Anda di halaman 1dari 14

TERAPI PERILAKU KOGNITIF PADA SKIZOFRENIA RESISTEN CLOZAPINE

(FOCUS): UJI PENILAI BUTA, UJI ACAK TERKENDALI

Ringkasan

Latar Belakang

Meskipun clozapine merupakan pengobatan pilihan untuk pengobatan skizofrenia refrakter, 30-
40% pasien memiliki respon yang kurang, dan penderita lain tidak dapat mentolerirnya. Bukti
untuk setiap strategi tambahan masih langka. Kami bertujuan untuk menentukan apakah terapi
perilaku kognitif (TPK) adalah pengobatan yang efektif untuk skizofrenia resisten clozapine.

Metode

Kami melakukan uji coba pragmatis, kelompok paralel, penilaian buta, uji acak terkendali di
layanan kesehatan mental berbasis masyarakat dan rawat inap di lima lokasi di Inggris. Pasien
dengan skizofrenia yang tidak dapat mentoleransi clozapine, atau yang gejalanya tidak merespon
terhadap obat, secara acak diberi 1: 1 dengan menggunakan blok acak berukuran empat atau enam,
dikelompokkan berdasarkan pusat ke TPK ditambah perawatan seperti atau pengobatan. seperti
biasa. Asisten peneliti disembunyikan sebagai alokasi untuk melindungi terhadap penilai bias dan
bias kepatuhan. Hasil utama adalah skor total Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)
pada 21 bulan, yang menyediakan pengukuran gejala skizofrenia secara terus menerus; Total
PANSS juga dinilai pada akhir perawatan (9 bulan). Analisis utama adalah dengan perawatan acak
berdasarkan keinginan untuk pengobatan, untuk semua pasien yang datanya tersedia. Penelitian
ini secara prospektif terdaftar, nomor ISRCTN99672552. Uji coba tertutup untuk akrual.

Temuan

Dari 1 Januari 2013 hingga 31 Mei 2015, kami secara acak menetapkan 487 peserta ke TPK dan
pengobatan seperti biasa (n = 242) atau pengobatan seperti biasa saja (n = 245). Analisis termasuk
209 dalam kelompok TPK dan 216 dalam perawatan sebagai kelompok biasa. Tidak ada perbedaan
yang terjadi pada hasil primer (total PANSS pada 21 bulan, perbedaan rata-rata –0 · 89, 95% CI –
3 · 32 hingga 1 · 55; p = 0 · 48), meskipun kelompok TPK membaik pada akhir pengobatan. (Total
PANSS pada 9 bulan, rata-rata perbedaan –2 · 40, –4 · 79 hingga –0 · 02; p = 0 · 049). Selama
penelitian, 107 (44%) dari 242 peserta di TPK dan 104 (42%) dari 245 dalam perawatan seperti
lengan biasa memiliki setidaknya satu efek samping (rasio odds 1 · 09, 95% CI 0 · 81 untuk 1 ·
46; p = 0 · 58). Hanya dua (1%) dari 242 peserta TPK dan satu (<1%) dari 245 dalam pengobatan
seperti biasa memiliki efek samping serius yang terkait dengan uji coba

Interpretasi

Pada 21 bulan follow-up, TPK tidak memiliki efek yang bertahan lama pada total gejala
skizofrenia dibandingkan dengan pengobatan seperti biasa; Namun, TPK menghasilkan secara
statistik, meskipun tidak secara klinis, perbaikan signifikan pada gejala total pada akhir
pengobatan. Tidak ada indikasi bahwa penambahan TPK untuk pengobatan seperti biasa
menyebabkan efek buruk. Hasil uji coba ini tidak mendukung rekomendasi untuk secara rutin
menawarkan TPK kepada semua orang yang memenuhi kriteria skizofrenia yang resisten
clozapine; Namun, percobaan individu pragmatis mungkin diindikasikan untuk beberapa penderita
skizofrenia.

Pendahuluan

Skizofrenia dikaitkan dengan biaya pribadi, sosial, dan ekonomi yang signifikan. Risiko kematian
yang terkait dengan skizofrenia juga menjadi perhatian utama - misalnya, tinjauan sistematis
terbaru dan meta-analisis menemukan bahwa orang dengan diagnosis skizofrenia meninggal rata-
rata 14,5 tahun lebih awal daripada mereka yang tidak didiagnosis skizofrenia.1 Sekitar sepertiga
orang dengan diagnosis skizofrenia berespons buruk terhadap pengobatan standar dengan
medikasi antipsikotik. Skizofrenia resisten pengobatan didefinisikan sebagai skizofrenia yang
diobati selama dua periode dengan antipsikotik yang berbeda dengan dosis yang cukup untuk
setidaknya 4 minggu, dan gejala tidak berkurang setidaknya 20%. 8 juta orang diperkirakan
memiliki skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan. Untuk orang-orang yang memenuhi
kriteria diagnostik untuk skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan, biaya ekonomi lebih besar
karena perawatan masyarakat jangka panjang yang intensif, kualitas hidup 20% lebih rendah, dan
fungsi di masyarakat lebih buruk daripada orang-orang dengan diagnosis skizofrenia yang tidak
resisten terhadap pengobatan dengan obat antipsikotik.
Clozapine umumnya dianggap sebagai pengobatan pilihan untuk orang dengan skizofrenia yang
resistan terhadap pengobatan, yang di rekomendasi dalam pedoman klinis. Namun, 30-40% pasien
menunjukkan respons yang tidak adekuat terhadap clozapine. terdapat perdebatan tentang
keunggulan clozapine untuk skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan, dengan suatu jaringan
meta-analisis menemukan clozapine setara dengan banyak antipsikotik lain untuk skizofrenia yang
resistan terhadap pengobatan. Namun, meta-analisis lain menemukan clozapine lebih unggul
daripada semua antipsikotik lain untuk gejala positif.

Beberapa orang tidak bisa mentolerir clozapine; efek samping yang serius termasuk kejang dan
agranulositosis. Tanggapan yang buruk terhadap clozapine, yang disebut skizofrenia resisten
clozapine, didefinisikan sebagai respon yang tidak adekuat terhadap pengobatan selama setidaknya
12 minggu dengan dosis stabil 400 mg atau lebih per hari, kecuali dibatasi oleh efek samping.
Perawatan yang paling umum dari skizofrenia yang tahan clozapine adalah penambahan dengan
obat antipsikotik lainnya. Meskipun meta-analisis telah menemukan beberapa bukti manfaat kecil
dari penambahan tersebut, bukti ini dibatasi oleh beberapa penelitian, kecil, berkualitas rendah.
Sebuah penelitian kecil meneliti efek augmentasi dengan terapi elektrokonvulsif pada 39 peserta,
tetapi penelitian ini dengan durasi yang pendek (8 minggu).

Beberapa meta-analisis terapi perilaku kognitif (TPK) telah menemukan efek kecil hingga sedang
pada gejala psikotik ketika diberikan dalam kombinasi dengan obat antipsikotik. Namun,
kesimpulan mengenai kemanjuran TPK diklaim keliru, karena sebagian besar, uji coba yang
dilakukan dengan baik belum menunjukkan efek yang signifikan pada akhir pengobatan dan
ukuran efek berkurang secara keseluruhan jika meta-analisis terbatas pada studi berkualitas tinggi.
Kemanjuran augmentasi clozapine dengan TPK untuk skizofrenia yang resisten terhadap clozapine
tidak diketahui, karena hanya satu percobaan kecil yang tidak didata secara acak yang telah
menyelidiki hal ini.

Uji coba Focus on Clozapine Unresponsive Symptoms (FOCUS) bertujuan untuk menentukan
apakah TPK secara klinis efektif untuk orang dengan skizofrenia yang tahan clozapine. Kami
berhipotesis bahwa TPK ditambah pengobatan seperti biasa akan mengurangi gejala kejiwaan
skizofrenia, meningkatkan kualitas hidup, dan meningkatkan pemulihan yang ditentukan
pengguna selama periode follow-up 21 bulan dibandingkan dengan pengobatan seperti biasa saja.
Metode

Desain studi dan partisipan

FOCUS adalah kelompok pragmatis, paralel, prospektif, acak, terbuka dengan evaluasi hasil akhir,
membandingkan TPK ditambah pengobatan biasa dengan hanya pengobatan seperti biasa pada
individu yang tidak dapat resisten clozapine, atau yang gejalanya tidak resisten pengobatan. Kami
merekrut peserta melalui rujukan dari layanan kesehatan mental berbasis masyarakat dan rawat
inap di lima tempat di Inggris. Komite Etika Penelitian Nasional menyetujui sidang FOCUS.

Kriteria inklusi adalah: (1) gejala persisten uji coba clozapine adekuat dalam hal dosis, durasi, dan
kepatuhan, didefinisikan sebagai pengobatan dengan clozapine pada dosis stabil 400 mg atau lebih
(kecuali dibatasi oleh tolerabilitas) untuk di minimal 12 minggu, atau jika saat ditambah dengan
antipsikotik kedua yang telah diberikan setidaknya selama 12 minggu, tanpa remisi gejala psikotik,
atau penghentian clozapine karena reaksi yang merugikan atau ketidakefektifan dalam 24 bulan
terakhir; (2) setidaknya ada satu gejala psikotik dengan tingkat keparahan 4 atau lebih (untuk
halusinasi atau delusi) atau 5 atau lebih (untuk kecurigaan atau kebesaran) pada Positive and
Negative Syndrome Scale (PANSS), ditambah total skor PANSS dari setidaknya 58, yang setara
dengan keadaan klinis umum sakit ringan; (3) berhubungan dengan layanan kesehatan mental dan
memiliki koordinator perawatan; (4) memenuhi kriteria ICD-10 untuk skizofrenia, gangguan
skizoafektif, atau gangguan delusional, atau kriteria untuk layanan Intervensi Dini untuk Psikosis
untuk memungkinkan ketidakpastian diagnostik pada fase awal; (5) berusia 16 tahun ke atas; dan
(6) kompeten dan bersedia memberikan persetujuan tertulis dan terinformasi.

Kriteria eksklusi kami adalah diagnosis utama alkohol atau ketergantungan zat, cacat
perkembangan, tidak berbahasa Inggris, dan telah mendapatkanTPK dalam 12 bulan terakhir.

Calon peserta diberi lembar informasi dan, jika bersedia berpartisipasi dan memberikan inform
consent tertulis.

Randomisasi dan masking

Randomisasi adalah 1: 1 dengan menggunakan blok-blok ukuran acak (ukuran blok empat atau
enam), dikelompokkan berpusat dan diberikan melalui portal berbasis web yang khusus untuk
penelitian. Alokasi diberitahukan kepada manajer pernelitian, administrator penelitian, dan terapis
penelitian melalui email dan kepada peserta melalui surat. Asisten penelitian menilai hasil yang
ditutupi untuk alokasi untuk melindungi terhadap bias penilai dan bias kepatuhan. Masking
dipertahankan dengan berbagai ukuran, dijelaskan secara rinci dalam protokol kami.20 Jika terjadi
pemutusan hubungan, jika memungkinkan, asisten penelitian baru yang disamarkan untuk alokasi
diidentifikasi untuk penilaian tindak lanjut selanjutnya.

Prosedur

TPK diberikan oleh ahli terapi psikologis yang memenuhi syarat secara individu dalam jangka
waktu 9 bulan dan termasuk hingga 26 jam pengobatan dengan basis mingguan selama periode
perawatan 9 bulan dengan hingga empat sesi tambahan booster di tahun berikutnya. TPK
didasarkan pada model kognitif spesifik dan menggunakan pendekatan manual berdasarkan
formulasi individual: peneliti utama mengembangkan model dan pendekatan manual. TPK adalah
terapi kolaboratif yang berorientasi pada masalah, bekerja menuju tujuan bersama. Dengan
demikian, target pengobatan sering termasuk gejala positif, tetapi juga termasuk masalah sosial
(misalnya, peningkatan hubungan atau pengembangan peran bermakna) dan kesulitan emosional
(misalnya, kecemasan dan depresi). Kepatuhan pada protokol pengobatan dipastikan dengan
kombinasi dari minggu awal pelatihan tentang penggunaan model spesifik dan manual, sesi
pengawasan mingguan, dan hari pelatihan setiap tiga bulan, dan dinilai oleh rekaman audio
penilaian sesi terapi dengan menggunakan Skala Terapi Kognitif-Direvisi. Rincian lebih lanjut
mengenai pembentukan dan pemantauan kepatuhan diberikan di tempat lain.

Komparator adalah pengobatan seperti biasa, yang termasuk koordinasi perawatan dari layanan
kesehatan mental sekunder, termasuk tim kesehatan mental masyarakat, intervensi dini dalam
psikosis, atau pengaturan rawat inap. Semua pasien menerima tindak lanjut dari tim multidisiplin
dalam layanan kesehatan mental sekunder. Kami tidak meminta layanan untuk menahan perawatan
apa pun. Semua perawatan dalam kedua kondisi dipantau dengan menggunakan Kuesioner
Ekonomi Pasien.

Hasil

Hasil utama adalah total skor PANSS pada 21 bulan. PANSS adalah skala rating 30 item yang
dirancang untuk memberikan penilaian komprehensif gejala kejiwaan pada pasien dewasa dengan
skizofrenia. Lima komponen telah dilaporkan: positif, negatif, cemas depresi, agitasi,
kegembiraan, dan disorganisasi. PANSS diselesaikan pada penilaian awal, akhir pengobatan (9
bulan), dan 1 tahun follow-up (21 bulan). Skor total PANSS pada 21 bulan dipilih sebagai hasil
utama karena daya tahan dari setiap efek pengobatan yang diamati pada akhir pengobatan dianggap
kriteria yang paling penting.

Kami mengumpulkan ukuran hasil sekunder pada titik waktu yang disebutkan sebelumnya:
Psychotic Symptom Rating Scales (PSYRATS) untuk menilai dimensi halusinasi pendengaran dan
keyakinan delusional; Skala Kinerja Pribadi dan Sosial untuk menilai fungsi sosial Skala Skala
Depresi Calgary untuk Skizofrenia untuk menilai depresi; dan Clinical Global Impression Scale
(CGI) dan versi peserta (CGI-P) untuk mendapatkan persepsi klinis dan partisipan tentang
keparahan penyakit global. Kuesioner laporan mandiri digunakan untuk menilai pemulihan
mandiri (singkat, 15 item kuesioner tentang Proses Pemulihan), status kesehatan dan utilitas yang
berhubungan dengan kesehatan (EQ-5D-5L), kecemasan (subskala meta-khawatir Anxious
Thoughts Inventory, penggunaan alkohol (Tes Penyalahgunaan Alkohol), dan penggunaan obat
(Tes Penyalahgunaan Obat). Evaluasi ekonomi juga dilakukan, yang akan dilaporkan di tempat
lain. Ukuran manfaat kesehatan adalah tahun-tahun kehidupan yang disesuaikan dengan kualitas
yang berasal dari status kesehatan dan kuesioner utilitas yang terkait dengan kesehatan.

Kami mencatat semua peristiwa yang memenuhi kriteria Komite Etika Penelitian Nasional Inggris
untuk efek samping yang serius - yaitu, kejadian negatif tidak terduga serius dan dterkait dengan
protokol atau prosedur uji coba. Tambahan efek yang tidak diinginkan dari partisipasi uji coba
didefinisikan sebagai lebih dari 25% peningkatan pada total skor PANSS atau skor 6+ pada Skala
Peningkatan CGI. Kami juga mengembangkan ukuran yang dipesan lebih dahulu dari potensi efek
yang tidak diinginkan dari partisipasi uji coba.

Analisis statistik
Kami menghitung sampel kami untuk mendeteksi perbedaan dalam sarana antar kelompok
menggunakan ukuran efek standar 0.33 untuk kekuatan 90% dan α dua sisi 5%. Kami
membutuhkan data hasil pada 194 peserta per kelompok, menggunakan pendekatan pemodelan
kami untuk meningkatkan presisi daripada berpotensi mengurangi ukuran sampel. Untuk
memperhitungkan 20% data yang hilang, kami menggelembungkan ukuran sampel hingga 485.
Analisis statistik dilakukan setelah semua peserta menyelesaikan 21 bulan follow-up. Analisis ini
mengikuti rencana yang ditentukan sebelumnya. Variabel kontinu diringkas menggunakan mean
(SD) atau median (IQR), dan variabel diskrit dilaporkan sebagai jumlah dan persentase absolut.
Hasil utama dianalisis dengan pengukuran berulang-ulang dari model linier campuran yang
disesuaikan dengan kovariat awal yang ditetapkan (dasar PANSS, jenis kelamin, dan usia) dan
termasuk efek acak untuk situs. Efek pengobatan disajikan dengan 95% CI untuk setiap titik waktu.
Selain itu, hasil analisis utama dinyatakan dalam skala perbedaan rata-rata standar untuk
membantu dalam interpretasi hasil dibandingkan dengan efek hipotesis. Analisis utama adalah
dengan perawatan acak berdasarkan niat untuk pengobatan untuk semua pasien yang datanya
tersedia. Untuk mengestimasi keampuhan pengobatan, kami memperkirakan rata-rata efek
kasualrata-rata menggunakan metode variabel instrumental. Hasil sekunder dianalisis dengan
model linier campuran, dan efek samping dianalisis dengan uji χ² atau regresi logistik. Kami tidak
membuat penyesuaian untuk CI hasil sekunder untuk beberapa pengujian. Penggunaan model
campuran linier ini memungkinkan untuk analisis semua data yang tersedia, dengan asumsi bahwa
data hilang secara acak, tergantung pada kovariat. Analisis sensitivitas dengan menggunakan
beberapa imputasi pada hasil primer dilakukan serta penghapusan peserta yang menghentikan
clozapine karena efek samping. Kami menggunakan perkiraan efek pengobatan yang disesuaikan
untuk ketidakhadiran di TPK dengan model Efek Kausal Rata-rata Komplier menggunakan
kuadrat terkecil dua tahap. Kami melaporkan hasil utama yang menunjukkan peningkatan dari
baseline menggunakan ambang batas 20%, 25%, 50%, dan 75%, dan jumlah yang sesuai
diperlukan untuk mengobati untuk membantu interpretasi. Selain itu, kami melaporkan hasil
PANSS berdasarkan tingkat keparahan berdasarkan kriteria inklusi (delusi atau perilaku halusinasi
dengan skor 4 atau lebih besar dan grandiosity atau kecurigaan penganiayaan dengan skor 5 atau
lebih besar). Semua analisis menggunakan Stata versi 14 · 0. Komite Pemantau Data Independen
memantau pengumpulan data tanpa pencemaran di seluruh sidang. Penelitian ini secara prospektif
terdaftar, nomor ISRCTN99672552.

Peran sumber pendanaan

Pendana tidak memiliki peran dalam pengumpulan data, analisis data, interpretasi data atau
penulisan laporan. Penulis yang bersangkutan memiliki akses penuh ke semua data dan memiliki
tanggung jawab akhir untuk mengirimkan publikasi.

Hasil

Kami mengidentifikasi 898 peserta yang berpotensi memenuhi syarat, di antaranya 565 (63%)
memenuhi kriteria untuk penilaian lebih lanjut antara 1 Januari 2013, dan 31 Mei 2015. Kami
secara acak menetapkan 487 (86%) dari 565 peserta yang memenuhi kriteria inklusi dan setuju
untuk ambil bagian dalam TPK ditambah perawatan biasa (n = 242) atau hanya pengobatan biasa
(n = 245; gambar). Peserta yang direkrut melalui Intervensi Dini dalam layanan Psikosis (n = 8)
semuanya memenuhi kriteria untuk diagnosis spektrum skizofrenia ICD-10. Detail kelayakan
ditampilkan di lampiran. Analisis termasuk 209 dalam kelompok TPK dan 216 dalam perawatan
sebagai kelompok biasa. Data klinis dan demografi dasar ditunjukkan pada tabel 1; kelompok-
kelompok itu seimbang di seluruh karakteristik. Peserta yang ditugaskan untuk TPK plus
perawatan seperti biasa menerima rata-rata 21 sesi TPK (IQR 12-25) dalam jangka waktu
perawatan 9 bulan; 213 (88%) dari 242 menghadiri enam sesi atau lebih, dengan hanya 12 (5%)
peserta yang tidak menghadiri sesi (lampiran).

Pada 9 bulan, terjadi 51 pematahan uji buta (23 dari pasien ini dipindahkan ke penilai baru, jadi
28 sisanya tidak buta). Pada 21 bulan, ada 55 pematahan uji buta (35 pasien dipindahkan ke penilai
baru, jadi 20 sisanya tidak buta). Hasil PANSS pada awal berdasarkan tingkat keparahan
berdasarkan kriteria inklusi menunjukkan tidak ada perbedaan antara kelompok (lampiran).

Berarti skor PANSS meningkat pada kedua kelompok acak dari waktu ke waktu dari rata-rata 83
pada awal (tabel 2). Pada 21 bulan, tidak ada perbedaan yang terjadi antara kelompok pada skor
total PANSS (–0.89, 95% CI–3.32 hingga 1.55; p = 0.48), meskipun pada 9 bulan, perbedaan kecil
terjadi antara kelompok yang mendukung TPK pada total PANSS (–2.40,–4.79 hingga –0.02; p =
0.049). Perbedaan ini setara dengan ukuran efek –0,16 (95% CI –0,32 hingga –0,001) pada 9 bulan
dan –0.06 (95% CI –0.21 hingga 0.10) pada 21 bulan menggunakan skala perbedaan standar rata-
rata. Beberapa analisis sensitivitas imputasi memberikan hasil yang sama (lampiran). Penghapusan
peserta yang menghentikan clozapine karena efek samping pada awal secara keseluruhan
memberikan hasil yang sama (lampiran). Penyesuaian untuk menerima setidaknya enam sesi TPK
memiliki sedikit efek pada perkiraan efek pengobatan karena proporsi kepatuhan yang tinggi: pada
9 bulan, perkiraan Efek Kausal Rata-rata adalah –2.50 (95% CI –5.10 hingga 0.11; p = 0.060) dan
–0.87 (–3.69 hingga 1.96; p = 0.55) pada 21 bulan (lampiran). Kami juga memperkirakan bahwa
efek dari setiap sesi perawatan tambahan menghasilkan perubahan total skor PANSS –0,12 (95%
CI –0.24 hingga 0.00, p = 0.059). Perkiraan efek pengobatan mengikuti pola yang sama untuk hasil
PANSS lainnya (tabel 2 dan 3). Pada 21 bulan, 28 (13%) dari 209 peserta dalam TPK ditambah
perawatan biasa dan 14 (7%) dari 216 hanya pengobatan biasa memiliki lebih dari 50%
peningkatan PANSS (jumlah yang diperlukan untuk mengobati 15, 95% CI 8 [jumlah yang
diperlukan untuk mengobati, manfaat] hingga 81 [jumlah yang diperlukan untuk mengobati,
manfaat]).

Perbedaan antara kelompok-kelompok pada kualitas hidup yang berhubungan dengan kesehatan
adalah 0 · 028 (95% CI –0 · 012 hingga 0 · 068; p = 0 · 17) pada 21 bulan, dan untuk Kuesioner
tentang Proses Pemulihan, perbedaan adalah 2 · 03 (0 · 04 ke 4 · 01; p = 0 · 045).

Perkiraan efek untuk set lengkap hasil sekunder dari model campuran linier disediakan dalam tabel
4. Arah efek mendukung TPK untuk semua hasil, tetapi dengan ketidakpastian yang cukup besar
untuk semua kecuali beberapa hasil pada akhirnya. pengobatan (gejala positif, tekanan emosional,
kegembiraan, dan halusinasu suara) dan pada tindak lanjut (pemulihan mandiri, tekanan emosional
terkait dengan delusi, dan peningkatan CGI).

Beberapa kejadian tidak diinginkan yang serius terjadi dan hanya sedikit yang disebabkan oleh
partisipasi uji coba (tabel 5). Jumlah total efek samping lebih tinggi pada kelompok yang menerima
TPK daripada dalam pengobatan seperti kelompok hanya pengobatan biasa, tetapi ini didorong
oleh satu peserta yang memiliki 22 kejadian merusak diri. Sedikit lebih banyak peserta dalam
kelompok TPK memiliki efek samping (107 [44%] dari 242 vs 104 [42%] dari 245, rasio odds
1.09 (95% CI 0.81-1.46; p = 0.58 Lebih sedikit krisis bunuh diri dan gejala eksaserbasi atau
kejadian ambang batas kerusakan terjadi pada kelompok TPK daripada dalam kelompok biasa,
dan tidak ada perbedaan dalam laporan potensi efek yang tidak diinginkan dari partisipasi uji coba
yang terjadi (lampiran). Peserta yang menerima TPK memiliki kontak mingguan dengan staf
percobaan yang bertugas melaporkan efek merugikan (terapis percobaan), sedangkan peserta yang
menerima pengobatan seperti biasa saja memiliki kontak yang lebih jarang dengan staf uji coba
(asisten penelitian percobaan) yang menghasilkan maksimum 37 peluang untuk kejadian tersebut
untuk dideteksi pada pasien yang menerima TPK dan pengobatan seperti biasa dibandingkan tujuh
kesempatan untuk kelompok yang menerima pengobatan seperti biasa saja. Hal ini dapat
mengakibatkan bias pengawasan, sehingga mendukung perawatan seperti biasa.

Diskusi

Dalam penelitian kami menilai apakah TPK merupakan pengobatan untuk skizofrenia yang
resisten clozapine, kami tidak menemukan efek TPK pada hasil utama (21-bulan total PANSS),
meskipun ada efek kecil pada jumlah PANSS pada akhir pengobatan. Jumlah yang diperlukan
untuk mengobati untuk hasil yang baik pada 21 bulan, didefinisikan menggunakan ambang
peningkatan PANSS yang diterima secara umum lebih dari 50%, adalah 15, yang menunjukkan
bahwa TPK dapat menghasilkan hasil yang bermanfaat dan bertahan lama untuk sebagian orang
dengan skizofrenia yang resisten clozapine . Namun, ambang batas untuk perbaikan yang
direkomendasikan untuk digunakan dengan skizofrenia yang resistan terhadap pengobatan oleh
kelompok kerja internasional dalam pedoman konsensus mereka adalah 20%; analisis hasil yang
baik pada 21 bulan dengan menggunakan ambang batas ini menunjukkan bahwa ada sedikit
perbedaan antara TPK dan pengobatan seperti biasa. Retensi tinggi dan kepatuhan terhadap
pengobatan jelas menunjukkan bahwa TPK sangat diterima oleh peserta. Beberapa efek kecil
lainnya pada hasil sekunder yang dianggap penting terjadi pada akhir pengobatan (gejala positif
PANSS, tekanan emosional PANSS, kegembiraan PANSS, dan halusinasi PSYRATS) dan pada
follow-up (pemulihan diri, tekanan emosional yang terkait dengan delusi, dan peningkatan CGI),
meskipun efek rata-rata ini tidak mungkin signifikan secara klinis. Perubahan yang diamati pada
21 bulan pada ukuran pemulihan adalah menggembirakan mengingat perdebatan tentang hasil
yang paling bermakna (dokter cenderung memprioritaskan perubahan gejala, sedangkan pengguna
layanan cenderung memprioritaskan perbaikan dalam pemulihan fungsi dan emosi. Tidak adanya
hubungan antara gejala psikiatri dan pemulihan konsisten dengan penelitian yang menunjukkan
efek tidak langsung dari gejala pada pemulihan. Tidak ada saran bahwa penambahan TPK untuk
pengobatan seperti biasa menyebabkan lebih banyak efek samping. Lebih sedikit krisis bunuh diri,
eksaserbasi gejala, dan kerusakan terjadi pada mereka yang dialokasikan untuk TPK. Temuan ini
patut diperhatikan mengingat peningkatan pengawasan dan peluang untuk peristiwa-peristiwa ini
untuk diamati di penanganan TPK.

Meskipun manfaat dari TPK signifikan pada akhir pengobatan (9 bulan), TPK tidak memiliki efek
yang bertahan lama pada gejala psikiatris total pada skizofrenia yang resisten clozapine (pada 21
bulan). Hal ini mirip dengan efek obat yang diamati untuk orang dengan psikosis, yang juga
berkurang ketika pengobatan berakhir. Pengurangan rata-rata yang diamati dalam skor total
PANSS lebih rendah dari 15 poin yang diperkirakan setara dengan peringkat perbaikan minimal
pada skala CGI. Efek pada gejala positif PANSS, tekanan emosional PANSS, dan halusinasi
pendengaran (total PSYRATS) pada akhir pengobatan menunjukkan bahwa TPK dapat mengubah
gejala psikotik, serta emosi negatif, dilakukan dengan baik, penilaian tertutup uji klinis. Temuan
ini menunjukkan klaim bahwa efek tersebut tidak dapat direplikasi dalam kondisi ini tidak
berdasar. Ukuran efek yang diamati dalam percobaan FOCUS serupa dengan yang ditemukan di
semua uji TPK heterogen tetapi ketat ketika menggunakan uji meta-analisis. Ukuran efek juga
mirip dengan yang ditemukan untuk augmentasi farmakologis clozapine dengan antipsikotik
kedua. Namun, uji coba kami memberikan bukti yang lebih kuat, dengan risiko bias yang lebih
rendah daripada beberapa, kecil, durasi pendek, risiko tinggi dari uji coba bias dalam meta-analisis
penambahan dengan antipsikotik. Profil efek samping untuk TPK juga cenderung menguntungkan
bila dibandingkan dengan risiko kardiovaskular yang terkait dengan beberapa obat antipsikotik.
Beberapa efek lama diamati pada 21 bulan, termasuk pada pemulihan diri sendiri, yang penting
bagi pengguna layanan; Namun, efek ini tidak mungkin mencapai ambang perubahan klinis yang
penting.

Meskipun percobaan kami secara metodologis ketat, terdapat beberapa keterbatasan.


Pembandingnya badalah perawatan biasa, yang berarti penyembunyian alokasi dari peserta tidak
mungkin dilakukan. Selain itu, kurangnya pembanding aktif berarti kita tidak dapat mengontrol
untuk efek non-spesifik seperti waktu kontak dan hubungan terapeutik. Kami tidak benar untuk
beberapa perbandingan; Oleh karena itu, pengujian hipotesis ganda dapat menyebabkan kesalahan
tipe satu. 26 jam terapi mungkin tidak cukup panjang untuk pasien dengan skizofrenia resisten
clozapine, yang memiliki masalah dengan ingatan, gejala negatif, dan efek samping dari
polifarmasi, yang akan konsisten dengan uji TPK lain untuk populasi yang sama. sejumlah kecil
peserta memenuhi kriteria untuk diagnosis selain skizofrenia (misalnya, gangguan delusional),
yang mungkin telah mengurangi homogenitas sampel. Dapat dibilang, peserta yang tidak dapat
mentolerir clozapine karena efek samping bisa memenuhi kriteria untuk skizofrenia yang resistan
terhadap pengobatan daripada skizofrenia yang tahan clozapine; Namun, alternatif untuk clozapine
masih diperlukan untuk populasi seperti itu, dan analisis sensitivitas tidak termasuk mereka yang
menghentikan clozapine menemukan pola hasil yang serupa. Demikian pula, kami tidak secara
rutin menilai kadar darah clozapine, kami juga tidak menilai respons terhadap plasebo sebelum
pengacakan karena itu, beberapa peserta kami mungkin tidak benar-benar resisten terhadap
clozapine. Rata-rata skor total skor PANSS awal 83 menunjukkan bahwa, rata-rata, peserta kami
sedang sakit ringan; Namun, kriteria entri kami juga dimodifikasi untuk memasukkan mereka yang
setidaknya sakit ringan (yaitu, setidaknya 58), sedangkan trial Honer memiliki minimal 80 untuk
dimasukkan. Meskipun upaya dilakukan untuk meminimalkan kemungkinan bias kepatuhan
(misalnya, menutupi penilai), kemungkinan ini tetap ada.
Beberapa mungkin berpendapat bahwa, karena gejala positif adalah target clozapine, dan sering
dianggap sebagai target utama TPK untuk psikosis, mereka akan menjadi hasil utama yang lebih
tepat untuk uji coba ini. Kami memilih keparahan total gejala skizofrenia karena percobaan
FOCUS adalah uji efektivitas pragmatis. Pola yang serupa terlihat dengan gejala positif PANSS
dan halusinasi PSYRATS yang menunjukkan efek signifikan pada akhir pengobatan tetapi tidak
pada follow-up. Oleh karena itu, kesimpulan keseluruhan yang serupa mungkin telah tercapai jika
percobaan telah memilih untuk menggunakan ukuran spesifik gejala positif sebagai hasil utama.
Pilihan mengenai waktu hasil utama lebih mungkin mempengaruhi kesimpulan keseluruhan. Jika
akhir pengobatan telah dipilih, kesimpulannya mungkin adalah bahwa TPK bermanfaat bagi orang
dengan psikosis tahan clozapine, tetapi efeknya tidak bertahan.

Hasil kami tidak mendukung rekomendasi untuk secara rutin menawarkan TPK untuk schizoprenia
resisten clozapine. Menawarkannya sebagai uji coba individu yang pragmatis mungkin
bermanfaat, terutama dalam kasus dimana gejala positif yang ada atau dimana pengguna layanan
enggan mempertimbangkan penambahan farmakologis karena kemungkinan efek samping. TPK
mungkin harus ditawarkan sebelumnya dalam perjalanan psikosis, karena individu dengan riwayat
panjang masalah kesehatan mental dan kurangnya respon terhadap intervensi farmakologis
mungkin juga kurang mendapat manfaat dari intervensi psikologis daripada mereka dengan
psikosis yang lebih responsif terhadap antipsikotik. obat-obatan.

Mengingat bahwa lebih banyak orang dengan skizofrenia yang resistan terhadap clozapine
menunjukkan hasil klinis yang baik untuk TPK dengan pengobatan seperti biasa dibandingkan
dengan pengobatan seperti biasa saja, penting untuk dapat mengidentifikasi faktor-faktor yang
mungkin memprediksi siapa yang akan mendapat manfaat. Identifikasi responden ke TPK
mungkin dapat dilakukan dengan menggunakan analisis lintasan, pemodelan risiko, atau metode
seperti analisis klaster. Penelitian masa depan harus memeriksa seberapa intensif kebutuhan
perawatan psikologis setelah 9 bulan untuk mempertahankan efek yang diamati pada akhir
perawatan. Pertimbangan lebih lanjut juga harus diberikan pada hasil yang paling tepat dan
berharga untuk populasi ini. Untuk individu yang tidak menanggapi clozapine atau TPK, mencoba
meningkatkan kesejahteraan, pemulihan subjektif, dan fungsi sosial mungkin lebih berhasil
daripada mencoba mengurangi gejala, dan mungkin lebih penting bagi pengguna layanan dan
keluarga mereka. Kesimpulannya, tidak ada efek yang berlangsung dari TPK untuk skizofrenia
yang resisten terhadap clozapine pada hasil utama gejala psikiatrik pada 21 bulan. Namun, TPK
sangat dapat diterima, menghasilkan perbaikan kecil namun signifikan dalam gejala psikiatri pada
akhir pengobatan (9 bulan) dan perbaikan yang langgeng pada pemulihan diri sendiri (21 bulan),
dengan sedikit bukti efek samping. Gejala yang muncul mungkin membutuhkan periode yang lebih
lama untuk melanjutkan intervensi psikologis, serupa dengan penggunaan obat-obatan.