


 
BAB V 

KESIMPULAN 

 
1. Insiden ensefalopati hepatik pada penderita sirosis hepatis cukup banyak, baik yang bersifat 
minimal maupun berat. 
2. Penatalaksanaan EH mencakup menghilangkan faktor pencetus seperti infeksi, dehidras, 
gangguan elektrolit, dan perdarahan saluran cerna. Selain itu juga dengan mengurangi 
absorpsi dan produksi ammonia, sehingga menurunkan kadar ammonia darah. 
3. Penggunaan laktulosa sebagai terapi standard pada EH, masih harus dievaluasi lagi dan dicari 
lagi bukti‐bukti kuat yang mendukung, karena penelitian yang ada tidak memiliki kualitas 
yang cukup baik dari segi validitasnya. 
4. Meskipun demikian, laktulosa masih dapat diberikan karena efek sampingnya yang minimal 
dan tidak ada risiko terjadi resistensi seperti pada antibiotik. 
5. Peranan agen lain seperti probiotik dan asam amino LOLA  membuka pilihan baru sebagai 
terapi pengganti atau tambahan terhadap terapi yang sudah ada 

 
 

   


 
Daftar Pustaka 
 
1. Als‐Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Non‐absorbable disaccharides for hepatic encephalopathy: 
systematic review of randomised trials. BMJ 2004;328:1046–50 
2. Nevah  MI,  Fallon  MB.  Hepatic  Encephalopathy,  Hepatorenal  Syndrome,  Hepatopulmonary 
Syndrome,  and  Systemic  Complication  of  Liver  Disease.  Dalam:  Feldman  M,  Friedman  LS, 
Brandt  LJ.  Sleisenger  and  Fortrand’s  Gastrointestinal  and  Liver  Disease.  Ed.9,  2010. 
Philadelphia: Saunders Elsevier. 1543‐45 
3. Zubir  N.  Koma  Hepatik.  Dalam:  Sudoyo  AW,  Setyohadi  B,  Alwi  I,  Simadibrata  M,  Setiati  S. 
Buku Ajar Ilmu Penyakit dalam. Ed 5, 2009. Jakarta: Internal Publishing. 677 
4. Bacon BR. Cirrhosis and Its Complications. Dalam: Fauci AS, Kasper DL, Longo DL, Braunwald 
E, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Ed 17,2008. 
New York: McGraw Hill.1979‐80 
5. Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. An open‐label randomized controlled trial of lactulose 
and  probiotics  in  the  treatment  of  minimal  hepatic  encephalopathy.  European  Journal  of 
Gastroenterology & Hepatology 2008, 20:506–511 
6. Prasad  S,  Dhiman  RK,  Duseja  A,  Chawla  YK,  Sharma  A,  Agarwal  R.  Lactulose  Improves 
Cognitive  Function  and  Health  related  Qualuty  of  Life  in  Patients  with  Cirrhosis  Who  Have 
Minimal Hepatic Encephalopathy. Hepatology 2007;45:549‐559 
7. Mittal  VV,  Sharma  BC,  Sharma  P,  Sarin  SK.  A  randomized  controlled  trial  comparing 
lactulose,  probiotics,  and  L‐ornithine  L‐aspartate  in  treatment  of  minimal  hepatic 
encephalopathy. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 2011, 23:725–732