Etiologi

Tardive dyskinesia dapat disebabkan oleh pengobatan antagonis dopamin jangka panjang. Dapat
juga disebabkan oleh neuroleptik generasi lama potensi rendah dan tinggi, juga termasuk formulasi
depot long-acting (dekanoat dan enanthate). Amisulpride telah dikaitkan dengan tardive
dyskinesia. Antipsikotik atipikal baru seperti olanzapine dan risperidone (dan metabolitnya
paliperidone) memiliki lebih sedikit risiko tardive dyskinesia. Metoclopramide, sebuah antagonis
reseptor dopamin D2 kuat, dapat menyebabkan tardive dyskinesia, terutama pada pasien usia
lanjut. Tardive dyskinesia juga telah dilaporkan pada penggunaan antihistamin, fluoxetine,
amoxapine (antidepresan trisiklik), dan agen lainnya .

Tabel 1. Daftar obat yang dapat menimbulkan gejala tardive dyskinesia.1

Mekanisme yang tepat tidak sepenuhnya dipahami. Namun, tardive dyskinesia umumnya diyakini
akibat dari blokade jangka panjang reseptor D2 dopamin di jalur nigrostriatal. Hasil blokade ini
peningkatan sensitivitas dan berlimpahnya reseptor dopamin, menghasilkan gerakan diubah. Telah
diperkirakan bahwa 15-30% orang di antipsikotik jangka panjang mungkin akan terpengaruh oleh
dyskinesia. Jumlah ini jauh lebih tinggi dengan penggunaan generasi pertama ('khas') antipsikotik,
dari generasi kedua ('atipikal') antipsikotik. Namun, penggunaan antipsikotik atipikal tidak
mengecualikan kemungkinan pengembangan tardive dyskinesia.

Sebuah dasar genetik untuk tardive dyskinesia belum diidentifikasi. Secara khusus, polimorfisme
fungsional dari gen penyandi manusia glutation S-transferase P1 (GSTP1) tidak tampak
berhubungan dengan tardive dyskinesia. Selain itu, CYP3A4 dan CYP2D6 polimorfisme gen yang
tampaknya tidak berhubungan dengan tardive dyskinesia. Tardive dyskinesia memiliki dikaitkan
dengan polimorfisme dari reseptor dopamin D3 Ser9Gly dan dari 2A serotonin dan 2C gen
reseptor. Laporan asosiasi antara tardive dyskinesia dan polimorfisme nikotinamida adenin
dinukleotida fosfat (NADPH) kina oxidoreductase 1 (NQO1) dan superoksida dismutase 2 (SOD2,
MnSOD) gen belum konsisten telah dikonfirmasi oleh penelitian selanjutnya. Faktor risiko lain
untuk pengembangan tardive dyskinesia termasuk bertambahnya usia, riwayat penyalahgunaan
alkohol atau bahan, cacat perkembangan, dan gejala ekstra-piramidal pada inisiasi terapi. Risiko
juga lebih tinggi pada wanita pasca-menopause. Peningkatan pelaporan tardive dyskinesia dengan
antipsikotik atipikal antipsikotik khas selama mungkin karena peningkatan penggunaan
antipsikotik atipikal dan meningkatnya kesadaran efek samping yang mungkin.

Patofisiologi

Disfungsi Ekstrapiramidal

Aktivitas motorik dari sistem ekstrapiramidal menghasilkan gerakan involunter dan statis berupa
gerakan postural yang tidak terlihat. Sistem ekstrapiramidal meliputi hubungan dari ganglia basal,
sistem striatopallidonigral, dan struktur lain dari sistem saraf pusat yang berkontribusi terhadap
pengaturan gerakan, termasuk inti batang otak terkait dan serebelum. Gangguan klasik dari sistem
ekstrapiramidal meliputi berbagai gangguan gerakan spontan. Beberapa gangguan gerak meliputi
dyskinesias seperti akatisia, chorea, dystonia, myoclonus, stereotypy, tic, dan tremor.

Bradikinesia dibandingkan hyperkinesia

Tardive adalah jenis gangguan gerakan yang dibagi menjadi bradykinesias dan hyperkinesias.
Bradykinesias ditandai dengan kelambatan normal (misalnya, kekakuan), kesulitan memulai dan
mengakhiri tindakan, dan ekspresi wajah bertopeng pasien dengan penyakit Parkinson.
Hyperkinesias adalah gerakan tanpa tujuan, termasuk akatisia, chorea, dystonia, myoclonus,
stereotypy, tic, dan tremor.

Sistem Dopamin

Meskipun patofisiologi tardive dyskinesia tidak dipahami dengan baik, hipotesis bahwa blokade
dopamin pusat memainkan peran dalam patogenesis kondisi ini. Hal ini juga hipotesis bahwa
gerakan hasil gangguan akut, sebagian, dari blokade reseptor dopamin dengan antagonis dopamin.

Beberapa mekanisme bagaimana tardive dyskinesia dapat timbul:

- Striatal dopamine receptor supersensitivity

- Blokade dopamin kronis dapat mengakibatkan ketanggapan dari upregulation reseptor
dopamin
- Kompensasi dari Supersensitivitas reseptor dopamin dapat timbul setelah blokade jangka
panjang, blokade jangka panjang reseptor D2 dopamin di ganglia basal oleh antagonis D2
dopamin (misalnya, neuroleptik) dapat menyebabkan tardive dyskinesia
- Ketika blokade reseptor D2 dopamin berkurang (bahkan hanya sedikit), respon berlebihan
dari dopamin reseptor D2 postsynaptic (bahkan konsentrasi rendah dopamin) dapat timbul
- Disinhibisi dari jalur talamokortikal striatal akibat dari ketidakseimbangan reseptor D1 dan
D2 dapat terjadi.
- Kerusakan pada stratum gama-aminobutyric acis (GABA) menyebabkan GABAergic
hypofunction dan disfungsi menyebabkan terjadi ketidakseimbangan jaras basal ganglia
direk dan indirek di otak yang menhasilkan output yang abnormal terhadap sensorimotor
yang menghasilkan gerakan yang abnormal.
- Neurodegenerasi sekunder untuk peroksidasi lipid atau mekanisme excitotoxic mungkin
berperan
Meskipun reseptor D2 dopamin sudah sejak lama terlibat dalam patogenesis tardive dyskinesia,
ada bukti yang meningkat untuk menunjukkan bahwa pada beberapa individu reseptor dopamin
D3, D4, dan D5 yang terlibat. Kemungkinan besar, sifat genetik menghasilkan kerentanan terhadap
tardive dyskinesia ketika individu yang rentan terkena agen tertentu. Misalnya, polimorfisme MscI
dari gen reseptor dopamin D3 telah dikaitkan dengan perkembangan tardive dyskinesia. Dukungan
untuk hipotesis bahwa tardive dyskinesia mungkin timbul dari blokade reseptor dopamin
postsynaptic di ganglia basal dan bagian lain dari otak ada dalam bentuk sebagai efek
menguntungkan dari peningkatan dosis neuroleptik untuk beberapa pasien dengan tardive
dyskinesia. Jadi, antagonis dopamin dapat menutupi tardive dyskinesia. Peningkatan uptake
transport dopamin (DAT) setelah pengobatan dengan quetiapine telah dilaporkan dengan
perbaikan tardive dyskinesia pada wanita berusia 67 tahun. Nikotin mungkin memainkan peran
dalam patofisiologi tardive dyskinesia. Perokok tampaknya memiliki peningkatan metabolisme
antagonis dopamin D2. Agonis nicotinic muncul untuk meredakan dyskinesias pada beberapa
orang dengan sindrom Tourette. Hubungan antara tardive dyskinesia dan penggunaan rokok dan
agonis nikotinic lainnya masih harus diklarifikasi. Hasil dari studi hewan menunjukkan
kemungkinan bahwa nikotin mungkin berguna untuk meningkatkan tardive dyskinesia terkait
dengan penggunaan antipsikotik.

Presentasi Klinis

Tardive dyskinesia memiliki karakteristik gejala berupa gerakan-gerakan ireguler dalam amplitudo
dan frekuensi yang berbeda-beda. Tardive dyskinesia diekspresikan pada lidah, pipi, mandibula,
daerah perioral dan regio wajah lainnya, jari tangan, dan jari kaki.

Tardive distonia merupakan tipe kedua yang paling sering dari sindroma tardive. Gerakan distonik
adalah lambat, berubah terus menerus, dan involunter serta mempengaruhi daerah tungkai dan
lengan, batang tubuh, leher (contoh torticolis, spasmodic disfonia) atau wajah (contoh meige’s
syndrome). Tidak mirip benar dengan distonia akut.

Tardive akatisia mirip dengan bentuk akatisia akut tetapi berbeda dalam respons terapi dengan
menggunakan antikolinergik. Pada tardive akatisia pemberian antikolinergik memperberat
keluhan yang telah ada.
Tardive tics adalah sindroma tics multiple, rentang dari motorik tic ringan sampai kompleks
dengan involuntary vocazations (tardive gilles de la tourette’s syndrome).

Tardive myoclonus berupa gerakan singkat, tidak stereotipik, umumnya otot rahang tidak sinkron.
Gangguan ini jarang dijumpai.

Tardive chorea berupa gerakan seperti orang menari.

Dyskinesia orofacial muncul sebagai wajah meringis yang berulang-ulang, involunter, dan
stereotipik dengan gerakan berpilin dan protrusi dari lidah. Pasien dapat tidak sadar akan gejala
ini hingga orang-orang di sekitar pasien yang menyadarinya. Kerutan, mengecap-ngecap,
pembukaan dan penutupan bibir dapat berlangsung terus-menerus. Pasien seolah-olah mengunyah
atau menghisap sesuatu. Gerakan itu mirip dengan orang yang menderita sakit gigi.

Bila diminta untuk menahan lidah dalam posisi terjulur, orang tersebut mungkin tidak dapat
mempertahankan juluran lidah selama lebih dari 1 detik. Meskipun pasien mungkin mencoba
untuk menyamarkan gerakan dengan meletakkan tangan ke mulut pada waktu tertentu, pergerakan
tersebut dapat menjadi konstan pada saat jam-jam bangun dan tidak dapat disupresi oleh pasien.

Tardive dyskinesia sering berhubungan dengan gerakan athetoid (slow, menggeliat seperti ular)
yang involunter pada ekstremitas seperti gerakan menggeliat, berpilin, dan mengetuk jari-jari.
Untuk melakukan penilaian, pasien diminta untuk menanggalkan sepatu dan kaus kaki sehingga
gerakan jari-jari kaki dan kaki dapat diamati sepenuhnya. Gerakan biasanya menjadi konstan
selama jam bangun. Seringkali, pasien tidak dapat menahan mereka selama lebih dari 1 detik.

Gerakan-gerakan bermain gitar dan piano dan gerakan-gerakan fleksi ekstensi dari jari-jari dan
pergelangan tangan dapat diamati. Gerakan fleksi dan ekstensi dari jari dan pergelangan kaki
merupakan karakteristik. Gerakan-gerakan dyskinetik dari leher, batang tubuh, dan panggul
kadang terlihat. Gerakan-gerakan menyentak dari abdomen dan diafragma yang dapat
menyebabkan ketidakteraturan pernapasan.

Tardive dyskinesia yang diinduksi oleh neuroleptik muncul saat istirahat dan berkurang ketika
bagian tubuh yang terkena distimulasi. Sebagai contoh, meremas tangan orang lain sering
menghilangkan dyskinesia jari, menjulurkan lidah umumnya mengurangi dyskinesia lidah, dan
pembukaan mulut menghilangkan dyskinesia orofacial. Cukup menunjukkan gerakan-gerakan ini
dan meminta pasien untuk menghentikan dapat mengurangi gerakan. Misalnya, gerakan orofacial
dapat dihentikan dengan menempatkan jari pasien di bibirnya.

Tardive dyskinesia yang diinduksi neuroleptik meningkat ketika fokus perhatian pasien ditarik dari
gerakan, seperti ketika penguji meminta pasien untuk menggerakkan bagian tubuh yang berbeda.
Sebagai contoh, dyskinesias jari dapat ditingkatkan dengan meminta pasien untuk berjalan dengan
tangan beristirahat dengan nyaman di sisi. Meminta pasien untuk berulang kali menyentuh jempol
untuk masing-masing jari secara berurutan pada kedua tangan dapat memperkuat tardive
dyskinesia pada lidah dan wajah. Gerakan distraktif yang bersifat provokatif mungkin diperlukan
untuk mendorong gerakan pada tardive dyskinesia ringan. Distraksi merupakan komponen utama
dari AIMS (abnormal involuntary movement scale).

Tardive dyskinesia dapat muncul bersamaan dengan gangguan pergerakan lainnya yang diinduksi
oleh neuroleptik. Membedakan tardive dyskinesia yang merupakan reaksi distonik akut yang
disebabkan oleh pengobatan dengan dyskinesia yang disebabkan oleh withdrawal neuroleptik
dilihat dari waktu nya. Dyskinesia akibat withdrawal akan menghilang 1 bulan penghentian
neuroleptik.

Daftar Pustaka

1. Arimbawa K, Sudira PG, Samatra P. Neurotrauma and movement disorders. In: Tardive
dyskinesia and other neuroleptic-induced movement disorder. Jakarta: Udayana University
Press; 2017, p.112-5.
2. Acton QA. Tardive dyskinesia: New insight for the healthcare professional. Atlanta:
ScholarlyPaper; 2012, p. 6-9.